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 | 17 JUN 13 | Nuevas ideas, nuevas propuestas Fisiopatología de los síndromes coronarios agudos Un apasionante artículo que pone al día el panorama de los conceptos más novedosos acerca de la enfermedad coronaria aguda. |
Peter Libby
The New England Journal of Medicine
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Las lesiones ateroscleróticas en los seres humanos típicamente se forman a lo largo de años o décadas, tienen uno de los períodos de incubación más largos entre las enfermedades humanas. A pesar de la cronicidad de la aterosclerosis, las complicaciones trombóticas - las consecuencias clínicas más temidas de esta enfermedad - ocurren de repente y con frecuencia sin previo aviso. Nuestro conocimiento de la enfermedad por lo general nos ha llevado a aceptar esta aparente paradoja sin asombro.
¿Qué mecanismos explican la transición abrupta desde la cardiopatía isquémica estable o aterosclerosis asintomática a los síndromes coronarios agudos?
Esta revisión examina el conocimiento actual acerca de los mecanismos que subyacen a estos síndromes. Según el punto de vista tradicional, la estenosis progresiva estrecha progresivamente el lumen de una arteria coronaria aterosclerótica en una medida tal que un pequeño trombo de plaquetas podría ocluir el vaso por completo. Por lo tanto, un trombo oclusivo que complica una estenosis de alto grado detendría el flujo ocasionando un síndrome coronario agudo por infarto de miocardio con elevación del segmento ST.
Los síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST se derivarían de una obstrucción incompleta o transitoria del flujo en la arteria coronaria responsable en el sitio de la estenosis crítica.
Estos conceptos han gobernado nuestros enfoques tradicionales de la terapia de la aterosclerosis. Nuestras herramientas de diagnóstico en general evalúan la isquemia que resulta de una estenosis fija (por ejemplo, las pruebas de estrés y la gammagrafía de perfusión) o visualizan la propia estenosis mediante una arteriografía. Nuestros tratamientos se han dirigido a la estenosis con el empleo de angioplastia o mediante cirugía de bypass.
Patogenia de los síndromes coronarios agudos
Los resultados de estudios clínicos y patológicos han cuestionado estas nociones comúnmente admitidas acerca de las características fisiopatológicas de la aterosclerosis coronaria y de su tratamiento.1-4
Sorprendentemente, los estudios angiográficos de grandes series han puesto de manifiesto que la placa en el sitio de la lesión causante de un futuro infarto agudo de miocardio a menudo no causaba estenosis significativa de acuerdo a lo que se observa en las angiografías previas al episodio.
En el seguimiento angiográfico de las respuestas a la terapia trombolítica se ha demostrado que después de la lisis del trombo, la estenosis subyacente a menudo no causaba una estenosis crítica de la arteria.
En un estudio angiográfico prospectivo de pacientes sometidos a una intervención percutánea coronaria, sólo la mitad de los acontecimientos posteriores surgieron de lesiones con estenosis suficiente como para haber justificado una intervención en el momento de revascularization.5
La angiografía por tomografía computarizada (CT que permite evaluar la arterial pared (no sólo el lumen), ha demostrado que las características de las placas asociados con síndromes coronarios agudos incluyen baja atenuación (es decir, poca o ninguna calcificación) y la expansión hacia el exterior de la pared de la arteria, un proceso que tiende a orientar el crecimiento de la placa minimizando la obstrucción de la luz del vaso.6-8
La ecografía intravascular ha demostrado que en los síndromes coronarios agudos, las placas culpables suelen estar próximas a las estenosis severas que son los objetivos tradicionales de las intervenciones de revascularización.9
Esta disociación entre el grado de estenosis y la propensión a provocar un síndrome coronario agudo ayuda a explicar por qué el infarto de miocardio ocurre a menudo sin ser anunciado por los síntomas inducidos por el desequilibro entre la oferta y la demanda de oxígeno (angina de pecho) que se derivarían de una estenosis de alto grado.
Las tecnologías que permiten la formación de imágenes en sección transversal de las arterias coronarias, tales como ecografía intravascular o la angiografía por TC, subestiman la expansión hacia el exterior de las arterias ateroscleróticas que se acomodan el crecimiento de la placa durante gran parte de su vida historia.2
La estenosis luminal se produce relativamente tarde en el proceso de aterogénesis, cuando el crecimiento de la placa supera la capacidad de la arteria para compensar por expansión hacia el exterior su incremento de tamaño.10, 11
Estos hallazgos apoyan la distinción entre el grado de estenosis y el tamaño de una placa. El aumento de tamaño compensador (expansión hacia el exterior) de la arteria durante el crecimiento de la placa puede ocultar una carga considerable de ateroma mediante la prevención de la estenosis y ocultando por lo tanto los signos y síntomas de isquemia. Placas significativas pueden residir en las paredes de las arterias afectadas sin ser detectadas en las arteriografías y sin emitir ninguna advertencia clínica tanto para el paciente como para el médico.
Los datos clínicos obtenidos durante la era actual de la gestión médica de la aterosclerosis han afirmado que los procedimientos invasivos para el tratamiento de las estenosis no suelen prevenir futuros episodios trombóticos con mayor eficacia que los tratamientos no invasivos.
El estudio Occluded Artery Trial concluyó que la restauración del flujo coronario en la fase subaguda de un síndrome coronario agudo no mejoró la evolución.12 Del mismo modo, el estudio Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) mostraró que en general que el tratamiento médico proporciona tanta protección respecto de futuros síndromes coronarios agudos como lo hicieron los procedimientos de revascularización mecánica.13 Este conjunto de datos clínicos desafía la visión tradicional de la patogenia de los síndromes coronarios agudos que atribuye un papel destacado a las lesiones estenóticas críticas.
Complicaciones trombóticas de la ateroesclerosis
Si la progresión de la estenosis luminal a un estrechamiento crítico no causa muchos síndromes coronarios agudos, ¿cuál es el mecanismo que produce éstas manifestaciones dramáticas y repentinas de la aterosclerosis crónica?
El enfoque tradicional sobre la estenosis ha desviado la atención de los estudios de autopsias realizadas por generaciones de patólogos que han atribuido los episodios coronarios más fatales a una ruptura física de las placas arteriales coronarias.
La ruptura de la cápsula fibrosa de la placa causa la mayoría de estas muertes. La erosión superficial de la arteria coronaria representa la mayor parte del resto de los eventos fatales. Los estudios de autopsia han demostrado que la erosión a través de la capa íntima de una placa calcificada y la hemorragia intraplaca son los disparadores sólo un pequeño porcentaje de los síndromes coronarios agudos. 2, 14
Gran parte de los trabajos acerca de los mecanismos de la trombosis coronaria se han centrado en la ruptura de la placa, la causa más común de los síndromes coronarios agudos fatales. Una cubierta fibrosa normalmente recubre el centro rico en lípidos centro - también conocido como el núcleo necrótico - de una placa de ateroma. Esta capa fibrosa se interpone entre el compartimento sanguíneo, con sus factores de coagulación latentes, y el núcleo lipídico, una porción de la placa llena con material trombogénico.
Estudios morfométricos cuantitativos han identificado las características de las placas que se han roto y causado un infarto de miocardio fatal. Tales placas a menudo, pero no siempre, tienen cápsula fibrosa fina (50 a 65 micras de espesor) .2,15 Las placas rotas también tienden a tener grandes núcleos de lípidos y abundantes células inflamatorias, así como una calcificación puntiforme o irregular.7, 16
En un reciente estudio de autopsias, 17 un espesor fibroso de la cubierta de menos de 55 micras fue identificado como el mejor indicador morfológico de las placas que habían causado rupturas fatales. Más de 30% de estas placas se asociaron con una estenosis luminal de menos de 75%, incluso cuando se las estudió post mortem a presiones por debajo de los niveles fisiológicos. Por lo general, los sitios donde las placas se rompen y provocan eventos coronarios fatales tienen pocas células musculares lisas.18
Inflamación, metabolismo colágeno, ruptura de la placa y trombosis
Una amplia investigación se ha centrado en la capa fibrosa de la placa debido a su importancia en la mayoría de los infartos agudos de miocardio fatales. Esta estructura, que protege la placa de la ruptura, debe su resistencia a la tracción a las fibras intersticiales de colágeno sintetizadas principalmente por las células musculares lisas arteriales.
La asociación entre el adelgazamiento de la capa fibrosa y la ruptura de la placa mortal condujo a la hipótesis de que un defecto en el metabolismo del colágeno de la placa contribuye al agotamiento de esta proteína de la matriz extracelular que tiene un papel crítico en el fortalecimiento de la capa fibros.1
Estas consideraciones han generado mucho interés en los mediadores moleculares del metabolismo del colágeno y en su funcionamiento durante la aterogénesis. Dado que las células inflamatorias se acumulan en el sitio de ruptura de las placas, y dado que los biomarcadores de inflamación predicen síndromes coronarios agudos, los estudios se han centrado en la hipótesis de que los macrófagos - y los mediadores que producen y que regulan su función – producen una disrupción en el colágeno de la placa de una manera que puede poner en peligro la integridad de la capa fibrosa, precipitando así un síndrome coronario agudo.
Un estudio del control de la biosíntesis de colágeno por las células musculares lisas vasculares humanas en cultivo reveló que la exposición al interferón-γ, un producto de las células T activadas, inhibió fuertemente la capacidad de las células del músculo liso para sintetizar el nuevo colágeno necesario para reparar y mantener la integridad de la capa fibrosa.19 Incluso en las células de músculo liso máximamente estimuladas con factor de crecimiento β para producir colágeno intersticial, el interferón-γ redujo la síntesis de colágeno a los niveles basales o más bajos.
Otro estudio mostró una correlación inversa entre la acumulación de células T en las placas ateroscleróticas humanas y el ARN mensajero que codifica al precursor del colágeno intersticial, una observación que apoya la relevancia in vivo de la profunda inhibición de la nueva síntesis de colágeno por un mediador derivado de las células T.20
El nivel de cualquier macromolécula no sólo depende de su velocidad de síntesis sino también de la velocidad a la que se degrada. El colágeno intersticial es por lo general muy estable y resiste a la degradación por la mayoría de las enzimas proteolíticas. Sólo un puñado de proteasas humanas tienen una actividad de colagenasa intersticial capaz de catalizar el ataque inicial de colágeno fibrilar. Estas enzimas pertenecen a la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP).
El macrófago, un tipo de célula que abunda en las lesiones que han causado trombos fatal, sobreproduce las tres colagenasas intersticiales humanas MMP - MMP-1, MMP-8, MMP-13 y – en las placas.21-25
Por otra parte, las placas con características similares a aquellas que han causado complicaciones trombóticas, muestran signos bioquímicos de escisión de colágeno in situ en las regiones ricas en macrófagos.24
Los estudios sobre la regulación de la producción de MMP por los macrófagos humanos han demostrado que la citoquina derivada de las células T del ligando de CD40 (CD154) aumenta la producción de colagenasa intersticial.26 Por lo tanto, la relacióne ntre las células inmunitarias adaptativas (células T) y las más numerosas células efectoras inmunes innatas (macrófagos) inhibe la síntesis y aumenta la degradación de colágeno intersticial.
Estas observaciones en los tejidos humanos y en células humanas aisladas proporcionan un mecanismo celular y molecular que vincula la inflamación con un adelgazamiento y debilitamiento de la capa fibrosa que puede precipitar la ruptura de la placa, la trombosis y los síndromes coronarios agudos.
Experimentos recientes demuestran que la reacción inflamatoria sistémica al infarto agudo de miocardio puede agravar la inflamación en la placa, incluyendo el aumento de la actividad de proteasa.27 Este hallazgo ayuda a explicar porque los acontecimientos trombóticos recurrentes tienden a concentrarse en los síndromes coronarios agudos y, a menudo comprometen a lesiones que no se consideran responsables de la presentación inicial.5 También aclara porque revascularización inmediata, mediante la limitación de la lesión miocárdica y la inflamación sistémica consiguiente, puede reducir el riesgo de episodios recurrentes, mientras que la revascularización después de la finalización de un infarto generalmente no confiere tal beneficio.
Otro regulador recientemente reconocido de la expresión de la proteinasa en la placa es la tensión de cizallamiento (shear stress) endotelial local que tiene relevancia clínica para la formación de lesiones propensas a la ruptura.
En los cerdos, las regiones de la vasculatura coronaria con baja tensión de cizallamiento endotelial muestran ateromas coronarios con cápsula fibrosa fina y una mayor expresión de proteasas que degradan la matriz, incluyendo la colagensa intersticial.28, 29 En los humanos, las regiones con baja tensión de cizallamiento en las arterias coronarias muestran más probabilidades de causar accidentes coronarios agudos que las regiones de alta tensión.30
A pesar de su atractivo, los datos iniciales que apoyaron la contribución de las proteinasas a la patogénesis de los síndromes coronarios agudos dependían principalmente de la asociación y de la evidencia de que el metabolismo del colágeno alterado determina el contenido de colágeno de la capa fibrosa, pero se mantuvieron en una etapa especulativa. Los aportes proporcionados por el estudio de las preparaciones experimentales que permiten la ganancia de la función y la manipulación de la pérdida de función apoyan ahora un papel causal para el metabolismo de colágeno alterado en el contenido de colágeno de la placa.
En los ratones con susceptibilidad genética a la aterosclerosis inducida por la dieta, la mutación de un gen que codifica el precursor de colágeno intersticial, haciéndolo resistente a la colagenasas MMP, produjo una acumulación de colágeno en la placa.33 En otros experimentos, la inactivación genética de las enzimas colagenolíticas o de sus activadores incrementaron el contenido de colágeno de la placa.34, 35 Aunque tales manipulaciones de la línea germinal permiten una exquisita selectividad, la ausencia congénita de una enzima podría confundir la interpretación de los resultados debido a la posibilidad de cambios compensatorios en otras vías.
Por otra parte, el enfoque genético no permite el análisis de la influencia de la colagenólisis en los aspectos de la estructura de la placa que se relacionan con la ruptura en aquellas que ya se han formado. Por lo tanto, en un estudio reciente se ha utilizado la inhibición farmacológica de la colagenasa intersticial para poner a prueba esta hipótesis. De hecho, la administración oral de un inhibidor selectivo de la colagenasa intersticial, MMP-13, en ratones produjo un aumento en el contenido de colágeno de la capa fibrosa aterosclerótica en placas ya establecidas.36
Sin embargo, una capa fibrosa debilitada por sí sola no es suficiente para precipitar la ruptura de una placa, y no todas las placas que se rompen tienen capas fibrosas finas.37 Los contribuyentes adicionales a la activación de la ruptura de la placa pueden incluir al vasoespasmo coronario y a las calcificaciones puntiformes. El análisis computacional reciente indica que las microcalcificaciones dentro de la íntima aterosclerótica pueden resultar en un incremento notable en la tensión circunferencial y, por lo tanto, podrían contribuir a la ruptura de la placa.16
Cuando se rompe la capa fibrosa, permitiendo que la sangre entre en contacto con el material trombogénico del núcleo lipídico de la placa, puede precipitarse la trombosis. Cuando una placa se rompe, el factor tisular, un procoagulante potente producido por los macrófagos en el núcleo de la placa, desencadena la generación de trombina y la activación de las plaquetas y su agregación.38, 39
La misma señal proinflamatoria que aumenta la producción de colagenasa - CD154 - también induce la expresión del factor tisular en los fagocitos mononucleares humanos. Por lo tanto, las células inflamatorias y los mediadores no sólo regulan la síntesis de colágeno y su degradación, sino también aumentan el potencial trombogénico de la placa aterosclerótica. Estas acciones duales explican los fuertes vínculos entre la inflamación y las complicaciones trombóticas de la ateroesclerosis.40
Erosión superficial de las placas
La erosión superficial de ateromas coronarios causa aproximadamente el 20 a 25% de los casos de infarto agudo de miocardio fatales.2 Las observaciones realizadas con el uso de la tomografía de coherencia óptica apoyan la relevancia de los hallazgos en los estudios de autopsia en síndromes coronarios agudos.41-44 Este sustrato anatómico para la trombosis coronaria clínica aguda es más frecuente en mujeres que en hombres y en personas con ciertos factores de riesgo tales como hipertrigliceridemia.
Los mecanismos de erosión superficial han recibido mucha menos atención que los que participan en la ruptura de la capa fibrosa. La muerte celular programada (es decir, apoptosis) de las células endoteliales podría contribuir a su descamación.45 El estrés oxidativo puede promover la apoptosis endotelial. En particular, el ácido hipocloroso - producto de la mieloperoxidasa, una enzima liberada por los leucocitos activados asociados con ateromas - puede iniciar la apoptosis de las células endoteliales.46 Como estas células sufren apoptosis, que produce el factor tisular procoagulante. El ácido hipocloroso oxidante puede así iniciar o propagar la pérdida de células endoteliales y la trombosis local en las arterias coronarias.
Las células endoteliales también pueden expresar proteasas que pueden cortar sus ataduras a la membrana basal subyacente45. La modificación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), por ejemplo, puede inducir la expresión de la enzima MMP-14 en las células endoteliales.47
Los mecanismos de erosión superficial merecen atención en futuras investigaciones, ya que son mucho menos comprendidos que los mecanismos que subyacen a la ruptura de la capa fibrosa de la placa.
Implicaciones terapéuticas de los nuevos conocimientos
Aunque los procedimientos de revascularización que se dirigen a la estenosis coronaria oclusiva alivian los síntomas de angina, no han reducido sistemáticamente el riesgo de un síndrome coronario agudo o muerte por enfermedad coronaria. En marcado contraste, la terapia médica contemporánea - en particular, el tratamiento con estatinas - ha impedido el primer síndrome coronarios agudo y los eventos recurrentes en categorías amplias de pacientes.
Curiosamente, a pesar de que estas intervenciones médicas son capaces de reducir los eventos, tienen poco efecto sobre el grado de estenosis en la angiografía. Cuando son evaluadas el resultado es sólo una modesta reducción en el volumen de ateroma, analizada por ultrasonografía intravascular.48
¿Pueden los nuevos conocimientos sobre los mecanismos de los síndromes coronarios agudos iluminar estos hallazgos clínicos y explicar cómo el tratamiento médico reduce las complicaciones trombóticas de la ateroesclerosis?
La reducción de eventos que está fuera de proporción con la disminución de las estenosis ha llevado a la hipótesis de que la reducción de lípidos altera las características cualitativas de ateromas. El tratamiento causa una modesta mejora cuantitativa en el lumen de los vasos coronarios pero puede limitar cualitativamente la propensión a la ruptura de las placas y su trombogenicidad.
Estos cambios en las características biológicas de la placa ahora se consideran capaces de conferir "estabilización", una característica que distingue a las intervenciones de reducción de lípidos de los que reducen la estenosis luminal sin alterar los procesos moleculares y celulares inculpados en el desencadenamiento de las complicaciones trombóticas.49
Una serie de investigaciones en conejos con aterosclerosis inducida experimentalmente disminuyó los niveles de lípidos por medio de la dieta por sí solos, mediante una intervención sobre el "estilo de vida". Una combinación de lesión arterial y una dieta aterogénica provocó el desarrollo de placas aórticas fibroadiposos en conejos. Después de un período de generación de la lesión, los conejos fueron cambiados a una dieta baja en grasas, baja en colesterol o se mantuvieron en una dieta que mantiene la dislipidemia. La dieta de disminución de lípidos redujo el contenido de células inflamatorias, aumentó la acumulación de colágeno intersticial, y la redujo el antígeno del factor tisular y la actividad en concierto con otros efectos que contrastan con las características de las placas humanas propensas a la ruptura y a la trombosis.
Otros estudios mostraron que el tratamiento con estatinas causó reducciones similares en el contenido de células inflamatorias y en los niveles de colagenasa y en la acumulación de colágeno aumentado en ateromas de Watanabe hereditarios en conejos hiperlipidémicos.32, 51 Debido a que los conejos de esta raza - que se caracterizan por tener receptores de LDL mutados - han reducido sólo ligeramente el nivel de colesterol LDL cuando fueron tratados con estatinas, estos estudios indican que las estatinas tienen un efecto estabilizador sobre las placas que se extiende más allá de su acción en la reducción de los lípidos.52
Las observaciones en seres humanos apoyan el concepto, establecido en los animales, de que la reducción de lípidos puede aumentar la naturaleza fibrosa de las placas - un cambio que debe conferir resistencia ante la ruptura-. Los estudios de imagen suguieren que las placas tienen un carácter más fibroso en los pacientes que reciben tratamiento con estatinas que en aquellos que no recibieron tal treatmiento.53-56
La terapia con estatinas también se asocia con la reducción del contenido de lípidos y con los índices de actividad de los macrófagos y con ateromas más fibrosos según la evaluación mediante imágenes de resonancia magnética en ambos conejos y humanos.57-59
Estudios en humanos afirman la relevancia clínica de los estudios en animales descritos anteriormente y las observaciones clásicas de Armstrong y sus colegas con respecto a la "regresión" de las lesiones ateroscleróticas en primates no humanos después de la restricción dietética de lípidos. 60
A pesar de los notables beneficios de la terapia con estatinas, los pacientes adecuadamente tratados con esta clase de fármacos todavía están en gran riesgo de síndrome coronario agudo 61 de ahí la necesidad de hacer más incursiones contra esta carga residual de la enfermedad. El advenimiento de nuevas estrategias para disminuir los niveles de colesterol LDL por debajo de las que se obtienen con las estatinas solas (por ejemplo, la inhibición de proproteína convertasa subtilisina / kexina 9 [PCSK9]) proporciona una promesa considerable en este sentido.62, 63
Las terapias que se dirigen a otros aspectos del perfil de lípidos han probado ser decepcionantes cuando se ponen a prueba, a pesar de numerosos datos de biomarcadores preclínicos y clínicos. Los ensayos clínicos de las intervenciones sobre los niveles de la lipoproteína de alta densidad (HDL) no han demostrado ningún beneficio (por ejemplo, los inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol [CETP] probados hasta el momento, y la niacina) ,64-67
Del mismo modo, los ensayos a gran escala de los últimos fibratos, agentes que reducen sustancialmente los triglicéridos y elevan modestamente los los niveles de colesterol HDL, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no han mostrado una reducción de los eventos cardiovasculares.68, 69
Dado el papel de la inflamación en los aspectos fisiopatológicos de la ruptura de la placa, varios estudios están evaluando el uso de terapias antiinflamatorias distintas de las estatinas para reducir el riesgo de un síndrome coronario agudo recurrente.
Un reciente ensayo clínico con Colchicina a dosis bajas (0,5 mg por día) en pacientes con cardiopatía isquémica estable ha demostrado una menor incidencia de síndrome coronario agudo.70 Este ensayo fue relativamente pequeño (532 pacientes, con un total de 55 eventos), y los investigadores no utilizaron un diseño doble ciego y no informaron acerca de los niveles de biomarcadores inflamatorios que podrían haber proporcionado una visión de los posibles mecanismos subyacentes a los efectos de la colchicina. Sin embargo, estos resultados alentadores deben impulsar un ensayo a gran escala, doble ciego de este agente económico, que tiene una larga historia de uso clínico y un perfil de riesgo bien conocido y aceptable.
Dos grandes ensayos clínicos están probando el uso de Darapladib, un pequeño inhibidor molecular de una fosfolipasa asociada a lipoproteína, para reducir eventos clínicoa.71, 72 A pesar de que esta intervención tiene un potencial para las acciones antiinflamatorias, en un ensayo de fase 2 no redujo los niveles de la proteína C-reactiva, pero limitó el tamaño del núcleo lipídico.73
Otras intervenciones bajo investigación incluyen la neutralización de anticuerpos de la citoquina proinflamatoria interleuquina-1β o el uso de metotrexato a dosis bajas sobre una base semanal, tratamientos actualmente utilizados con éxito para otras condiciones inflamatorias.74, 75
Resumen
Nuestra comprensión de la patogénesis de los síndromes coronarios agudos ha experimentado una verdadera revolución en los últimos 20 años. Ahora entendemos en términos moleculares y celulares cómo se producen las más graves complicaciones trombóticas de la arteriosclerosis coronaria.
En particular, las vías inflamatorias se han convertido en importantes motores de la ruptura de la placa y de la trombosis. Esta idea de las características fisiopatológicas de los síndromes coronarios agudos amplía el ámbito del tratamiento de la enfermedad más allá del enfoque tradicional en la reducción de la estenosis. Los datos de laboratorio y clínicos resumidos aquí deben ayudarnos tanto para comprender cómo las terapias actuales pueden reducir el riesgo de estos eventos como para hacer nuevas incursiones contra la carga residual de la enfermedad en el futuro.
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