Agenesia pancreática, buscar la luz en genoma y epigenoma

La regulación de la expresión genética puede dar la respuesta. El gen PTF1A está implicado en malformaciones del páncreas.

Redaccion. Madrid | dmredaccion@diariomedico.com | 11/11/2013 00:00

A menudo los estudios genómicos no identifican las causas de una enfermedad o de una malformación hereditaria, incluso después de analizar la secuencia de todos los genes conocidos. Hace falta ir más allá de la secuencia de los genes y entender los mecanismos reguladores de su expresión.

Así lo demuestra un trabajo que publica el último número de Nature Genetics, en el que se combinan estudios de secuenciación del genoma y del epigenoma para explicar por qué unas pocas personas nacen sin páncreas.

El estudio ha sido realizado por investigadores de la Universidad de Exeter y el Imperial College de Londres, ambos en el Reino Unido), y el Idibaps, de Barcelona, y dirigido por Michael N. Weedon, Inés Cebola y Andrew T. Hattersley, así como por Jorge Ferrer, de Programación Genómica de Células Beta y Diabetes del Idibaps, y actualmente jefe de Genética en el Imperial College de Londres.

Enfermedad hereditaria
El estudio se ha centrado en una enfermedad hereditaria grave pero muy poco frecuente, la agenesia pancreática, en la que los afectados nacen sin páncreas. A menudo los pacientes que nacen sin páncreas presentan otras afectaciones, como malformaciones cardiacas, neurológicas, en el intestino o en el sistema endocrino. Se han identificado diferentes mutaciones responsables de estas graves anomalías. Algunos de estos pacientes, sin embargo, nacen sin páncreas y ninguna otra malformación, lo que se conoce como agenesia pancreática aislada.

La mayoría de estos casos hasta ahora no tenían explicación genética, a pesar de estudios muy exhaustivos. El análisis conjunto de los elementos reguladores del genoma que intervienen en el desarrollo del páncreas y de su secuencia en muestras de doce familias ha identificado que, en diez de éstas, la malformación es debida a mutaciones que destruyen la función de un elemento regulador del gen PTF1A (Pancreas Transcription Factor 1A). Las técnicas de secuenciación actuales permiten identificar todas las variaciones genéticas en las zonas no codificantes del genoma de cada persona, pero tenemos más de tres millones de estas variantes no codificantes.

Zonas ocultas
En este trabajo, los investigadores han definido las regiones del genoma humano que intervienen en la regulación de la expresión de genes durante la formación del páncreas en embriones. Esto permitió demostrar que diversas mutaciones en una de estas regiones no codificantes del genoma, cercana al gen PTF1A, son las responsables de que los pacientes nazcan sin páncreas. Esta zona no codificante del genoma sólo estimula la expresión del gen durante el desarrollo embrionario, y no tiene ningún efecto posterior.

Recogida sistemática de datos

Iniciativas como el proyecto Encode intentan identificar los elementos reguladores del genoma que pueden ser importantes en la aparición de enfermedades que, como en el caso de la agenesia pancreática aislada, no tienen una causa conocida. El actual estudio representa un paradigma en este sentido, porque demuestra cómo la recogida sistemática de este tipo de elementos del genoma puede servir para identificar las causas de ciertas enfermedades.