Iniciativa de Respuestas Excepcionales: Preguntas y respuestas
Puntos clave
- ¿Cuál es la finalidad de la Iniciativa de Respuestas Excepcionales? El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) emprendió la Iniciativa de Respuestas Excepcionales (Exceptional Responders Initiative o ERI) a fin de entender la base molecular de los tumores en pacientes de cáncer que responden en forma excepcional al tratamiento, principalmente el administrado por quimioterapia. (Pregunta 1)
- ¿Se realizó un estudio de viabilidad inicial? Para determinar de manera preliminar la viabilidad, se llevó a cabo una búsqueda que abarcó un período de 10 años (2002 a 2012) en la base de datos de estudios en fase II del Programa de Evaluación de Terapias del Cáncer del NCI (NCI's Cancer Therapy Evaluation Program). En dicha búsqueda se identificaron cerca de 100 casos con los que se demostró que sí existían los tipos de casos necesarios para llevar adelante la Iniciativa de Respuestas Excepcionales. (Pregunta 3)
- ¿Cómo se harán las pruebas moleculares? Se harán cultivos celulares con el ADN y el ARN de las muestras de tejido enviadas para la Iniciativa de Respuestas Excepcionales y se llevará a cabo la secuenciación del exoma completo o la secuenciación del ARNm. La secuenciación del exoma es una poderosa técnica de investigación que permite estudiar alteraciones genéticas comunes y poco comunes que desempeñan una función en las enfermedades complejas en seres humanos. (Pregunta 6)
1. ¿Cuál es la finalidad de la Iniciativa de Respuestas Excepcionales?
El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) emprendió la Iniciativa de Respuestas Excepcionales (Exceptional Responders Initiative o ERI) a fin de entender la base molecular de los tumores en pacientes de cáncer que responden en forma excepcional al tratamiento, principalmente el administrado por quimioterapia. Los pacientes que responden de manera excepcional son personas que reaccionan de una manera sobresaliente a los tratamientos que no son eficaces en la mayoría de pacientes. Para esta iniciativa, se identificará a pacientes que hayan tenido una respuesta excepcional entre aquellos inscritos en estudios clínicos de fase inicial en los cuales menos de 10 por ciento de los pacientes respondieron a los tratamientos en investigación. También se identificará a pacientes que recibieron tratamiento con medicamentos que se ha descubierto que en general no son eficaces para su enfermedad, así como pacientes que recibieron tratamiento en estudios clínicos de fase avanzada con un medicamento o una combinación de medicamentos, e incluso pacientes que tuvieron tratamiento con terapias establecidas. En este estudio piloto, se obtendrán y se analizarán en detalle el tejido canceroso (y el tejido normal cuando sea posible) y los datos clínicos de un grupo de pacientes que respondieron al tratamiento de manera excepcional. La meta es determinar si ciertas características moleculares del tejido canceroso pueden predecir las respuestas a los mismos medicamentos o a otros similares.
2. ¿Cuáles son los requisitos para participar en este estudio?
Los pacientes que tienen respuestas excepcionales deben cumplir los siguientes criterios:
- Haber recibido un tratamiento en el que menos del 10 por ciento de los pacientes presentó una respuesta completa o una respuesta parcial prolongada (que durara al menos 6 meses) según los datos del estudio clínico o una extensa experiencia histórica en el contexto del tipo de tumor del paciente.
- Haber tenido una respuesta completa o una respuesta parcial de una duración de al menos 6 meses según lo define el criterio RECIST (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos) para tumores sólidos, o de acuerdo con un criterio de respuesta determinado para casos en los cuales RECIST no es comúnmente usado.
También se incluyen otros requisitos:
- Si el paciente aún está vivo, debe haber dado su autorización pertinente para la investigación futura del tejido del tumor. Si el paciente ha muerto, se puede usar el tejido para su análisis genómico, a menos que un documento de consentimiento previo indicase que el tejido no se puede usar para más investigaciones.
- Que la muestra del tejido del tumor se haya tomado antes de la administración del medicamento que generó la respuesta excepcional. Idealmente se prefiere que esto sea previo al tratamiento, pero se aceptará cualquier tipo de tejido extraído con anterioridad.
- Si están disponibles, se podrían someter las muestras de sangre u otras muestras biológicas a la secuenciación genómica de la línea germinal (no cancerosa).
- Cuando sea posible se averiguarán los antecedentes de tratamiento del tumor, siempre que este no haya incluido el medicamento que generó la respuesta excepcional.
3. ¿Se realizó un estudio de viabilidad inicial?
Para determinar de manera preliminar la viabilidad, los expertos del Programa de Evaluación de Terapias del Cáncer del NCI (NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program o CTEP) hicieron búsquedas en la base de datos de estudios en fase II que abarcaron un período de 10 años (2002 a 2012), con el objetivo de encontrar casos que hubiesen presentado respuestas excepcionales. Se identificaron cerca de 100 casos para demostrar que sí existían los tipos de casos necesarios para su inclusión en la Iniciativa de Respuestas Excepcionales, y que había la cantidad suficiente para poner en marcha esta iniciativa.
Los investigadores piensan que si se obtienen buenos resultados de la secuenciación del exoma en unos 100 casos, estos datos proveerán la información suficiente acerca de la probabilidad de obtener descubrimientos prometedores. Las regiones del exoma son la parte del genoma donde se codifican las proteínas. El tamaño de la muestra se basó en intervalos de confianza al 95 por ciento (es decir, el cálculo es confiable en un 95 por ciento) para diferentes medidas de viabilidad y éxito. Los investigadores también han establecido la flexibilidad suficiente para agregar más casos a través de otros medios, en caso de ser necesario. El NCI ya ha recibido comunicaciones de varios investigadores que quisieran participar aportando muestras porque han identificado casos en sus propias instituciones o prácticas médicas que cumplen con el criterio de respuestas excepcionales del NCI, que se basa en los datos históricos de respuesta a un tipo de tumor en particular.
4. ¿Cuál es el criterio para el estudio, incluida la determinación de una cantidad mínima y una cantidad máxima de casos que serán examinados en el marco de la Iniciativa de Respuestas Excepcionales?
Este es un estudio de exploración. Es posible que los investigadores lleguen a examinar hasta 300 casos para ver si pueden obtener datos útiles en 100 de esos casos, pero si ese enfoque no es viable, volverán a evaluarlo. Se espera que haya una reducción en la cantidad de casos. El proceso que se inicia con la identificación de un caso de respuesta excepcional hasta la obtención de datos de secuenciación genómica que puedan ser utilizados comprende varios pasos:
- identificar casos y confirmar que cumplen con la definición de respuesta excepcional
- determinar si ya existe un documento de consentimiento formal adecuado para el uso de las muestras o si se puede obtener
- determinar si se puede localizar el tejido del tumor almacenado
- determinar si el tejido del tumor tiene la calidad necesaria y existe la cantidad suficiente para usarse en pruebas genómicas
- determinar si se pueden obtener datos de secuenciación que puedan ser interpretados
Si se pueden interpretar los datos de secuenciación genómica, los investigadores determinarán si los resultados arrojan alguna pista biológica de interés. Por consiguiente, todos estos pasos podrían causar una reducción considerable en el tamaño de la muestra que pueda llegar a utilizarse.
5. ¿Qué pasará si los investigadores no pueden identificar una cantidad suficiente de pacientes que tuvieron respuestas excepcionales?
El tamaño de la muestra que se aspira a conseguir para este estudio se basa en una meta de caracterización molecular exitosa de muestras de tumores de 100 pacientes que tuvieron respuestas excepcionales. La cantidad de muestras de tumores que serán evaluadas y con las que se intentará realizar la caracterización molecular dependerá del índice de éxito de la confirmación de casos excepcionales y de la obtención de tejidos, así como del índice de éxito de los ensayos de caracterización molecular. Si, después de haber realizado ensayos moleculares en muestras de 20 casos, el número de casos donde se tuvo éxito en la secuenciación del exoma o en la secuenciación profunda dirigida es menor que cinco, se suspenderán los envíos de muestras biológicas del centro de procesamiento a los laboratorios de secuenciación a fin de volver a evaluar la viabilidad del estudio. Si al menos cinco pero menos que nueve de las primeras 20 muestras arrojan resultados útiles después de la secuenciación del exoma, la evaluación de viabilidad de los investigadores del estudio tendrá en cuenta el número de características moleculares con posible relevancia terapéutica que fueron identificadas en casos donde la secuenciación del exoma o la secuenciación profunda dirigida dio resultados de utilidad. El estudio se dará por finalizado cuando se obtengan hallazgos moleculares que se puedan interpretar (resultados mínimos de secuenciación del exoma completo o de secuenciación profunda dirigida) correspondientes a 100 casos, o cuando se hayan intentado realizar 300 ensayos de caracterización molecular, lo que ocurra primero.
La confirmación de los resultados que son prometedores a nivel terapéutico se tratará de hacer a través de un ensayo diferente, lo cual dependerá de la disponibilidad de suficiente material de muestras, acceso a plataformas tecnológicas y aplicabilidad al tipo de característica molecular. La concordancia entre las caracterizaciones moleculares que se obtengan en muestras repetidas será evaluada y dada a conocer como parte de los resultados del estudio.
6. ¿Cómo se harán las pruebas moleculares?
Se harán cultivos celulares con el ADN y el ARN de las muestras de tejido enviadas para la Iniciativa de Respuestas Excepcionales y se llevará a cabo la secuenciación del exoma completo (WES) o la secuenciación del ARN mensajero (ARNm). La secuenciación WES se utiliza para analizar los exones de miles de genes en forma simultánea a través de técnicas avanzadas de secuenciación. El exoma comprende solo 1 por ciento del genoma humano, pero aun así incluye hasta un 85 por ciento de las mutaciones relacionadas con las enfermedades. La secuenciación del exoma es una poderosa técnica de investigación que permite estudiar variaciones genéticas comunes y poco comunes que desempeñan una función en las enfermedades complejas en los seres humanos.
Los casos que tengan suficientes ácidos nucleicos se someterán a análisis adicionales (p. ej., secuenciación del microARN, análisis de la metilación del promotor, genotipificación de polimorfismo de nucleótido único o secuenciación genómica completa). Cada caso estará acompañado de comentarios con información clínica y demográfica, así como de suficiente información relacionada con el seguimiento, a fin de establecer la correlación de los perfiles moleculares con la respuesta al tratamiento. Se tendrán en cuenta tanto las muestras retrospectivas como las prospectivas.
7. ¿Hubo algún caso en particular que puso en marcha esta iniciativa?
Sí. En el caso del paciente con una forma de cáncer de vejiga que generó esta iniciativa, se detectaron mutaciones en los genes llamados TSC1 y NF2 que causaron un defecto de funcionamiento (los genes son defectuosos y no producen una proteína activa). Esta persona había tenido una respuesta completa que se prolongó por más de dos años en un estudio clínico de everolimus, un medicamento que dirige su acción a la vía molecular regulada por los genes TSC1 y NF2. Por separado, los investigadores realizaron la secuenciación de los tumores de otras 96 personas con cáncer de vejiga de alto grado de malignidad, y encontraron cinco mutaciones adicionales del gen TSC1. Como siguiente paso, realizaron la secuenciación de los tumores de 13 pacientes con cáncer de vejiga que habían recibido everolimus, y encontraron que en tres de los cuatro pacientes con mutaciones en el gen TSC1 se había detectado una reducción tumoral en respuesta a la administración de everolimus, mientras que en ocho de los nueve pacientes cuyos tumores empeoraron, no se encontró dicha mutación (Ref: Iyer, et al. Genome Sequencing Identifies a Basis for Everolimus Sensitivity. Science. Oct 12, 2012. Vol. 338, No. 6104, pg. 221). Este ejemplo demuestra cómo los pacientes con respuestas excepcionales podrían ayudar a identificar anormalidades moleculares nuevas, o ya conocidas, que tienen la posibilidad de predecir la respuesta a medicamentos dirigidos a objetivos en vías biológicas de relevancia.
8. ¿Cómo pueden los investigadores y los médicos enviar casos para su evaluación o consideración?
El Consejo Institucional de Revisión Centralizado para Estudios en Adultos del NCI (Adult Central Institutional Review Board o CIRB), con énfasis en estudios de fases iniciales, revisó y aprobó el protocolo de la Iniciativa de Respuestas Excepcionales (ERI), que estará disponible al público en el sitio web de la Unidad de Apoyo a Estudios Clínicos (Clinical Trials Support Unit o CTSU) (www.ctsu.org 
). Las instituciones que participan en el CIRB para estudios en adultos del NCI podrán aceptar la aprobación del CIRB para este estudio.
). Las instituciones que participan en el CIRB para estudios en adultos del NCI podrán aceptar la aprobación del CIRB para este estudio.
Los investigadores que tengan muestras de tejido de pacientes que posiblemente hayan presentado una respuesta excepcional pueden enviar un correo electrónico a NCIExceptionalResponders@mail.nih.gov. Este correo electrónico debe incluir una breve descripción del caso, sin datos que identifiquen al paciente; información sobre si hay muestras de tejido disponibles que se hayan tomado antes de la respuesta excepcional; confirmación de si el paciente dio su autorización para el uso del tejido con fines de investigación; y el estado vital del paciente.
Un panel del NCI revisará la información enviada en un plazo de 2 semanas. Si el caso recibe aceptación provisional, se le solicitará al investigador que obtenga la aprobación de un Consejo Institucional de Revisión o IRB (ya sea el Consejo Institucional de Revisión local o que acepte la aprobación del CIRB del NCI), que legalice un acuerdo de transferencia de material (MTA) con el centroBiospecimen Core Resource, que proporcione datos clínicos, que envíe el tejido tumoral (y también tejido no tumoral si hay disponible), y que legalice un contrato para recibir el reembolso. También se le solicitará al investigador que envíe datos clínicos y del paciente a Medidata Rave, un sistema de administración de datos clínicos por internet que se usa para obtener, administrar y dar a conocer los datos de investigación clínica. El sistema permitirá que los investigadores registren la información del paciente (consultas, resultados de análisis y datos sobre acontecimientos adversos) mediante formularios adaptados para el estudio.
Se entiende que el tejido "ideal" puede no estar disponible, por lo que el estudio aceptará muestras que pueden ser tan pequeñas como las extraídas en una biopsia central. Lo mejor para los estudios genómicos es contar con muestras tumorales congeladas de manera rápida. Si solo hay disponibles muestras de tejido en formol fijo incluidas en parafina, se prefiere que se proporcione en forma de bloque. Se aceptan tejidos de cualquier edad.
No se pueden aceptar muestras directamente de los pacientes. Los pacientes que piensen que pueden haber tenido una respuesta excepcional deben ponerse en contacto con sus médicos o con el personal del estudio clínico en el que estén participando, o en el cual hayan participado, para ver si pueden ayudar a través del envío de una muestra de tejido para que se ponga a consideración.
9. ¿Cuándo estarán disponibles los datos de la caracterización molecular?
El procesamiento de los tejidos para obtener ácidos nucleicos se realizará en el centro Biospecimen Core Resource y se espera que demore aproximadamente 30 días. La caracterización por secuenciación del exoma completo (WES) que se realizará en el Centro de Secuenciación y Caracterización del Genoma (Genome Sequencing and Characterization Center), se espera que lleve 120 días. Treinta días después de que la información relevante se incluya en el centro de datos, ésta estará disponible por medio de un mecanismo de acceso controlado. El acceso controlado se ofrecerá mediante la base de datos de genotipos y fenotipos (dbGaP). Los investigadores podrán hacer un pedido de acceso enviando una solicitud llamada Data Access Request al comité Exceptional Responders Data Access Committee a través de la base de datos dbGAP. Se puede obtener más información sobre este proceso en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gap.
10. ¿Dónde puedo obtener más detalles sobre esta iniciativa?
Hay más información disponible (solo en inglés) en www.ClinicalTrials.gov. El número del estudio es NCT02243592 y la página web es https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02243592?term=NCT02243592&rank=1.
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