PUBLICADO EN 'CELL'
Investigan una vía para el diseño de vacunas contra el virus del sida
JANO.es · 26 septiembre 2014 11:49
Científicos del Instituto de Investigación Scripps, en Estados Unidos, describen cómo una sola familia de anticuerpos que neutraliza ampliamente diferentes cepas del VIH podría ser clave para el tratamiento preventivo del virus.
Científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI, por sus siglas en inglés), en La Jolla, California, Estados Unidos, han descrito cómo una sola familia de anticuerpos que neutraliza ampliamente diferentes cepas del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) evoluciona hasta poder atacarlo en uno de sus flancos más vulnerables.
Los resultados, que se publican en Cell, proporcionan claves para el diseño de una futura vacuna contra el VIH. "En cierto sentido, esta familia de anticuerpos lanza más de un disparo a puerta hasta golpear formas divergentes de VIH", señala Ian A. Wilson, profesor de Biología Estructural y miembro del Instituto Skaggs de Biología Química en TSRI.
"Los resultados nos dan nuevas opciones para el diseño de vacunas", agrega el profesor de TSRI Dennis R. Burton, director del Consorcio de Anticuerpos Neutralizadores de la Iniciativa Internacional de Vacunas contra el Sida (IAVI, por sus siglas en inglés) y de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés), patrocinada por el Centro de Vacunas Inmunológicas y Descubrimientos Inmunógenos para el VIH/Sida (CHAVI-ID, por sus siglas en inglés) en TSRI.
El diseño tradicional de vacunas virales utiliza partículas de virus debilitados o inactivados o grandes subunidades virales para obtener la protección inmune a largo plazo. Pero el VIH, al igual que otros virus, frustra este enfoque, protegiendo sus flancos más vulnerables con una proteína que recubre la superficie (Env) y que puede mutar rápidamente en moléculas de azúcar unidas de forma covalente (glicanos) que dificultan sobremanera la labor de los anticuerpos.
Sin embargo, los investigadores han encontrado que, en algunas personas infectadas por el VIH, el sistema inmunológico penetra ese escudo. Estos raros anticuerpos "ampliamente neutralizantes" no se producen generalmente en el organismo en cantidades suficientemente altas para ayudar a las personas ya infectadas, pero muchos investigadores están convencidos de que son la clave para una vacuna preventiva. De hecho, el laboratorio y los colaboradores de Burton informaron recientemente de que infusiones de uno de estos anticuerpos, PGT121, protegieron a monos de nuevas infecciones con el VIH simio y también redujeron los niveles del virus en monos ya infectados.
El gran reto sigue siendo el 'diseño retro': tomar información de este tipo de anticuerpos, como PGT121, y usarla en el diseño del principal ingrediente de la vacuna, la molécula inmunógena, para así provocar altos niveles de los mismos anticuerpos en las personas. El nuevo estudio pone de relieve la complejidad de este desafío.
Para esta investigación, Burton y los laboratorios de Wilson caracterizaron un anticuerpo llamado PGT124, un miembro recientemente descubierto de la familia PGT121. Estas familias son el producto de un proceso de diversidad que se extiende en la respuesta inmune, y que recibe el nombre de maduración de la afinidad.
Las células B del sistema inmune producen un repertorio estándar de millones de anticuerpos 'germinales' incluso en ausencia de infección. Pero cuando una de esas células B se encuentra con un objetivo similar (como una forma específica de un virus) y responde activándose y replicándose rápidamente, sus genes codificantes de anticuerpos mutan ligeramente con cada división celular.
Se genera una familia de las células B y los anticuerpos correspondientes no del todo idénticos de forma que pueden potencialmente atacar el mismo objetivo con más fuerza y precisión y también de diferentes maneras, con la esperanza de bloquear la capacidad de un virus de escapar con mutaciones propias.
Los resultados, que se publican en Cell, proporcionan claves para el diseño de una futura vacuna contra el VIH. "En cierto sentido, esta familia de anticuerpos lanza más de un disparo a puerta hasta golpear formas divergentes de VIH", señala Ian A. Wilson, profesor de Biología Estructural y miembro del Instituto Skaggs de Biología Química en TSRI.
"Los resultados nos dan nuevas opciones para el diseño de vacunas", agrega el profesor de TSRI Dennis R. Burton, director del Consorcio de Anticuerpos Neutralizadores de la Iniciativa Internacional de Vacunas contra el Sida (IAVI, por sus siglas en inglés) y de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés), patrocinada por el Centro de Vacunas Inmunológicas y Descubrimientos Inmunógenos para el VIH/Sida (CHAVI-ID, por sus siglas en inglés) en TSRI.
El diseño tradicional de vacunas virales utiliza partículas de virus debilitados o inactivados o grandes subunidades virales para obtener la protección inmune a largo plazo. Pero el VIH, al igual que otros virus, frustra este enfoque, protegiendo sus flancos más vulnerables con una proteína que recubre la superficie (Env) y que puede mutar rápidamente en moléculas de azúcar unidas de forma covalente (glicanos) que dificultan sobremanera la labor de los anticuerpos.
Sin embargo, los investigadores han encontrado que, en algunas personas infectadas por el VIH, el sistema inmunológico penetra ese escudo. Estos raros anticuerpos "ampliamente neutralizantes" no se producen generalmente en el organismo en cantidades suficientemente altas para ayudar a las personas ya infectadas, pero muchos investigadores están convencidos de que son la clave para una vacuna preventiva. De hecho, el laboratorio y los colaboradores de Burton informaron recientemente de que infusiones de uno de estos anticuerpos, PGT121, protegieron a monos de nuevas infecciones con el VIH simio y también redujeron los niveles del virus en monos ya infectados.
El gran reto sigue siendo el 'diseño retro': tomar información de este tipo de anticuerpos, como PGT121, y usarla en el diseño del principal ingrediente de la vacuna, la molécula inmunógena, para así provocar altos niveles de los mismos anticuerpos en las personas. El nuevo estudio pone de relieve la complejidad de este desafío.
Para esta investigación, Burton y los laboratorios de Wilson caracterizaron un anticuerpo llamado PGT124, un miembro recientemente descubierto de la familia PGT121. Estas familias son el producto de un proceso de diversidad que se extiende en la respuesta inmune, y que recibe el nombre de maduración de la afinidad.
Las células B del sistema inmune producen un repertorio estándar de millones de anticuerpos 'germinales' incluso en ausencia de infección. Pero cuando una de esas células B se encuentra con un objetivo similar (como una forma específica de un virus) y responde activándose y replicándose rápidamente, sus genes codificantes de anticuerpos mutan ligeramente con cada división celular.
Se genera una familia de las células B y los anticuerpos correspondientes no del todo idénticos de forma que pueden potencialmente atacar el mismo objetivo con más fuerza y precisión y también de diferentes maneras, con la esperanza de bloquear la capacidad de un virus de escapar con mutaciones propias.
Familia PGT121
Nadie ha identificado el anticuerpo germinal que se desarrolla en la familia PGT121. Sin embargo, mediante el estudio de sus descendientes, los investigadores pueden inferir que las características generales del anticuerpo original y las estructuras de un inmunógeno de vacuna podrían promover la estimulación de la producción de anticuerpos ampliamente neutralizantes.
Estudios anteriores habían encontrado que una rama de la familia de anticuerpos PGT121, PGT121-123, ataca a un sitio vulnerable de una proteína de la envoltura del VIH en la base de una estructura hipervariable (llamada el bucle V3), atrapando componentes proteicos no diferentes y múltiples glicanos con muy baja afinidad por un solo glicano. Por el contrario, los resultados de este trabajo revelaron que otro miembro de la familia, PGT124, de un linaje diferente, mantuvo su adhesión al sitio por la fijación en un pequeño fragmento de la proteína viral y un glicano individual.
"La maduración de la afinidad es un proceso crítico de la evolución dirigido en el montaje de una respuesta de anticuerpos contra todos los patógenos --relata Fernando Garces, becario postdoctoral en el laboratorio de Wilson--. Sin embargo, los detalles moleculares de este proceso no han estado disponibles. Ahora, a través de la biología estructural, hemos elucidado en el nivel atómico cómo la maduración del anticuerpo puede perseguir diferentes estrategias para reconocer el VIH-1 gp120, dando lugar a una amplia neutralización del virus. Inicialmente, se había asumido que la familia PGT121 tiene un epítopo complejo que involucra múltiples piezas de proteínas y muchos glicanos".
"Esto nos da más detalles sobre cómo los anticuerpos de la familia PGT121 han divergido durante el proceso de la maduración de la afinidad, dejando claro que hay múltiples vías, incluso dentro de una misma familia de anticuerpos, para lograr una amplia neutralización del VIH. Eso es importante de entender para el diseño de vacunas contra el VIH, así como otros virus blindados por glicanos como la gripe y el virus de la hepatitis C. También es relevante para el problema de la orientación de las estructuras de glicanos en los cánceres y otras enfermedades", anuncia Devin Sok, investigador asociado en el laboratorio de Burton.
Nadie ha identificado el anticuerpo germinal que se desarrolla en la familia PGT121. Sin embargo, mediante el estudio de sus descendientes, los investigadores pueden inferir que las características generales del anticuerpo original y las estructuras de un inmunógeno de vacuna podrían promover la estimulación de la producción de anticuerpos ampliamente neutralizantes.
Estudios anteriores habían encontrado que una rama de la familia de anticuerpos PGT121, PGT121-123, ataca a un sitio vulnerable de una proteína de la envoltura del VIH en la base de una estructura hipervariable (llamada el bucle V3), atrapando componentes proteicos no diferentes y múltiples glicanos con muy baja afinidad por un solo glicano. Por el contrario, los resultados de este trabajo revelaron que otro miembro de la familia, PGT124, de un linaje diferente, mantuvo su adhesión al sitio por la fijación en un pequeño fragmento de la proteína viral y un glicano individual.
"La maduración de la afinidad es un proceso crítico de la evolución dirigido en el montaje de una respuesta de anticuerpos contra todos los patógenos --relata Fernando Garces, becario postdoctoral en el laboratorio de Wilson--. Sin embargo, los detalles moleculares de este proceso no han estado disponibles. Ahora, a través de la biología estructural, hemos elucidado en el nivel atómico cómo la maduración del anticuerpo puede perseguir diferentes estrategias para reconocer el VIH-1 gp120, dando lugar a una amplia neutralización del virus. Inicialmente, se había asumido que la familia PGT121 tiene un epítopo complejo que involucra múltiples piezas de proteínas y muchos glicanos".
"Esto nos da más detalles sobre cómo los anticuerpos de la familia PGT121 han divergido durante el proceso de la maduración de la afinidad, dejando claro que hay múltiples vías, incluso dentro de una misma familia de anticuerpos, para lograr una amplia neutralización del VIH. Eso es importante de entender para el diseño de vacunas contra el VIH, así como otros virus blindados por glicanos como la gripe y el virus de la hepatitis C. También es relevante para el problema de la orientación de las estructuras de glicanos en los cánceres y otras enfermedades", anuncia Devin Sok, investigador asociado en el laboratorio de Burton.
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