Primer mapa del interactoma del mayor grupo de receptores de membrana en humanos

Investigadores españoles participan en el diseño del primer gran mapa de redes de interacción, el interactoma, de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) en humanos que contribuirá a identificar nuevas dianas terapéuticas contra enfermedades neurológicas como el Párkinson y el Alzhéimer, según publica Molecular System Biology.

Redacción. Madrid | 15/03/2017 13:43

Francisco Ciruela, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona. (DM)

Un equipo del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona ha participado en el diseño del primer gran mapa de redes de interacción de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) en humanos, el mayor grupo de proteínas de membrana que controlan funciones esenciales de las células (metabolismo, proliferación, diferenciación, entre otras).

El nuevo mapa de interacciones -o interactoma- de GPCR, el más extenso descrito hasta la fecha para este grupo de proteínas, es un paso adelante para conocer el origen de algunas patologías neurológicas, como Párkinson, Alzhéimer, esquizofrenia, epilepsia y algunos neurogliomas. Conocer con detalle cómo se conectan estas proteínas entre sí también ayudará a identificar nuevas dianas terapéuticas, diseñar futuros fármacos y comprender los efectos perjudiciales asociados a los medicamentos actuales.

En la investigación, publicada en Molecular System Biology y dirigida por Igor Stagljar, de la Universidad de Toronto (Canadá), participan los investigadores Francisco Ciruela, Jorge Gandía y Xavier Morató, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Neurociencias de la UB y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), entre otros expertos.

Relación de las proteínas en los seres vivos
"Este nuevo trabajo presenta el primer mapa a gran escala del interactoma para la familia GPRC en humanos. En total, el interactoma describe 987 nuevas interacciones proteína-proteína en las que participan los GPCR y que se producen entre 686 proteínas, 299 de las cuales son proteínas integrales de membrana», detalla Ciruela.

Tradicionalmente, para determinar los interactomas de modo experimental se utilizan dos aproximaciones metodológicas: el sistema de doble híbrido en levadura (YTH) y la purificación de afinidad acoplada a espectrometría de masas (TAP/MS). Sin embargo, en algunos casos la metodología aplicada altera las propiedades del entorno celular y, por tanto, de las proteínas y del interactoma. La técnica del doble híbrido de membrana en levadura (MYTH), un protocolo innovador aplicado en el nuevo estudio, ha solucionado esta grave limitación experimental.

Interactoma y redes biológicas son elementos de vanguardia en la investigación básica para identificar posibles dianas de interés farmacológico. Para elaborar estas redes interactómicas de proteínas de alta fiabilidad, es necesario constatar la interacción y la asociación funcional entre proteínas con procedimientos complementarios. En el nuevo trabajo, el mapa interactómico definido con el sistema MYTH también ha superado una segunda ronda de validación con el mismo sistema MYTH, que ayuda a definir un listado refinado de compañeros de interacción para cada receptor. Posteriormente, un número importante de estas interacciones se validan en células humanas en cultivo. Así pues, se validaron cuarenta de las interacciones descritas por MYTH.

Explorando el potencial terapéutico contra el Párkinson
En un último paso del estudio, también se validaron de manera funcional dos de las conexiones descritas y vinculadas con el Párkinson: la del receptor de serotonina 5-HT4d con los receptores GPRIN2 y GPR37 -un trabajo del equipo dirigido por Ralf Jockers, de la Universidad de París Descartes (Francia)- y la del receptor A2A de adenosina y el receptor GPR37, una destacada contribución científica del equipo de la UB y del IDIBELL al trabajo internacional.
Según las conclusiones, en modelos animales que no expresan el receptor GPR37, los fármacos antiparkinsonianos (por ejemplo, los antagonistas del receptor A2A de adenosina) son más eficaces en su actividad prodopaminérgica. Las líneas de investigación desplegadas hoy en día por el equipo de la UB-IDIBELL se dirigen a averiguar cuál es la función del GPR37, su papel en el origen del Párkinson, y su uso potencial como nueva diana terapéutica contra esta grave enfermedad neurológica.