jueves, 7 de marzo de 2019

Tumores de células germinativas del SNC infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tumores de células germinativas del SNC infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil

Los tumores primarios de encéfalo, como los tumores de células germinativas (TCG), son un grupo diverso de enfermedades que, juntas, constituyen el tumor sólido más frecuente de la niñez. En la clasificación más reciente de tumores del sistema nervioso central (SNC) se adaptaron por primera vez parámetros moleculares, además de las características histológicas, para definir las entidades de los tumores de encéfalo. Esto condujo a la reestructuración de algunos tipos de tumores del SNC, como los tumores embrionarios y los gliomas; sin embargo, en el esquema de clasificación actualizado, no se usaron parámetros moleculares para clasificar los TCG intracraneales. La localización del tumor y la extensión de la enfermedad (invasión encefálica y diseminación tumoral) siguen siendo factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico.
Los TCG del SNC primarios comprenden un grupo heterogéneo de neoplasias que son más frecuentes en el Japón y en otros países asiáticos que en América del Norte y Europa. En América del Norte, estas neoplasias representan cerca de 4 % de todos los tumores primarios de encéfalo; la incidencia máxima ocurre entre los 10 a los 19 años y hay un predominio masculino de la localización pineal.[1-3]
Los TCG del SNC se clasifican a grandes rasgos en tumores de células germinativas germinomatosos y no germinomatosos (TCGNG) de acuerdo con las características clinicopatológicas y de laboratorio, incluso los marcadores tumorales.[4,5] En otra clasificación terapéutica del Japón se diferencian tres grupos a partir del pronóstico: pronóstico favorable (por ejemplo, germinoma), pronóstico intermedio (por ejemplo, teratoma con transformación maligna) y pronóstico precario (por ejemplo, tumor del saco vitelino, coriocarcinoma, carcinoma embrionario y tumores con mezcla de esas entidades).[4]
Los sumarios de tratamiento del PDQ sobre los tumores de encéfalo infantiles se organizan principalmente de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso central establecida por la Organización Mundial de la Salud.[4,5] Para obtener una descripción completa de la clasificación de los tumores del SNC y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente de cada tipo de tumor de encéfalo, consultar el sumario del PDQ Descripción del tratamiento de tumores de encéfalo y de médula espinal infantiles.

Incidencia

En los países occidentales, los TCG representan de 3 a 4 % de los tumores de encéfalo primarios en niños; no obstante, en series del Japón y Asia se informa una incidencia de TCG del SNC de cerca de 15 % para los tumores de SNC infantiles.[3,6-8] Se desconocen las causas genéticas o ambientales de estas diferencias.

Características anatómicas

Los TCG del SNC por lo general surgen en las regiones pineal o supraselar del encéfalo como lesiones solitarias o múltiples (consultar la Figura 1). El sitio más común de origen es la región pineal (45 %), y el segundo sitio más común es la región supraselar (30 %) dentro del infundíbulo o el tallo hipofisario. Ambos sitios se consideran localizaciones del SNC extraxiales o no parenquimatosas. Entre 5 y 10 % de los pacientes presentan tumores sincrónicos que surgen en ambas ubicaciones, supraselar y pineal; el tipo histológico más frecuente es el germinoma.[8] La incidencia de TCG es más alta en los hombres que en las mujeres; en los hombres predominan los tumores primarios de la región pineal. Otras áreas afectadas, si bien de manera infrecuente, son los núcleos basales, los ventrículos, el tálamo, los hemisferios cerebrales y la médula.[9,10]
AMPLIARImagen del interior del encéfalo que muestra la región supratentorial (la parte superior del encéfalo) y la región infratentorial (la parte inferior del encéfalo). La región supratentorial contiene el cerebro, los ventrículos (espacios llenos de líquido), el plexo coroideo, el hipotálamo, la glándula pineal, la hipófisis y los nervios ópticos. La región infratentorial contiene el cerebelo y el tronco encefálico (protuberancia y bulbo raquídeo). También se muestra la médula espinal.
Figura 1. Anatomía del interior del encéfalo. La región supratentorial contiene el cerebro, los ventrículos (con el líquido cefalorraquídeo pintado de azul), el plexo coroideo, el hipotálamo, la glándula pineal, la hipófisis y los nervios ópticos. La región infratentorial contiene el cerebelo y el tronco encefálico.

Características moleculares

En un estudio de 62 casos con TCG intracraneales, se usó una secuenciación de última generación, una matriz de polimorfismos de mononucleótidos y una matriz de expresión para identificar mutaciones frecuentes en las vías de señalización KIT/RAS (50 % de los casos) y las vías de señalización AKT/mTOR (19 % de los casos).[11]
Con el fin de identificar genes y vías específicas que quizás participen en la carcinogénesis del SNC, los tumores se sometieron a determinación de los perfiles de alteraciones en el número de copias del ADN y de pérdida de la heterocigosis mediante una matriz de polimorfismos de mononucleótidos y reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa inmediata. Estos investigadores encontraron alteraciones en CCND2 (12p13) y RB1 (13q14), lo que indica que la vía de ciclina/CDK-RB-E2F tal vez participe en la formación de tumores. También se observaron ganancias en PRDM14 (8q13).[12]
En otro estudio de 49 casos de TCG intracraneales, se confirmaron tasas altas de activación de mutaciones en KIT y RAS (56 %), hipometilación global e inestabilidad cromosómica (ganancias de 12p en 82 % de los casos y pérdidas de 13q en 45 % de los casos). La hipometilación global reflejó el desarrollo temprano de las células germinativas primordiales.[13]

Características clínicas

Los signos y síntomas de los TCG del SNC dependen de la localización del tumor en el encéfalo según se describe a continuación:
  • Región supraselar. Los pacientes con tumores que surgen en la región supraselar a menudo presentan deficiencias hormonales sutiles o manifiestas, y es posible que tengan pródromos prolongados que duran meses o años. De estos pacientes, 70 a 90 % manifiestan diabetes insípida causada por deficiencia de la hormona antidiurética, que es el síntoma centinela más común; los pacientes por lo general compensan esta deficiencia durante meses o años al beber cantidades excesivas de líquido. Con el tiempo, surgen otros síntomas hormonales y defectos visuales a medida que el tumor se expande a nivel dorsal y comprime o invade el quiasma óptico, u ocupa el tercer ventrículo y produce hidrocefalia.[14-16]
  • Región pineal. Los pacientes con tumores en la región pineal por lo general tienen antecedentes de síntomas de menor duración que los pacientes con tumores de la región supraselar o la región ganglionar basal: semanas a meses de síntomas como aumento de la presión intracraneal y diplopía relacionada con compresión del techo y del acueducto. Los síntomas y signos distintivos de masas ubicadas en la región pineal y la región posterior del tercer ventrículo incluyen el síndrome de Parinaud (deterioro de la visión vertical, nistagmo de convergencia y disociación de la respuesta pupilar a la luz o la cercanía), cefalea, náuseas y vómitos.
  • Tumores multifocales o bifocales. Los pacientes con tumores multifocales o bifocales primarios a veces presentan síndromes de la región supraselar y de la región pineal al mismo tiempo.[15]
Los síntomas inespecíficos como la enuresis, la anorexia y las alteraciones psiquiátricas [17] pueden demorar el diagnóstico, mientras que los signos de aumento de la presión intracraneal o los cambios visuales tienden a permitir un diagnóstico más temprano.[18]

Evaluación diagnóstica

Las características radiográficas de los TCG del SNC no permiten diferenciar de manera confiable los germinomas de los TCGNG u otros tumores del SNC. El diagnóstico de los TCG se basa en los siguientes aspectos:
  • Signos y síntomas clínicos característicos confirmados con neuroimágenes.
  • Estudio histológico, si está disponible.
  • Análisis de marcadores de TCG en el suero y el líquido cefalorraquídeo (LCR).
El diagnóstico de un presunto TCG del SNC, así como la evaluación de las alteraciones clínicas y la extensión de las metástasis por lo general se confirman mediante las siguientes pruebas:
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM) con gadolinio del encéfalo y la médula espinal.
  • Medición en el suero y el LCR de la alfafetoproteína (AFP) y la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (GCH-ß). Si es posible obtener de manera inocua LCR lumbar antes de la cirugía y los marcadores tumorales están elevados, entonces es posible que no se necesite una confirmación histológica. Antes de comenzar el tratamiento definitivo, se debe hacer una evaluación citológica y de marcadores tumorales en el LCR lumbar, siempre y cuando sea inocua, con el fin de confirmar el diagnóstico y ayudar a vigilar la respuesta y control del tratamiento; la utilidad diagnóstica del LCR lumbar se validó de mejor manera y es más confiable.[18,19]
  • Evaluación del funcionamiento hipofisario e hipotalámico.
  • Exámenes del campo y agudeza visuales para tumores supraselares o hipotalámicos.
Si fuera posible, se hace un examen neuropsicológico inicial después de que se resuelven los síntomas de insuficiencia endocrina y el aumento de la presión intracraneal.
El diagnóstico de los TCG a menudo exige una biopsia tumoral, excepto cuando hay un aumento característico de los marcadores tumorales en el suero o el LCR. Se hace una biopsia del tumor cuando los marcadores tumorales no están elevados o solo están un poco elevados con una concentración que está por debajo de los criterios de diagnóstico, o si se observa algún hallazgo que no es característico.
Es muy importante hacer una estadificación apropiada y diferenciar los germinomas puros de los TCGNG. El plan de tratamiento con quimioterapia y radioterapia difiere de modo importante según la categoría de TCG y la extensión de la enfermedad.
Bibliografía
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  7. The Committee of Brain Tumor Registry of Japan: Brain Tumor Registry of Japan (2001–2004). Neurol Med Chir (Tokyo) 54 (Suppl): 1-102, 2014. Also available online. Last accessed January 25, 2019.
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  16. Sethi RV, Marino R, Niemierko A, et al.: Delayed diagnosis in children with intracranial germ cell tumors. J Pediatr 163 (5): 1448-53, 2013. [PUBMED Abstract]
  17. Malbari F, Gershon TR, Garvin JH, et al.: Psychiatric manifestations as initial presentation for pediatric CNS germ cell tumors, a case series. Childs Nerv Syst 32 (8): 1359-62, 2016. [PUBMED Abstract]
  18. Crawford JR, Santi MR, Vezina G, et al.: CNS germ cell tumor (CNSGCT) of childhood: presentation and delayed diagnosis. Neurology 68 (20): 1668-73, 2007. [PUBMED Abstract]
  19. Allen J, Chacko J, Donahue B, et al.: Diagnostic sensitivity of serum and lumbar CSF bHCG in newly diagnosed CNS germinoma. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1180-2, 2012. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil

Se desconoce la patogenia de los tumores de células germinativas (TCG) intracraneales. En la teoría de las células germinativas, se argumenta que los TCG del sistema nervioso central (SNC) surgen de las células germinativas primordiales que migraron de forma anormal y sufrieron una transformación maligna. Un estudio con identificación de la metilación de genoma completo de 61 TCG refuerza esta hipótesis.[1] En otra hipótesis, la teoría de las células embrionarias, se propone que los TCG surgen de una célula embrionaria pluripotente que escapa a las señales de desarrollo normales y progresa hasta convertirse en un TCG del SNC.[2,3]
En investigaciones moleculares anteriores en las que se compararon las alteraciones genómicas de los TCG, se observaron alteraciones similares en el número de copias en los TCG de origen sistémico o en el SNC.[4]
La Organización Mundial de la Salud clasificó los TCG del SNC en los siguientes grupos:[5]
  • Germinoma.
  • Carcinoma embrionario.
  • Tumor del saco vitelino.
  • Coriocarcinoma.
  • Teratoma.
    • Maduro
    • Inmaduro.
  • Teratoma con transformación maligna.
  • TCG mixto.
Además de la apariencia microscópica de los diversos TCG del SNC, los marcadores tumorales (proteínas, como la alfafetoproteína [AFP] y la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana [GCH-β) segregadas por las células tumorales) que se encuentran en el suero y el líquido cefalorraquídeo (LCR) ayudan a establecer el diagnóstico (ver los Cuadros 1 y 2).
El diagnóstico y la clasificación de los TCG del SNC se establece de acuerdo con las características histológicas solas, los marcadores tumorales solos o una combinación de ambos.[5-7] Hay una iniciativa que propone usar los marcadores tumorales para el pronóstico a partir de la presencia y grado de elevación de la AFP y la GCH-β. Este proceso está en evolución; los grupos cooperativos de América del Norte, Europa y el Japón han adoptado criterios un poco diferentes. Por ejemplo, algunos grupos de los Estados Unidos y Europa consideran los tumores como secretores o TCG mixtos si las concentraciones de AFP en el suero o el LCR son de 10 ng/ml o más, o si las concentraciones de GCH-β en el suero o el LCR son de 50 UI/l o más; no obstante, varios grupos europeos y asiáticos consideran que los tumores son secretores si las concentraciones de AFP en el suero o en el LCR son de 50 ng/ml o más, o si las concentraciones de GCH-β son de 100 UI/l o más. Los pacientes de germinomas y teratomas puros por lo general no tienen alteraciones en los marcadores durante la presentación inicial, pero se pueden detectar concentraciones muy bajas de GCH-β en los pacientes con germinomas.[8]
Los germinomas de pronóstico favorable a veces segregan concentraciones bajas de GCH-β a partir del componente sincitiotrofoblástico. Los tumores de células germinativas no germinomatosos (TCGNG) pueden estar formados por un tipo de TCGNG maligno (por ejemplo, carcinoma embrionario, tumor del saco vitelino, tumor del seno endodérmico o coriocarcinoma) o tener múltiples elementos de componentes de los TCG: teratomatosos o germinomatosos.
Cuadro 1. Marcadores inmunohistoquímicos y variantes de tumores de células germinativas
Tipo de tumorGCH-βAFPFAPc-kit
AFP = alfafetoproteína; FAP = fosfatasa alcalina placentaria; GCH = gonadotropina coriónica humana; + = positivo; - = negativo; ± = equívoco.
Germinoma±-±+
Germinoma (sincitiotrofoblástico)+-±+
Carcinoma embrionario+++-
Tumor del saco vitelino-+±-
Coriocarcinoma+-±-
Teratoma    
 Teratoma inmaduro±±-±
 Teratoma maduro----
Tumor de células germinativas mixto±±±±
Cuadro 2. Marcadores en suero y el líquido cefalorraquídeo, y variantes de tumores de células germinativas
Tipo de tumorGCH-βAFP
AFP = alfafetoproteína; GCH = gonadotropina coriónica humana.
GerminomaNormal o un poco elevado, no es diagnósticoNegativo
Carcinoma embrionarioElevadoElevado
Tumor del saco vitelinoNegativoMuy elevado
CoriocarcinomaMuy elevadoNegativo
TeratomaNegativoElevado, no es diagnóstico
Los aumentos de los marcadores tumorales junto con los resultados de las pruebas por imagen se utilizan como marcadores diagnósticos indirectos de un TCG del SNC; además, es posible que permitan eliminar la necesidad de un diagnóstico histológico. Los marcadores tumorales AFP y GCH-β son los más útiles, aunque se están investigando otros marcadores como la fosfatasa alcalina placentaria y el c-kit. La diferenciación entre los diferentes tipos de TCG usando solamente las concentraciones de los marcadores de proteínas en el SNC es algo arbitraria y los estándares varían entre continentes. Los pacientes de germinomas y teratomas puros por lo general no tienen alteraciones en los marcadores durante la presentación inicial, pero se pueden detectar concentraciones muy bajas de GCH-β en los pacientes con germinomas.[9] Ahora hay una iniciativa para determinar el umbral del marcador GCH-ß para los germinomas que segregan este marcador, porque los datos indican que las concentraciones de GCH-ß de 50 mUI/ml en Europa y 100 mUI/ml en América del Norte que se utilizan para diferenciar los germinomas de los TCGNG son cuestionables.
El uso de marcadores tumorales y características histológicas en los ensayos clínicos de TCG está en evolución. Por ejemplo, en el ensayo COG-ACNS1123 (NCT01602666), los pacientes son aptos para la asignación al régimen de germinoma sin confirmación por biopsia si presentan una de las siguientes características:
  1. Tumores primarios de las regiones pineal o supraselar, concentraciones normales de AFP y concentraciones de GCH-β de 5 a 50 mUI/ml en el suero o el LCR.
  2. Presentación bifocal (pineal y supraselar), localización supraselar, diabetes insípida, concentraciones normales de AFP y concentraciones de GCH-β menores de 100 mUI/ml en el suero o el LCR.
Otros grupos proponen usar otros sistemas de clasificación de los TCG del SNC, como el Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group para los TCG del SNC que basó su clasificación en la agrupación pronóstica de diferentes variantes histológicas, como se muestra en el Cuadro 3. Los germinomas puros y los teratomas maduros se ubican en el grupo de pronóstico favorable; los coriocarcinomas, los tumores del saco vitelino, los carcinomas embrionarios o las mezclas de estos tres subtipos histológicos se ubican en el grupo de pronóstico precario.[10]
Cuadro 3. Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group Classification
Grupo pronósticoTipo de tumor
FavorableGerminoma, puro
Teratoma maduro
IntermedioGerminoma con células gigantes sincitiotrofoblásticas
Teratoma inmaduro
Tumores mixtos, compuestos sobre todo por germinoma o teratoma
Teratoma con transformación maligna
PrecarioCoriocarcinoma
Carcinoma embrionario
Tumores mixtos compuestos por coriocarcinoma, tumor del saco vitelino o carcinoma embrionario
Tumor del saco vitelino
Bibliografía
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  10. Matsutani M; Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group: Combined chemotherapy and radiation therapy for CNS germ cell tumors--the Japanese experience. J Neurooncol 54 (3): 311-6, 2001. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil

Si bien no hay un sistema de estadificación aceptado en todo el mundo para los tumores de células germinativas (TCG), tradicionalmente se ha utilizado un sistema de estadificación de Chang modificado.[1] La evaluación para estadificar los TCG del sistema nervioso central incluye los siguientes procedimientos:
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM). Además de la IRM de todo el encéfalo, se necesita una IRM de la médula espinal.
  • Líquido cefalorraquídeo (LCR) lumbar. Toda vez que sea admisible desde el punto de vista médico, se debe obtener LCR lumbar para medir los marcadores tumorales (alfafetoproteína [AFP] y la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana [GCH-β]), y para la evaluación citopatológica.
    A menudo se miden los marcadores tumorales séricos AFP y GCH-β; sin embargo, estos no son buenos sustitutos de los marcadores tumorales en el LCR cuando es posible obtener de manera inocua LCR lumbar.[2]
Los pacientes con enfermedad localizada y resultado negativo en el estudio citológico del LCR se clasifican como M0 (sin metástasis); los pacientes con resultados positivos en el estudio citológico del LCR o los pacientes con metástasis descendentes (metástasis subaracnoideas medulares o craneales que surgen de lesiones intracraneales) se clasifican como M+ (metastásico). Una estadificación adecuada es esencial ya que los pacientes con enfermedad metastásica a veces reciben una dosis total de radiación más elevada y campos de radiación más amplios.
Es posible que los TCG ya estén diseminados por todo el neuroeje en el momento del diagnóstico o en cualquier estadio de la enfermedad. Los germinomas en ocasiones presentan varios patrones de diseminación, como la diseminación subependimaria en los ventrículos laterales o en el tercer ventrículo, y la infiltración parenquimatosa. Además, en contadas ocasiones se notificó diseminación extracraneal al pulmón y hueso.[3,4]
Los pacientes con germinomas bifocales intracraneales limitados a las regiones supraselar y pineal se tratan de la misma manera que los pacientes con tumores sincrónicos, localizados no metastásicos en los estudios en curso en América del Norte (COG ACNS1123 [NCT01602666]) y Europa (SIOP CNS GCT II [NCT01424839]).
Bibliografía
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil

Los teratomas, los germinomas y otros tumores de células germinativas no germinomatosos (TCGNG) tienen pronósticos diferentes y necesitan distintos regímenes de tratamiento. En los estudios, se observaron los siguientes aspectos:[1-5]
  • Para los niños mayores de 3 años y los adultos, la radioterapia ha sido un componente importante del tratamiento de los germinomas y los TCGNG, si bien se debaten las dosis totales apropiadas y el tamaño ideal de los campos.
  • Se ha observado sensibilidad a la quimioterapia de los tumores de células germinativas (TCG) que surgen en el sistema nervioso central, de modo similar a los TCG gonadales y TCG extragonadales.
  • Los germinomas son tumores muy quimiosensibles y radiosensibles. Son curables con irradiación encefalomedular y solo refuerzo de radioterapia dirigida al sitio local. Sin embargo, el uso de quimioterapia neoadyuvante o preirradiación permite reducir las dosis y los volúmenes de radioterapia y, como consecuencia, disminuyen los efectos a largo plazo relacionados con la radioterapia. En América del Norte, los pacientes con germinomas localizados se tratan de manera eficaz con irradiación dirigida a todo el ventrículo suplementada con un refuerzo de radioterapia en el sitio tumoral. La irradiación focal dirigida al lecho tumoral, con independencia de la respuesta a la quimioterapia, se considera un tratamiento inadecuado.[6]
  • El uso combinado de quimioterapia neoadyuvante más intensiva seguida de radiación encefalomedular para los TCGNG se ha traducido en tasas de supervivencia excelentes durante la última década.[7,8]
En el Cuadro 4 se describen las opciones de tratamiento de los TCG del SNC infantil recién diagnosticados y recidivantes.
Cuadro 4. Opciones de tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil
Grupo de tratamientoOpciones de tratamiento
Germinomas infantiles recién diagnosticadosRadioterapia
Quimioterapia neoadyuvante seguida de radioterapia según la respuesta
Teratomas infantiles recién diagnosticadosCirugía
Terapia adyuvante para pacientes sometidos a una resección subtotal (polémica):
—Radioterapia focal
—Quimioterapia
—Radiocirugía estereotáctica
Tumores de células germinativas no germinomatosos infantiles recién diagnosticadosQuimioterapia seguida de radioterapia
Cirugía, si fuera necesaria
Tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil recidivantesQuimioterapia seguida de radioterapia adicional
Dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre, y radioterapia adicional o sin esta
Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[9] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
Bibliografía
  1. Osuka S, Tsuboi K, Takano S, et al.: Long-term outcome of patients with intracranial germinoma. J Neurooncol 83 (1): 71-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  2. Allen JC, Kim JH, Packer RJ: Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed germ-cell tumors of the central nervous system. J Neurosurg 67 (1): 65-70, 1987. [PUBMED Abstract]
  3. Kellie SJ, Boyce H, Dunkel IJ, et al.: Primary chemotherapy for intracranial nongerminomatous germ cell tumors: results of the second international CNS germ cell study group protocol. J Clin Oncol 22 (5): 846-53, 2004. [PUBMED Abstract]
  4. Calaminus G, Kortmann R, Worch J, et al.: SIOP CNS GCT 96: final report of outcome of a prospective, multinational nonrandomized trial for children and adults with intracranial germinoma, comparing craniospinal irradiation alone with chemotherapy followed by focal primary site irradiation for patients with localized disease. Neuro Oncol 15 (6): 788-96, 2013. [PUBMED Abstract]
  5. Calaminus G, Bamberg M, Harms D, et al.: AFP/beta-HCG secreting CNS germ cell tumors: long-term outcome with respect to initial symptoms and primary tumor resection. Results of the cooperative trial MAKEI 89. Neuropediatrics 36 (2): 71-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Joo JH, Park JH, Ra YS, et al.: Treatment outcome of radiation therapy for intracranial germinoma: adaptive radiation field in relation to response to chemotherapy. Anticancer Res 34 (10): 5715-21, 2014. [PUBMED Abstract]
  7. Goldman S, Bouffet E, Fisher PG, et al.: Phase II Trial Assessing the Ability of Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Second-Look Surgery to Eliminate Measurable Disease for Nongerminomatous Germ Cell Tumors: A Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol 33 (22): 2464-71, 2015. [PUBMED Abstract]
  8. Calaminus G, Frappaz D, Kortmann RD, et al.: Outcome of patients with intracranial non-germinomatous germ cell tumors-lessons from the SIOP-CNS-GCT-96 trial. Neuro Oncol 19 (12): 1661-1672, 2017. [PUBMED Abstract]
  9. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los germinomas del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

Opciones de tratamiento de los germinomas del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

Las opciones de tratamiento de los germinomas del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados son las siguientes:
  1. Radioterapia.
  2. Quimioterapia neoadyuvante seguida de radioterapia según la respuesta.

Radioterapia

Los germinomas son muy radiosensibles y tradicionalmente se tratan de manera eficaz con radioterapia sola. Es tradicional que los pacientes con enfermedad no diseminada se traten con irradiación encefalomedular con un refuerzo dirigido a la región del tumor primario. La dosis de irradiación encefalomedular ha oscilado entre 24 y 36 Gy, si bien en los estudios se han usado dosis más bajas. La dosis de radioterapia dirigida al tumor local ha oscilado entre 40 y 50 Gy. En los estudios se observaron desenlaces excelentes con dosis bajas de irradiación encefalomedular.[1] Esta modificación produjo tasas de supervivencia general a 5 años superiores a 90 %.[2]; [3][Grado de comprobación: 2A]; [4,5][Grado de comprobación: 3iA] Estas tasas de supervivencia excelentes permitieron que los investigadores se concentren en la reducción del volumen y la intensidad de la radioterapia en un intento por disminuir los efectos tardíos.[3,6,7]
Los patrones de recaída después de la irradiación encefalomedular versus la radioterapia de volumen reducido (radioterapia dirigida a todo el encéfalo o todo el ventrículo) apoyan la omisión de la irradiación encefalomedular para los germinomas localizados.[8-10] A partir de estos resultados, el tratamiento de los pacientes con germinomas localizados se modificó para cubrir todo el sistema ventricular (24 Gy), seguido por un refuerzo dirigido al sitio primario (40–45 Gy), en lugar de administrar radioterapia dirigida a todo el eje encefalomedular o incluso a todo el encéfalo. Esta modificación no empeoró los desenlaces y se espera que reduzca al mínimo la toxicidad aguda y a largo plazo de la radioterapia. La radioterapia focal dirigida solo al volumen tumoral, incluso después de quimioterapia neoadyuvante, produce desenlaces inferiores en comparación con la radioterapia dirigida a todo el encéfalo o todo el sistema ventricular; por lo tanto, no se recomienda la radioterapia focal.[7]

Quimioterapia neoadyuvante seguida de radioterapia según la respuesta

Se analizó la quimioterapia en un esfuerzo por reducir las dosis de radioterapia y la morbilidad en el desarrollo nervioso relacionada. En varios estudios se confirmó la viabilidad de este abordaje para mantener tasas de supervivencia excelentes, pero el número de pacientes tratados es bajo.[11-13][Grado de comprobación: 2A]; [14,15][Grado de comprobación: 3iA]; [16][Grado de comprobación: 3iiiC]
Los medicamentos quimioterapéuticos, como la ciclofosfamida, la ifosfamida, el etopósido, el cisplatino y el carboplatino son muy activos en los germinomas del SNC. Los pacientes que reciben quimioterapéuticos para los que se necesita hiperhidratación (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida y cisplatino) suelen ser difíciles de tratar debido a la posibilidad de diabetes insípida en los pacientes con tumores primarios en la región supraselar.[17]
Un grupo internacional de investigadores exploró un abordaje con quimioterapia sola, en particular para niños más pequeños. Lograron obtener una respuesta completa en 84 % de los pacientes con germinomas tratados con quimioterapia sola. De estos pacientes, 50 % sufrieron recaída o progresión; muchas recidivas fueron locales, locales y ventriculares, ventriculares solas, o tenían diseminación leptomeníngea por todo el SNC; por ello necesitaron más tratamiento, incluso radiación.[18] En estudios posteriores se continuó respaldando la necesidad de radioterapia después de la quimioterapia y el requisito posible de irradiación dirigida a todo el ventrículo (24 Gy) con un refuerzo dirigido al sitio del tumor local (dosis total 40 Gy).[19][Grado de comprobación: 2A]; [20][Grado de comprobación: 3iiiA] También se notificaron resultados excelentes en pacientes de germinomas metastásicos sometidos a irradiación encefalomedular con 24 Gy y refuerzo dirigido al sitio del tumor local (dosis total, 40 Gy).[21][Grado de comprobación: 2A]
El tratamiento óptimo de las lesiones bifocales no es tan claro, aunque la mayoría de los investigadores consideran que este tipo de presentación es una forma de enfermedad primaria multifocal que se debe estadificar como M0. En un metanálisis con 60 pacientes, se demostró una supervivencia sin progresión excelente después de la irradiación encefalomedular sola. La quimioterapia con la radioterapia localizada, incluso la irradiación dirigida a todo al ventrículo, también produjo un control excelente de la enfermedad.[22][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para los germinomas del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

Quizás haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  1. COG-ACNS1123 (NCT01602666) (Chemotherapy Followed by Radiation Therapy in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed Localized CNS Germ Cell Tumors [GCTs]): el COG-ACNS1123 es un ensayo cooperativo multinstitucional del COG. En este ensayo de fase II de radioterapia según la respuesta para pacientes de germinoma localizado (estrato 2), se compararán las tasas de supervivencia sin complicaciones y supervivencia general luego de un ciclo corto de quimioterapia seguido por radioterapia dirigida a todo el ventrículo según la respuesta, acompañada de un refuerzo dirigido al sitio primario. Para los pacientes que obtengan una respuesta completa después de la quimioterapia, la dosis de radiación dirigida a todo el ventrículo será 25 % más baja que la dosis estándar de este tipo de radiación; para los pacientes que obtengan una respuesta que no sea completa después de la quimioterapia, se usará la dosis estándar de radiación dirigida a todo el ventrículo y cirugía de revisión o sin esta.
  2. SIOP CNS GCT II (NCT01424839) (Prospective Trial for the Diagnosis and Treatment of Intracranial GCTs): este estudio prospectivo, multicéntrico no aleatorizado de tratamiento clasifica el tratamiento de acuerdo con los grupos de riesgo.
Bibliografía
  1. Bamberg M, Kortmann RD, Calaminus G, et al.: Radiation therapy for intracranial germinoma: results of the German cooperative prospective trials MAKEI 83/86/89. J Clin Oncol 17 (8): 2585-92, 1999. [PUBMED Abstract]
  2. Shibamoto Y, Abe M, Yamashita J, et al.: Treatment results of intracranial germinoma as a function of the irradiated volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (2): 285-90, 1988. [PUBMED Abstract]
  3. Cho J, Choi JU, Kim DS, et al.: Low-dose craniospinal irradiation as a definitive treatment for intracranial germinoma. Radiother Oncol 91 (1): 75-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  4. Huang PI, Chen YW, Wong TT, et al.: Extended focal radiotherapy of 30 Gy alone for intracranial synchronous bifocal germinoma: a single institute experience. Childs Nerv Syst 24 (11): 1315-21, 2008. [PUBMED Abstract]
  5. Eom KY, Kim IH, Park CI, et al.: Upfront chemotherapy and involved-field radiotherapy results in more relapses than extended radiotherapy for intracranial germinomas: modification in radiotherapy volume might be needed. Int J Radiat Oncol Biol Phys 71 (3): 667-71, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Chen MJ, Santos Ada S, Sakuraba RK, et al.: Intensity-modulated and 3D-conformal radiotherapy for whole-ventricular irradiation as compared with conventional whole-brain irradiation in the management of localized central nervous system germ cell tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76 (2): 608-14, 2010. [PUBMED Abstract]
  7. Joo JH, Park JH, Ra YS, et al.: Treatment outcome of radiation therapy for intracranial germinoma: adaptive radiation field in relation to response to chemotherapy. Anticancer Res 34 (10): 5715-21, 2014. [PUBMED Abstract]
  8. Rogers SJ, Mosleh-Shirazi MA, Saran FH: Radiotherapy of localised intracranial germinoma: time to sever historical ties? Lancet Oncol 6 (7): 509-19, 2005. [PUBMED Abstract]
  9. Shikama N, Ogawa K, Tanaka S, et al.: Lack of benefit of spinal irradiation in the primary treatment of intracranial germinoma: a multiinstitutional, retrospective review of 180 patients. Cancer 104 (1): 126-34, 2005. [PUBMED Abstract]
  10. Hardenbergh PH, Golden J, Billet A, et al.: Intracranial germinoma: the case for lower dose radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 39 (2): 419-26, 1997. [PUBMED Abstract]
  11. Kretschmar C, Kleinberg L, Greenberg M, et al.: Pre-radiation chemotherapy with response-based radiation therapy in children with central nervous system germ cell tumors: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 48 (3): 285-91, 2007. [PUBMED Abstract]
  12. Allen JC, DaRosso RC, Donahue B, et al.: A phase II trial of preirradiation carboplatin in newly diagnosed germinoma of the central nervous system. Cancer 74 (3): 940-4, 1994. [PUBMED Abstract]
  13. Buckner JC, Peethambaram PP, Smithson WA, et al.: Phase II trial of primary chemotherapy followed by reduced-dose radiation for CNS germ cell tumors. J Clin Oncol 17 (3): 933-40, 1999. [PUBMED Abstract]
  14. Khatua S, Dhall G, O'Neil S, et al.: Treatment of primary CNS germinomatous germ cell tumors with chemotherapy prior to reduced dose whole ventricular and local boost irradiation. Pediatr Blood Cancer 55 (1): 42-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  15. Cheng S, Kilday JP, Laperriere N, et al.: Outcomes of children with central nervous system germinoma treated with multi-agent chemotherapy followed by reduced radiation. J Neurooncol 127 (1): 173-80, 2016. [PUBMED Abstract]
  16. O'Neil S, Ji L, Buranahirun C, et al.: Neurocognitive outcomes in pediatric and adolescent patients with central nervous system germinoma treated with a strategy of chemotherapy followed by reduced-dose and volume irradiation. Pediatr Blood Cancer 57 (4): 669-73, 2011. [PUBMED Abstract]
  17. Afzal S, Wherrett D, Bartels U, et al.: Challenges in management of patients with intracranial germ cell tumor and diabetes insipidus treated with cisplatin and/or ifosfamide based chemotherapy. J Neurooncol 97 (3): 393-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  18. Balmaceda C, Heller G, Rosenblum M, et al.: Chemotherapy without irradiation--a novel approach for newly diagnosed CNS germ cell tumors: results of an international cooperative trial. The First International Central Nervous System Germ Cell Tumor Study. J Clin Oncol 14 (11): 2908-15, 1996. [PUBMED Abstract]
  19. da Silva NS, Cappellano AM, Diez B, et al.: Primary chemotherapy for intracranial germ cell tumors: results of the third international CNS germ cell tumor study. Pediatr Blood Cancer 54 (3): 377-83, 2010. [PUBMED Abstract]
  20. Alapetite C, Brisse H, Patte C, et al.: Pattern of relapse and outcome of non-metastatic germinoma patients treated with chemotherapy and limited field radiation: the SFOP experience. Neuro Oncol 12 (12): 1318-25, 2010. [PUBMED Abstract]
  21. Calaminus G, Kortmann R, Worch J, et al.: SIOP CNS GCT 96: final report of outcome of a prospective, multinational nonrandomized trial for children and adults with intracranial germinoma, comparing craniospinal irradiation alone with chemotherapy followed by focal primary site irradiation for patients with localized disease. Neuro Oncol 15 (6): 788-96, 2013. [PUBMED Abstract]
  22. Weksberg DC, Shibamoto Y, Paulino AC: Bifocal intracranial germinoma: a retrospective analysis of treatment outcomes in 20 patients and review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82 (4): 1341-51, 2012. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los teratomas del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

Opciones de tratamiento de los teratomas del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

Los teratomas se designan como maduros o inmaduros según la ausencia o la presencia de tejidos diferenciados. El Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group estratifica los teratomas para definir la clasificación y la intensidad del tratamiento (quimioterapia y radiación) en un grupo de pronóstico favorable (teratomas maduros) y un grupo de riesgo intermedio (teratomas inmaduros) (consultar el Cuadro 3); por el contrario, el Children’s Oncology Group incluye los teratomas inmaduros con los otros tumores de células germinativas no germinomatosos.
Las opciones de tratamiento de los germinomas del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Terapia adyuvante para pacientes sometidos a una resección subtotal (polémica).
El tratamiento primario de los teratomas es la resección quirúrgica máxima. El tratamiento adyuvante en forma de radioterapia focal o quimioterapia adyuvante para los tumores con resección subtotal es polémico; en pequeñas series institucionales se indicó la posible utilidad de la radiocirugía estereotáctica.[1,2][Grado de comprobación: 3iA]
Bibliografía
  1. Huang X, Zhang R, Zhou LF: Diagnosis and treatment of intracranial immature teratoma. Pediatr Neurosurg 45 (5): 354-60, 2009. [PUBMED Abstract]
  2. Lee YH, Park EK, Park YS, et al.: Treatment and outcomes of primary intracranial teratoma. Childs Nerv Syst 25 (12): 1581-7, 2009. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los tumores de células germinativas no germinomatosos del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

El pronóstico para los niños con tumores de células germinativas no germinomatosos (TCGNG) del sistema nervioso central (SNC) continúa siendo inferior al de los niños con germinomas, pero la diferencia está disminuyendo con la reciente adición de terapia multimodal. Cuando se usan regímenes de tratamiento vigentes, la supervivencia general (SG) a 10 años para los TCGNG oscila entre 70 y 80%.[1,2] Los TCGNG son radiosensibles, pero la supervivencia después de la irradiación encefalomedular estándar sola ha sido precaria: oscila entre 20 y 45% a los 5 años. En los pacientes de TCGNG que sufren recidiva tumoral, la mayoría de las recaídas se presentan en el transcurso de 18 meses.

Opciones de tratamiento de los tumores de células germinativas no germinomatosos del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

Las opciones de tratamiento de los tumores de células germinativas no germinomatosos del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados son las siguientes:
  1. Quimioterapia seguida de radioterapia.
  2. Cirugía, para los tumores que responden de manera parcial a la quimioterapia o para los tumores que aumentan de tamaño durante el tratamiento o después (presunto síndrome de teratoma en crecimiento).
El régimen de tratamiento óptimo de los TCGNG del SNC aún no está claro.

Quimioterapia seguida de radioterapia

Los quimioterapéuticos que se han utilizado son el carboplatino, el etopósido, la bleomicina, la ifosfamida y la vinblastina en diferentes combinaciones. El empleo de quimioterapia antes de la radioterapia ha aumentado las tasas de supervivencia, pero continúan en investigación el régimen quimioterapéutico específico, la duración del tratamiento, así como el campo de radiación, el momento y las dosis oportunas.[1,3,4] Algunos investigadores propusieron el uso de campos de radioterapia más pequeños que los de la irradiación encefalomedular (por ejemplo, irradiación dirigida a todo el ventrículo con un refuerzo dirigido al sitio tumoral local) para los pacientes con TCGNG no diseminados. Hay polémica en torno al patrón de recaída tumoral de los pacientes tratados con quimioterapia y radiación focal.[1,2,5,6]
Datos probatorios (quimioterapia seguida de radioterapia):
  1. En un estudio del Children's Oncology Group (COG) (ACNS0122 [NCT00047320]) se evaluó la quimioterapia neoadyuvante seguida de radioterapia para los niños con TCGNG localizados.[7] La quimioterapia neoadyuvante se administró en 6 ciclos de carboplatino y etopósido alternados con ifosfamida y etopósido. Después de terminar la quimioterapia, los pacientes que respondieron recibieron 36 Gy de radioterapia encefalomedular y 54 Gy dirigidos al lecho tumoral.
    • En una revisión centralizada, se observó que 87 % de los pacientes presentó una respuesta parcial (RP) o una respuesta completa (RC).
    • En los 102 pacientes que satisfacían las condiciones del estudio, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue de 84 ± 4 %, y la SG fue de 93 ± 3 %.
    • A los 3 años, la SSC fue de 92 % y la SG fue de 98 % para todos los pacientes que lograron una RC o RP, ya fuera después de la quimioterapia de inducción o cuando no se documentaron elementos malignos durante la revisión quirúrgica.
  2. En el ensayo europeo SIOP-CNS-GCT-96 (NCT00293358) se evaluó la quimioterapia neoadyuvante de 4 ciclos con cisplatino, etopósido e ifosfamida seguida de radioterapia focal (54 Gy) para pacientes con enfermedad no metastásica.[8]
    • Los pacientes con tumores localizados (n = 116) presentaron unas tasas de supervivencia sin progresión a 5 años de 72% ± 4 % y tasas de SG de 82 ± 4 %.

Cirugía

A veces, se normalizan los marcadores tumorales en un porcentaje bajo de los pacientes tratados con quimioterapia y se observa una respuesta radiográfica incompleta. En ocasiones, la masa continúa creciendo, aunque los marcadores tumorales se normalicen. Esta afección a menudo se designa como síndrome del teratoma en crecimiento y quizás represente falta de respuesta de los componentes de células germinativas más maduros (como el teratoma inmaduro) a la quimioterapia con radioterapia o sin esta.[7,9,10] En dichas circunstancias, a menudo se necesita una cirugía citorreductora que también sirve para obtener confirmación histológica y excluir los componentes de tumores de células germinativas mixtos.
Una cirugía de revisión quizás ayude a determinar si la masa residual contiene teratoma, fibrosis o es un TCGNG residual.[2,11] Si en la cirugía de revisión se encuentra un teratoma maduro o fibrosis después de la quimioterapia, el abordaje general es proceder con radioterapia como si el paciente hubiera alcanzado una RC a la quimioterapia. No obstante, si se observa un tumor activo, por general se consideran otros abordajes terapéuticos.[7]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica de los tumores de células germinativas no germinomatosos del sistema nervioso central infantil recién diagnosticados

Quizás haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Bibliografía
  1. Robertson PL, DaRosso RC, Allen JC: Improved prognosis of intracranial non-germinoma germ cell tumors with multimodality therapy. J Neurooncol 32 (1): 71-80, 1997. [PUBMED Abstract]
  2. Baranzelli M, Patte C, Bouffet E, et al.: Carboplatin-based chemotherapy (CT) and focal irradiation (RT) in primary germ cell tumors (GCT): A French Society of Pediatric Oncology (SFOP) experience (meeting abstract). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 18: A-538, 140A, 1999.
  3. Matsutani M; Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group: Combined chemotherapy and radiation therapy for CNS germ cell tumors--the Japanese experience. J Neurooncol 54 (3): 311-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  4. Calaminus G, Bamberg M, Jürgens H, et al.: Impact of surgery, chemotherapy and irradiation on long term outcome of intracranial malignant non-germinomatous germ cell tumors: results of the German Cooperative Trial MAKEI 89. Klin Padiatr 216 (3): 141-9, 2004 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  5. Aoyama H, Shirato H, Ikeda J, et al.: Induction chemotherapy followed by low-dose involved-field radiotherapy for intracranial germ cell tumors. J Clin Oncol 20 (3): 857-65, 2002. [PUBMED Abstract]
  6. Kim JW, Kim WC, Cho JH, et al.: A multimodal approach including craniospinal irradiation improves the treatment outcome of high-risk intracranial nongerminomatous germ cell tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (3): 625-31, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Goldman S, Bouffet E, Fisher PG, et al.: Phase II Trial Assessing the Ability of Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Second-Look Surgery to Eliminate Measurable Disease for Nongerminomatous Germ Cell Tumors: A Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol 33 (22): 2464-71, 2015. [PUBMED Abstract]
  8. Calaminus G, Frappaz D, Kortmann RD, et al.: Outcome of patients with intracranial non-germinomatous germ cell tumors-lessons from the SIOP-CNS-GCT-96 trial. Neuro Oncol 19 (12): 1661-1672, 2017. [PUBMED Abstract]
  9. Yagi K, Kageji T, Nagahiro S, et al.: Growing teratoma syndrome in a patient with a non-germinomatous germ cell tumor in the neurohypophysis--case report. Neurol Med Chir (Tokyo) 44 (1): 33-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  10. Kim CY, Choi JW, Lee JY, et al.: Intracranial growing teratoma syndrome: clinical characteristics and treatment strategy. J Neurooncol 101 (1): 109-15, 2011. [PUBMED Abstract]
  11. Oya S, Saito A, Okano A, et al.: The pathogenesis of intracranial growing teratoma syndrome: proliferation of tumor cells or formation of multiple expanding cysts? Two case reports and review of the literature. Childs Nerv Syst 30 (8): 1455-61, 2014. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil recidivantes

El tipo más común de recaída de los tumores de células germinativas (TCG) del sistema nervioso central (SNC) infantil es la recidiva local en el sitio del tumor primario; sin embargo, 30 % de las recaídas se presentan fuera del sitio primario o se combinan con diseminación leptomeníngea. El desenlace para los pacientes con recidiva, en especial los que tienen tumores de células germinativas no germinomatosos (TCGNG), sigue siendo precario.

Opciones de tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil recidivantes

Las opciones de tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil recidivantes son las siguientes:
  1. Quimioterapia seguida de radioterapia adicional.
  2. Dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre, y radioterapia adicional o sin esta
Los pacientes de germinomas que se trataron inicialmente con quimioterapia solo se benefician de la quimioterapia seguida de radioterapia.[1,2] Se ha usado reirradiación después de quimioterapia en el momento de la recidiva.[2-4]
Para los pacientes con germinomas puros que ya recibieron radioterapia, se ha empleado la quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre.[5,6] Las dosis altas de quimioterapia y el rescate de células madre autógenas también tienen potencial curativo para una minoría de pacientes con TCGNG sistémicos recidivantes.[4-8]
Se debe considerar la inscripción en ensayos clínicos de todos los pacientes con enfermedad recidivante. La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil recidivantes

Quizás haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children’s Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor Consortium u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Bibliografía
  1. Merchant TE, Sherwood SH, Mulhern RK, et al.: CNS germinoma: disease control and long-term functional outcome for 12 children treated with craniospinal irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (5): 1171-6, 2000. [PUBMED Abstract]
  2. Sawamura Y, Ikeda JL, Tada M, et al.: Salvage therapy for recurrent germinomas in the central nervous system. Br J Neurosurg 13 (4): 376-81, 1999. [PUBMED Abstract]
  3. Hu YW, Huang PI, Wong TT, et al.: Salvage treatment for recurrent intracranial germinoma after reduced-volume radiotherapy: a single-institution experience and review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (3): 639-47, 2012. [PUBMED Abstract]
  4. Murray MJ, Bailey S, Heinemann K, et al.: Treatment and outcomes of UK and German patients with relapsed intracranial germ cell tumors following uniform first-line therapy. Int J Cancer 141 (3): 621-635, 2017. [PUBMED Abstract]
  5. Siegert W, Beyer J, Strohscheer I, et al.: High-dose treatment with carboplatin, etoposide, and ifosfamide followed by autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory germ cell cancer: a phase I/II study. The German Testicular Cancer Cooperative Study Group. J Clin Oncol 12 (6): 1223-31, 1994. [PUBMED Abstract]
  6. Modak S, Gardner S, Dunkel IJ, et al.: Thiotepa-based high-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in patients with recurrent or progressive CNS germ cell tumors. J Clin Oncol 22 (10): 1934-43, 2004. [PUBMED Abstract]
  7. Beyer J, Kramar A, Mandanas R, et al.: High-dose chemotherapy as salvage treatment in germ cell tumors: a multivariate analysis of prognostic variables. J Clin Oncol 14 (10): 2638-45, 1996. [PUBMED Abstract]
  8. Motzer RJ, Mazumdar M, Bosl GJ, et al.: High-dose carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide for patients with refractory germ cell tumors: treatment results and prognostic factors for survival and toxicity. J Clin Oncol 14 (4): 1098-105, 1996. [PUBMED Abstract]

Efectos a largo plazo de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil

Una proporción significativa de los niños con tumores de células germinativas (TCG) del sistema nervioso central (SNC) presentan endocrinopatías como diabetes insípida y panhipopituitarismo. En la mayoría de los casos, estas endocrinopatías son permanentes a pesar del control tumoral y los pacientes necesitarán terapia de reemplazo hormonal continua.[1,2]
Si bien se han logrado mejoras considerables en la supervivencia general de los pacientes con TCG del SNC, los pacientes se enfrentan con efectos tardíos importantes de acuerdo con la localización del tumor primario y su tratamiento. Los efectos tardíos relacionados con el tratamiento son los siguientes:
  • Cada medicamento quimioterapéutico tiene sus propios efectos secundarios a largo plazo característicos.
  • Se sabe que la radioterapia dirigida a las zonas afectadas de manera más común por los TCG provoca deterioro del estado funcional del paciente, alteraciones del campo visual, trastornos de los movimientos extraoculares, desequilibrios endocrinos, dificultades de aprendizaje y accidentes cerebrovasculares.[3-6]
  • En esta población se han encontrado segundos tumores primarios y se piensa que algunos se relacionan con la irradiación previa.[7,8]
Los ensayos clínicos en curso y los abordajes terapéuticos se dirigen a reducir al mínimo las secuelas a largo plazo del tratamiento de los TCG del SNC.
Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
Bibliografía
  1. Rosenblum MK, Matsutani M, Van Meir EG: CNS germ cell tumours. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds.: Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2000, pp 208-14.
  2. Hoffman HJ, Otsubo H, Hendrick EB, et al.: Intracranial germ-cell tumors in children. J Neurosurg 74 (4): 545-51, 1991. [PUBMED Abstract]
  3. Osuka S, Tsuboi K, Takano S, et al.: Long-term outcome of patients with intracranial germinoma. J Neurooncol 83 (1): 71-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  4. Balmaceda C, Finlay J: Current advances in the diagnosis and management of intracranial germ cell tumors. Curr Neurol Neurosci Rep 4 (3): 253-62, 2004. [PUBMED Abstract]
  5. Odagiri K, Omura M, Hata M, et al.: Treatment outcomes, growth height, and neuroendocrine functions in patients with intracranial germ cell tumors treated with chemoradiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (3): 632-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  6. Liang SY, Yang TF, Chen YW, et al.: Neuropsychological functions and quality of life in survived patients with intracranial germ cell tumors after treatment. Neuro Oncol 15 (11): 1543-51, 2013. [PUBMED Abstract]
  7. Acharya S, DeWees T, Shinohara ET, et al.: Long-term outcomes and late effects for childhood and young adulthood intracranial germinomas. Neuro Oncol 17 (5): 741-6, 2015. [PUBMED Abstract]
  8. Jabbour SK, Zhang Z, Arnold D, et al.: Risk of second tumor in intracranial germinoma patients treated with radiation therapy: the Johns Hopkins experience. J Neurooncol 91 (2): 227-32, 2009. [PUBMED Abstract]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Modificaciones a este sumario (02/13/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Información general sobre los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil
Se añadió a Louis et al. como referencia 4.
Se añadió texto para indicar que, en un estudio de 49 casos de tumores de células germinativas intracraneales, se confirmaron tasas altas de activación de mutaciones en KITy RAS, hipometilación global e inestabilidad cromosómica. La hipometilación global reflejó el desarrollo temprano de las células germinativas primordiales (se citó a Schulte et al. como referencia 13).
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil son:
  • Kenneth J. Cohen, MD, MBA (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Roger J. Packer, MD (Children's National Health System)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cerebro/pro/tratamiento-celulas-germinativas-snc-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.
  • Actualización: 13 de febrero de 2019
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