Revelado el mecanismo de acción de fármacos utilizados contra la malaria
La quinolina es una sustancia que se ha empleado durante siglos en los medicamentos antipalúdicos, aunque se desconocía su modo de acción in vivo. Ahora un equipo internacional de investigadores ha descubierto cómo actúa este compuesto orgánico en glóbulos rojos infectados de malaria bajo condiciones casi nativas. El avance se ha logrado usando la luz de tres sincrotrones: ALBA en España, ESRF en Francia y BESSY en Alemania.
Glóbulo rojo infectado por Plasmodium falciparum, el protozoo parásito causante de la malaria. / Sincrotrón ALBA
El Plasmodium falciparum, transmitido a través de las picadas de mosquito, es el protozoo parásito causante de la malaria. Llega a la sangre e infecta los glòbulos rojos de su víctima. Durante las dos últimas décadas, el parásito ha desarrollado resistencias a los fármacos.
"Recientemente, la creciente dispersión geográfica de la especie, así como la aparición de cepas resistentes, preocupan a la comunidad científica, y para mejorar los fármacos contra la malaria hemos de conocer cómo funcionan con precisión", explica Sergey Kapishnikov, investigador de la Universidad de Copenhague (Dinamarca) y el Instituto Weizmann (Israel).
Se revela cómo actúan los fármacos antipalúdicos de quinolina en glóbulos rojos infectados por Plasmodium falciparum in vivo
Kapishnikov lidera un estudio internacional, publicado en la revista PNAS, donde se detalla el mecanismo de acción de uno de los compuestos usados tradicionalmente en los medicamentos antipalúdicos: la quinolina. En concreto, se ha analizado como actúa en glóbulos rojos infectados de malaria en condiciones muy similares a las naturales.
Una vez dentro los glóbulos rojos, el Plasmodium cogecomo nutriente la hemoglobina (la proteína encargada del transporte del oxígeno por la sangre). Después de la digestión, se liberan moléculas hemo que contienen hierro y son tóxicas para el parásito. Aun así, estas moléculas cristalizan en hemozoína, un producto de desecho de esta digestión del parásito que hace que las moléculas se mantengan inertes.
Como publicaron los autores en anteriores estudios, para que el Plasmodium sobreviva, la velocidad con que se liberan las moléculas hemo tiene que ser más lenta o igual que la tasa de cristalización de hemozoína. En caso contrario, habría una acumulación del hemo tóxico dentro del parásito y moriría.
Los fármacos de la familia de la quinolina, que incluyen píldoras contra la malaria basadas en quinina, dañan efectivamente el parásito. La comunidad científica sospecha que el motivo de su éxito es la incapacidad de cristalización de los grupos hemo. Hasta ahora, todos los estudios sobre la acción del fármaco sobre los cristales de hemo se habían hecho en sistemas modelo o en muestras de parásitos secos, hecho que proporcionaba datos limitados y abría la puerta a la especulación.
El equipo de Kapishnikov, que incluye científicos de Dinamarca, España, Alemania, Israel y Francia, decidió conocer el modelo de acción de fármacos ya establecidos, como la cloroquina (aunque utilizan su análogo bromoquina) en glóbulos rojos infectados con Plasmodium falciparum completamente hidratados y congelados. La congelación rápida es un método que crea instantáneas de las diferentes etapas de vida de las células, de manera que la distribución química no se ve alterada por los tratamientos de preparación de muestras.
Análisis complementarias entre sincrotrones
En este caso, las células criogenizadas viajaron por toda Europa. El equipo de investigación las llevó a analizar en diferentes fuentes de luz de sincrotrón. Primero en la línea de luz MISTRAL del Sincrotrón ALBAy BESSY-II de Berlín, para que su estructura se pueda cartografiar en tres dimensiones mediante la criotomografía de rayos X. Esta técnica, solamente disponible en cuatro sincrotrones en el mundo (Diamond en Reino Unido, ALS en EUA y los dos mencionados), es la única forma de visualizar las células enteras y en su estado natural sin ser seccionadas ni alteradas por ningún tratamiento químico.
Estos resultados muestran un modelo que se puede generalizar en todos los fármacos de quinolina, como la quinina
Finalmente, las células se llevaron al ESRF en Grenoble para hacer un mapa de la distribución de bromo y hierro mediante una técnica de fluorescencia de rayos X. Los datos obtenidos en todos los sincrotrones se analizaron en Dinamarca donde el equipo científico determinó la correlación entre las diferentes modalidades de imagen y se calcularon e interpretaron las concentraciones de bromoquina en la superficie de los cristales de hemozoína, en la membrana y dentro del lumen de la vacuola digestiva del parásito - el punto de acción de los fármacos.
Los resultados de los glóbulos rojos infectados analizados han demostrado que la bromoquina capta los cristales de hemozoína, inhibiendo así su crecimiento y, por tanto, saboteando la desintoxicación de los hemo. Sorprendentemente, también han visto que la bromoquina se acumula en el sistema digestivo del parásito, hecho que mejora la eficiencia del fármaco en privar el acoplamiento de las moléculas hemo en la superficie del cristal de hemozoína.
"Estos resultados muestran un modelo que se puede generalizar en todos los fármacos de quinolina, como la quinina. Nuestro enfoque también se puede extender a otras familias de medicamentos antipalúdicos, como las artemisininas", explica Kapishnikov.
La malaria continúa siendo una de las mayores causas de muerte en los países más pobres. El nombre de muertes estimadas varía entre 450.000 y 720.000, la mayoría en África. "Esperamos que este nuevo descubrimiento permita hacer un paso hacia el diseño de nuevos medicamentos más eficaces contra las cepas resistentes de la malaria", concluye el investigador.
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