lunes, 11 de noviembre de 2019

Tratamiento de los tumores carcinoides gastrointestinales en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de los tumores carcinoides gastrointestinales en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer



Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento de los tumores carcinoides gastrointestinales en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre los tumores carcinoides gastrointestinales

Datos epidemiológicos

En el orden mundial, la incidencia ajustada por edad de los tumores carcinoides es cerca de 2 por cada 100 000 personas.[1,2] La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 61,4 años.[3] Los tumores carcinoides representan cerca del 0,5 % de todos los diagnósticos nuevos de neoplasias malinas.[2,3]

Características anatómicas

Los tumores carcinoides son tumores poco comunes de crecimiento lento que se originan en las células del sistema neuroendocrino difuso. Se presentan con mayor frecuencia en los tejidos que se derivan del intestino embrionario. Los tumores del intestino primitivo anterior que constituyen hasta el 25 % de los casos, surgen en el pulmón, el timo, el estómago o el duodeno proximal. Los tumores del intestino primitivo medio que constituyen hasta 50 % de los casos, surgen en el intestino delgado, el apéndice o el colon proximal. Los tumores del intestino primitivo posterior, que constituyen casi 15 % de los casos, surgen en el colon distal o el recto.[4] Otros sitios de origen incluyen la vesícula biliar, los riñones, el hígado, el páncreas, los ovarios y los testículos.[3-5]
Los tumores carcinoides gastrointestinales, en especial, los tumores del intestino delgado, por lo general se relacionan con otros cánceres. Los cánceres sincrónicos o metacrónicos se presentan en casi 29 % de los pacientes con carcinoides del intestino delgado.[3] Sin embargo, es posible que la relación se deba en parte al descubrimiento fortuito de los tumores carcinoides de crecimiento lento que se encuentran durante la estadificación o investigación de síntomas de otros tumores.

Características histológicas

El término carcinoide se debe usar para los tumores neuroendocrinos (TNE) bien diferenciados o carcinomas del tracto gastrointestinal solamente, el término no se debe usar para describir los tumores neuroendocrinos pancreáticos o los tumores de células de los islotes.[6] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento de los tumores neuroendocrinos del páncreas [tumores de células de los islotes]). Los datos relacionados con los tumores carcinoides y otros TNE, como los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados, se combinan en algunos estudios clínicos y epidemiológicos lo que da lugar a dificultades para hacer análisis independientes. Hay más de 14 tipos celulares que producen hormonas diferentes que se presentan en todo el tracto gastrointestinal de manera no aleatorizada.[7] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario Clasificación celular y patológica de los tumores carcinoides gastrointestinales). A pesar de que el origen celular de los TNE del tracto gastrointestinal es incierto, las expresiones persistentes de las citoqueratinas en los TNE y la expresión de la proteína homeodominio 2 relacionada con el caudal (proteína CdX2), un factor de transcripción intestinal de los tumores endocrinos del intestino delgado, indica un origen a partir de una célula precursora epitelial.[8]
La mayoría de los TNE de los intestinos delgado y grueso se presentan de forma esporádica, mientras que otros se presentan en el marco de un síndrome neoplásico hereditario como el de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1) o neurofibromatosis tipo 1 (NF1) (por ejemplo, tumores de células G productores de gastrina y tumores de células D productores de la somatostatina en el duodeno, respectivamente).[9] La multifocalidad tumoral es la regla en el marco de la hiperplasia celular neuroendocrina, pero la multifocalidad se encuentra en alrededor de un tercio de los pacientes con tumores de células enterocromafines pequeñas en ausencia de factores proliferativos o genéticos; los estudios de clonalidad indican que la mayoría de estas neoplasias son lesiones primarias independientes.[10,11] Es posible que los carcinoides gástricos se relacionen con gastritis atrófica crónica.[7]

Características histopatológicas

Los tumores carcinoides individuales presentan características histológicas e inmunohistoquímicas de acuerdo con su ubicación anatómica y el tipo de célula endocrina. Sin embargo, todos los carcinoides comparten características patológicas comunes que los caracterizan como TNE bien diferenciados.[5] En la pared gástrica o intestinal, los carcinoides quizá se manifiesten como nódulos firmes blancos, amarillos o grises, también pueden ser masas intramurales o sobresalir hacia el lumen como nódulos polipoides; es posible que la mucosa gástrica o intestinal superpuesta esté intacta o presente ulceración focal.
La células neuroendocrinas tienen núcleos uniformes y citoplasma granular abundante o tinción tenue (clara), que se presentan como agregados sólidos o trabeculares pequeños o están dispersos entre otras células; ello puede hacer que sean difícil de reconocer en secciones teñidas con hematoxilina y eosina; la inmunotinción hace posible su identificación exacta.[12] En el orden ultraestructural, las células neuroendocrinas contienen gránulos citoplasmáticos secretorios de centro denso unidos a la membrana (diámetro >80 nm) y también podrían tener pequeñas vesículas claras (diámetro, 40–80 nm) que corresponden a las vesículas sinápticas de las neuronas.

Características genéticas y moleculares

Ocasionalmente, los carcinoides gastrointestinales se presentan vinculados con síndrome hereditarios como el NEM1 y la NF1.[13-15]
El síndrome NEM1 es el resultado de alteraciones en el gen MEN1 ubicado en la región cromosómica 11q13. (Para obtener más información en inglés consultar el sumario del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias). La mayoría de los carcinoides relacionados con el NEM1 parecen originarse en el intestino primitivo anterior.[13] La NF1 es un trastorno genético autosómico dominante causado por una alteración del gen NF1 en el cromosoma 17q11.[16] Los carcinoides en pacientes con FN1 parecen surgir principalmente en la región periampular.[5,17,18]
En los carcinoides gastrointestinales esporádicos, se han encontrado numerosos desequilibrios cromosómicos mediante análisis comparativo de hibridación genómica. Los más comunes son las ganancias que comprometen los cromosomas 5, 14, 17 (en especial, 17q) y 19, y pérdidas que comprometen los cromosomas 11 (en especial, 11q) y 18.[19,20]
La mutación génica que se informa con mayor frecuencia en los carcinoides gastrointestinales es la β-catenina (CTNNB1). En un estudio, las mutaciones de la β-catenina en el exón 3 se encontraron en 27 (37,5 %) de 72 casos.[21]
Sin embargo, no se ha identificado aún un marcador genético constante para el pronóstico de los carcinoide gastrointestinales.[9] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación celular y patológica de los tumores carcinoides gastrointestinales).

Síndrome carcinoide

El síndrome carcinoide que se presenta en menos de 20 % de los pacientes con tumores carcinoides, ocurre como consecuencia de la liberación en la circulación sistémica de aminas vasoactivas con degradación metabólica. Se relaciona con rubefacción facial, dolor abdominal y diarrea, broncoconstricción y cardiopatía carcinoide.[22,23] Debido a que el hígado metaboliza de manera eficaz las aminas vasoactivas, resulta poco común que se presente un síndrome carcinoide en ausencia de metástasis hepáticas. Entre las excepciones están las circunstancias en que la sangre venosa que sale de un tumor entra directamente a la circulación sistémica (por ejemplo, carcinoides ováricos o pulmonares primarios, compromiso pélvico o retroperitoneal por metástasis o carcinoides del intestino delgado localmente invasivos, o metástasis óseas extensas).
La cardiopatía carcinoide surge en más de un tercio de los pacientes con síndrome carcinoide. Desde el punto de vista patológico, las válvulas cardíacas se tornan gruesas debido a fibrosis y las válvulas tricúspide y pulmonar se ven afectadas aún más que las válvulas aórtica y mitral. Entre los síntomas están los siguientes:[22]
  • Regurgitación tricuspídea y pulmonar.
  • Estenosis pulmonar.
  • Insuficiencia mitral y aórtica.
  • Disrritmias cardíacas.
La cardiopatía carcinoide grave se relaciona con una supervivencia más corta. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Factores pronósticos).

Características clínicas específicas al lugar

Las características clínicas de los carcinoides gastrointestinales varían de acuerdo con la ubicación anatómica y tipo celular.[5,12,24] La mayoría de los carcinoides del tracto gastrointestinal se ubican dentro de 3 pies (~90 cm) de la válvula ileocecal, y 50 % se encuentran en el apéndice.[25] Con frecuencia, se detectan de manera fortuita durante una cirugía por otro trastorno gastrointestinal o durante una operación de emergencia por apendicitis, hemorragia gastrointestinal o perforación.[26]

Carcinoides gástricos

La mayoría de los carcinoides gástricos son del tipo de células similares a las enterocromafines (CSE); con poca frecuencia se presentan otros tipos en el estómago. (Para obtener más información, consultar el Cuadro 1 en la sección de este sumario sobre Clasificación celular y patológica de los tumores carcinoides gastrointestinales).
El carcinoide gástrico de células CSE tipo l, el más común, por lo general no presenta síntomas clínicos. Con frecuencia se descubre durante una endoscopia por reflujo, anemia u otras razones; y por lo general son multifocales. Se presentan con mayor frecuencia en mujeres (proporción mujer:hombre de 2,5:1) con una mediana de edad de 63 años; es posible que haya aclorhidria e hipergastrinemia o es habitual los indicios de hiperplasia de células G del antro.[5,24,27] La gastrina estimula estos tumores y surgen en el marco de una gastritis atrófica crónica del cuerpo, por lo general debido a anemia perniciosa autoinmune pero algunas veces ocasionada por infección por Helicobacter pylori.[9]
El carcinoide celular CSE tipo ll, el tipo más común de los carcinoides gástricos, se presenta a una media de edad de 50 años sin preferencia de sexo. La hipergastrinemia relacionada con la NEM1 y el síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) se cree que promueve la hiperplasia celular CSE que conduce a los tumores tipo ll.[27,28]
Los carcinoides celulares CSE tipo l y tipo ll hacen metástasis en menos de 10 % de los casos.[27,29] El carcinoide celular CSE tipo lll, el segundo tipo de carcinoide gástrico más común, se presenta por lo general en hombres (proporción, hombre:mujer 2,8:1) con una mediana de edad de 55 años.[27] No hay manifestaciones neuroendocrinas y los pacientes por lo general presentan signos y síntomas relacionados con un tumor de gran malignidad.[5,30]

Carcinoides duodenales

Los carcinoides duodenales comprenden solamente 2 a 3 % de los TNE gastrointestinales y se descubren de manera incidental o debido a los síntomas que provocan la producción hormonal o peptídica; los carcinoma duodenales también pueden surgir en la región periampular, obstruir la ampolla de Vater y producir ictericia.[3,5,31] La edad de presentación varía mucho (oscila entre 19–90 años; con una media de edad de 53 años).[15,32]
Los carcinoides duodenales más comunes son los tumores de células G que producen gastrina (~dos tercios) seguidos de los tumores de células D que producen somatostatina (~un quinto), que muy pocas veces produce manifestaciones sistémicas de exceso de somatostatina.[5,31,33]
La producción de gastrina por los carcinoides de células G (también llamados gastrinomas si las concentraciones de gastrina en el suero son elevadas) dan como resultado SZE en casi un tercio de los casos de tumores duodenales de células G.[24] Aunque los carcinoides de células G pueden ser esporádicos, 90 % de los pacientes con NEM1 los presentan.[5] Las manifestaciones clínicas de la elevación de la gastrina sérica incluyen las siguientes:
  • Náuseas.
  • Vómitos.
  • Dolor abdominal.
  • Hemorragia por úlceras pépticas múltiples y recidivantes.
  • Reflujo gastroesofágico por exceso en la producción de ácido.
  • Diarrea por hipergastrinemia.
El síntoma más común es el dolor abdominal; la combinación de dolor abdominal y diarrea está presente en 50 % de los pacientes. Al contrario de los gastrinomas esporádicos, que por lo general son lesiones solitarias, los gastrinomas en pacientes con NEM1 y SZE son por lo general múltiples y miden menos de 5 mm.[5]
Los tumores de células D que producen somatostatina se presentan exclusivamente dentro o alrededor de la ampolla de Vater y por lo menos 50 % de los pacientes con carcinoides de células D presentan NF1.[34] La mayoría de los pacientes con NF1 son mujeres negras y sus tumores se alojan en la región periampular.[15,32] Como resultado de su ubicación, estos tumores pueden ocasionar síntomas de obstrucción local y manifestaciones tales como ictericia, pancreatitis, o hemorragia. A pesar de que los carcinoides de células D producen somatostatina, las manifestaciones sistémicas de exceso de somatostatina como la esteatorrea, diarrea, diabetes mellitus, hipoclorhidria y aclorhidria, anemia y colelitiasis son poco comunes.[31]

Carcinoides del yeyuno e íleon

La mayoría de los carcinoides del yeyuno e íleon son argentafines, contienen sustancia P y son tumores de células EC que producen serotonina y generan un síndrome carcinoide cuando hay metástasis hepáticas o ganglionares retroperitoneales. Los tumores de células L, que producen polipéptidos similares al glucagón y polipéptidos pancreático o polipéptido YY, se presentan con menos frecuencia.[24] Los carcinoides del íleon surgen de manera preferente en el íleon terminal.[12] Los carcinoides del yeyuno y del íleon se presentan con igual frecuencia en hombres y mujeres en una media de edad de 65,4 años.[3] De manera similar a todos los carcinoides, los carcinoides del yeyuno y el íleon varían en su comportamiento biológico y capacidad de hacer metástasis. Típicamente, los carcinoides de células EC del intestino delgado hacen metástasis a los ganglios linfáticos y el hígado.[5] A veces los pacientes con estas lesiones son ser asintomáticos. El tumor primario tal vez cause una obstrucción del intestino delgado, isquemia o hemorragia y algunos pacientes se quejan de un largo precedente de dolor abdominal tipo cólico intermitente, pérdida de peso, fatiga, distensión abdominal, diarrea o náuseas y vómitos.[5,23,35]
Al momento del diagnóstico, los TNE del íleon (es decir, carcinoides más carcinomas neuroendocrinos precariamente diferenciados) por lo general miden más de 2 cm y tienen metástasis a los ganglios linfáticos regionales; hasta en 40 % de los casos, los tumores son multifocales.[12] En la evaluación inmunocitoquímica, las células contienen serotonina, sustancia P, calicreína y catecolaminas. Cerca de 20 % de los pacientes con TNE del íleon presentan metástasis en ganglios linfáticos regionales y el hígado. La mayoría de los carcinoides gastrointestinales segregan sus péptidos bioactivos y aminas en la circulación portal y la detoxificación hepática disminuye o anula los efectos de estos mediadores bioquímicos; de acuerdo con esto, el síndrome carcinoide (rubefacción, diarrea y fibrosis del endocardio) se presentan solamente en pacientes con metástasis del hígado ya que se evita la detoxificación hepática de la serotonina.

Carcinoides de apéndice

La mayoría de los carcinoides del apéndice son tumores de células EC que producen serotonina similares a los carcinoides que se presentan en el yeyuno y el íleon; los carcinoides del apéndice menos comunes son los tumores de células L similares a los del colon.[16] La comportamiento biológico de ambos tipos de células es muy diferente en el apéndice en comparación con los tumores del íleon y del colon fuera del apéndice. La mayoría de los carcinoides de apéndice tienen un curso clínico benigno y no hacen metástasis quizás porque una masa en el apéndice produce obstrucción, apendicitis y, ulteriormente, extirpación quirúrgica.[5,36] Aunque los carcinoides del apéndice se presentan en todas las edades, los pacientes con estos tumores tienden a ser más jóvenes que los pacientes con diagnóstico de otras neoplasias del apéndice o carcinoides en otros lugares. Se tienen informes de que los carcinoides del apéndice son más comunes en las mujeres.[3,5] Sin embargo, los patrones de edad y sexo podrían ser falsos, dado que reflejan un intervalo de edad más joven en pacientes que por lo general se someten a apendicetomía por apendicitis inflamatoria y el mayor número de apendicetomías esporádicas que se llevan a cabo en mujeres durante las operaciones pélvicas.

Carcinoides colorrectales

La mayoría de los carcinoides colorrectales se presentan en el recto; pocos surgen en el intestino ciego.[5] En el ciego, los carcinoides de células EC argentafines son los más comunes, son más escasos en el colon distal y muy poco comunes en el recto.[31] Los carcinoides del recto comprenden casi un cuarto de los carcinoides gastrointestinales y menos de 1 % de los cánceres rectales.[3,31] La mayoría de los carcinoides rectales presentan diferenciación de células L. La media de edad en los pacientes diagnosticados con carcinoide colónico es 66 años y para los carcinoides rectales es 56,2 años. Aunque el carcinoide colorrectal no muestra preferencia en cuanto al sexo, los carcinoides rectales son más comunes en la población negra.[3,37] Entre los síntomas típicos del carcinoide colónico están el dolor abdominal y la pérdida de peso, pero más de 50 % de los pacientes con carcinoides rectales son asintomáticos, y los tumores se descubren durante un examen rutinario del recto o un examen de detección mediante endoscopia.[24] Entre los síntomas del carcinoide rectal están la hemorragia, el dolor y el estreñimiento. La enfermedad metastásica del carcinoide colónico a veces produce síndrome carcinoide, mientras que la enfermedad metastásica por carcinoide rectal no está relacionada con el síndrome carcinoide.[5,38]

Diagnóstico: marcadores bioquímicos, imaginología y abordaje

Marcadores bioquímicos

Las investigaciones bioquímicas para el diagnóstico de los carcinoides gastrointestinales incluyen el uso de recolección durante 24 horas de ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA) urinario que cuenta con una especificidad de cerca de 88 %, aunque se informa que la sensibilidad es de 35 %.[39-41] La prueba 5-HIAA conlleva mucho tiempo y requiere de una dieta que evite las comidas ricas en serotonina como los bananos, los tomates y las berenjenas.[42] También resulta útil la medición de la cromogranina A (CgA) en el plasma, que fue descrita por primera vez en un estudio sobre las secreciones de las glándulas suprarrenales en 1967 como fracciones de proteína soluble (que incluyen, CgB y CgC) de los gránulos cromafínes.[43] Aunque las concentraciones plasmáticas de la CgA es un marcador carcinoide muy sensibles, no son específicas debido que se elevan en otros tipos de TNE como los pancreáticos y los carcinomas de células pequeñas.[44-46] La CgA plasmática es un mejor marcador bioquímico de los carcinoides que el 5-HIAA urinario.[47] En numerosas investigaciones se reveló el vínculo entre las concentraciones plasmáticas de CgA y la gravedad de la enfermedad.[26] Sin embargo, a veces ocurren resultados positivos falsos de las concentraciones plasmáticas de CgA en pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones, según se informó incluso durante tratamientos cortos de dosis bajas.[48,49] Muchos otros marcadores bioquímicos están vinculados con los TNE (entre ellos, la sustancia P, la neurotensina, la bradicinina, la gonadotropina coriónica humana, el neuropéptido L y los polipéptidos pancreáticos) pero ninguno logra la especificidad o el valor predictivo de 5-HIAA o CgA.[44]

Imaginología

Las modalidades de imaginología para los carcinoides gastrointestinales incluyen el uso de centellografía de somatostatina con indio In 111 (111In)-octreotida; centellografía ósea con tecnecio Tc 99m-difosfonato de metileno (99mTc-MDP); centellografía con yodo I 123-metayodobencilguanidina (123I-MIBG); tomografía computarizada (TC); endoscopia capsular (EC); enteroscopia y angiografía.[26]
Centellografía con receptor de somatostatina
Hay cinco subtipos de receptores diferentes de la somatostatina (SSTR); más de 70 % de los TNE del tracto gastrointestinal y el páncreas expresan múltiples subtipos, con predominio del receptor subtipo 2 [sst(2)] y el receptor suntipo 5 [sst(5)].[50,51] El análogo radiomarcado sintético de SSTR 111In-DTP-d-Phe10-{octreotida} permite llevar a cabo un método importante, la centellografía con receptor de la somatostatina (CRS), para localizar tumores carcinoides, en especial, los tumores que expresan el sst(2) y el sst(5); la imaginología se logra en una sesión y los tumores primarios pequeños y las metástasis se diagnostican más pronto que con la imaginología convencional o técnicas de imaginología que requieren sesiones múltiples.[26,52,53] Se informa que la sensibilidad general de las exploraciones con octreotida es tan alta como de 90 %; sin embargo, los fallos en lograr la detección quizás sean el resultado de varios asuntos técnicos, tumor de tamaño pequeño o expresión inadecuada de los SSTR.[26,54]
Centellografía ósea
La centellografía ósea con 99mTc-MDP es la primera modalidad de imaginología para la identificación del compromiso óseo de los TNE y se informa que las tasas de detección son de 90 % o mayores.[26] Los tumores carcinoides concentran 123I-MIBG hasta en 70 % de los casos utilizando el mismo mecanismo de la norepinefrina, por lo que se usa de manera exitosa para ver los carcinoides; sin embargo, el 123I-MIBG parece contar con la mitad de la sensibilidad de la centellografía con 111In-octreotida para la detección de tumores.[26,55]
Tomografía computarizada e imágenes por resonancia magnética
Las tomografías computarizadas (TC) y las imágenes por resonancia magnética (IRM) constituyen modalidades importantes que se utilizan para la localización inicial de los carcinoides primarios o las metástasis. Las medianas de la tasa de detección y la sensibilidad de las TC o IRM se calculan en 80 %; las tasas de detección por TC sola oscilan entre 76 y 100 %, mientras que las tasas de detección por IRM oscilan entre 67 y 100 %.[26] Las TC y las IRM se pueden usar para la localización inicial del tumor solamente porque con ambas técnicas de imaginología podrían pasar desapercibidas obviar lesiones que de otra manera se detectarían usando la centellografía con 111In-octreotida; en un estudio se observó que se pasaron por alto las lesiones en 50 % de los pacientes, en especial, de los ganglios linfáticos y ubicaciones extrahepáticas.[26,56]
Tomografía por emisión de positrones
Un abordaje promisorio para la tomografía por emisión de positrones (TEP) como modalidad de imaginología para visualizar los carcinoides gastrointestinales es el uso de un precursor de la serotonina radiomarcada carbono C 11-5-hidroxitriptófano (11C-5-HTP). Con el 11C-5-HTP, se ha informado que las tasas de detección tumoral son de hasta 100 % y algunos investigadores concluyeron que la TEP con 11C-5-HTP se debería usar como método de detección universal para la localización de los TNE.[57-59] En un estudio sobre los TNE, que incluyó a 18 pacientes con carcinoides gastrointestinales, la TEP con 11C-5-HTP detectó lesiones tumorales en 95 % de los pacientes. En 58 % de los casos, la TEP con 11C-5-HTP detectó más lesiones que la CRS y la TC, en comparación con 7 % que no detectó la TEP con 11C-5-HTP.[59] Se han investigado otros abordajes de imaginología con el uso de isótopos radiomarcados con tecnecio, combinando TC e IRM y TEP con flúor F 18-fluorodopa, combinando yodo I 131-MIBG con 111In-octreotida, y juntando los isótopos galio Ga 68 y cobre Cu 64 con la octreotida.[26]
Ecografía endoscópica
La ecográfica endoscópica (EE) tal vez sea un método sensible para la detección de carcinoides gástricos y duodenales y quizás ser superior a la ecografía convencional, en particular, para la detección de tumores pequeños (2–3 mm) que se localizan en el lumen intestinal.[60,61] En un estudio, se informó que la EE tiene una exactitud de 90 % para la localización y estadificación de los carcinoides colorrectales.[62]
Endoscopia con cápsula
El uso de la endoscopia con cápsula (EC) para el diagnóstico de los carcinoides gastrointestinales es reciente, aunque esta técnica resulte útil en la detección de los carcinoides del intestino delgado.[63]
Enteroscopia
La enteroscopia de doble globo es un procedimiento muy laborioso que está en estudio para el diagnóstico de los tumores del intestino delgado, como los carcinoides.[64,65] Por lo general se lleva a cabo bajo anestesia general, aunque se puede realizar con el paciente bajo sedación consciente.
Angiografía
La angiografía por IRM ha reemplazado en gran medida a la angiografía. Sin embargo, la angiografía selectiva y supraselectiva podría resultar útil para los siguientes casos:
  • Demostrar el grado de vascularidad del tumor.
  • Identificar las fuentes de suministro vascular.
  • Delinear la relación del tumor con estructuras vasculares adyacentes importantes.
  • Proveer información con relación a la invasión vascular.
La angiografía quizás sea útil como adjunta a la cirugía, en particular, para las lesiones invasoras grandes cercanas a la vena porta y la arteria mesentérica superior. En general, esta técnica de imaginología provee una delineación topográfica más precisa del tumor o de los vasos relacionados con el tumor y facilita la resección.[26]

Abordajes diagnósticos generales

Como pudiera esperarse, los abordajes diagnósticos para los carcinoides gastrointestinales varían de acuerdo con la ubicación anatómica. En 2004, se publicó una declaración de consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de los TNE gastrointestinales a nombre de la European Neuroendocrine Tumor Society,[66] en la que se detallan los abordajes específicos según la ubicación para el diagnóstico de los carcinoides gastrointestinales.

Factores pronósticos

Los factores que determinan el curso clínico y los resultados de los pacientes con tumores carcinoides gastrointestinales que son complejos y multifacéticos son los siguientes:[67]
  • Sitio de origen.
  • Tamaño del tumor primario.
  • Extensión anatómica de la enfermedad.
Una expresión elevada de la proliferación del antígeno Ki-67 y la proteína de supresión tumoral p53 se relacionan con un pronóstico precario; sin embargo, algunos investigadores indican que el índice Ki-67 podría ser útil para establecer el pronóstico de las lesiones gástricas solamente y mantienen que aún no se han descubierto marcadores genéticos constantes que sirvan para el pronósticos.[9] Entre los indicadores clínicos de pronóstico adverso están los siguientes:
  • Síndrome carcinoide.
  • Cardiopatía carcinoide.
  • Concentraciones altas de los marcadores tumorales 5-HIAA urinario y cromogranina A plasmática.

Seguimiento y supervivencia

En general, los pacientes con tumores carcinoides en el apéndice y el recto logran una mayor supervivencia que los pacientes con tumores que surgen en el estómago, intestino delgado y colon. Los tumores carcinoides que surgen en el intestino delgado, aún los pequeños, tienen mayores probabilidades de hacer metástasis que los del apéndice, colon y recto.[67] Los carcinoides del apéndice y el recto son por lo general pequeños en el momento en que se detectan y muy pocas veces han hecho metástasis. La presencia de metástasis se relaciona con una reducción de la supervivencia a 5 años que oscila entre 39 y 60 % en varias series de casos y revisiones.[3,68-71] Sin embargo, algunos pacientes con tumores carcinoides metastásicos presentan un curso clínico poco activo y una supervivencia por varios años, mientras que otros presentan un curso maligno acelerado y una supervivencia corta. A pesar de que a las metástasis se relacionan con una supervivencia más corta en muestras grandes de pacientes, la presencia de metástasis por sí sola no es suficiente para predecir el curso de la enfermedad en un paciente determinado.
Casi 35 % de los carcinomas del intestino delgado se relacionan con el síndrome carcinoide. Los carcinoides relativamente comunes del apéndice y el recto muy pocas veces producen este síndrome y los carcinoides de otros sitios presentan un riesgo intermedio.[71,72] Los investigadores que usan criterios ecocardiográficos para la cardiopatía carcinoide, encontraron prevalencias que oscilan de 35 a 77 % entre los pacientes con síndrome carcinoide.[73-77] La válvula tricúspide se ve afectada con mayor regularidad y más gravemente que la válvula pulmonar; la presencia y gravedad de la cardiopatía carcinoide, en particular, el trastorno de la válvula tricúspide, se relaciona con una disminución de la supervivencia.[74,76-78] Un estudio que contó con la participación de 64 pacientes con síndrome carcinoide del intestino medio, encontró tasas de supervivencia a 5 años de 30 % en los pacientes con cardiopatía carcinoide grave versus 75 % en aquellos sin enfermedad cardíaca.[76]
En otro estudio, se observó una reducción de la supervivencia estadísticamente significativa en aquellos pacientes con carcinoides del intestino medio que presentaban concentraciones de 5-HIAA mayores de 300 μmol/24 horas en comparación con los pacientes que presentaron una concentración más baja de 5-HIAA.[79] De la misma manera, en un estudio con pacientes con síndrome carcinoide del intestino medio, se observó que las concentraciones urinarias de 5-HIAA mayores de 500 μmol/24 horas se relacionan también con una disminución de la supervivencia.[76] El grado de elevación de la 5-HIAA urinaria se relaciona también con la gravedad de los síntomas carcinoides. Donde los índices más altos se observan en aquellos pacientes con insuficiencia cardiaca carcinoide.[76,80] En un estudio, la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en los tumores de grado bajo y las células circundantes del estroma se relacionó con la supervivencia sin progresión (SSP); la mediana de duración de la SSP en los pacientes con expresiones fuertes y débiles del VEGF fue de 29 meses y 81 meses, respectivamente.[81]

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con los tumores carcinoides gastrointestinales son los siguientes:
Bibliografía
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Clasificación celular y patológica de los tumores carcinoides gastrointestinales

Existe una variedad de células neuroendocrinas que normalmente se encuentran en la mucosa y submucosa gastrointestinal. El tipo, ubicación y los productos que segregan las células neuroendocrinas gastrointestinales se encuentran bien definidos y resumidos en el Cuadro 1 a continuación. Como se hizo notar anteriormente, los tumores carcinoides individuales cuentan con características inmunohistoquímicas e histológicas según en su ubicación anatómica y el tipo celular endocrino. Sin embargo, todos los carcinoides comparten características patológicas comunes que los caracterizan como tumores neuroendocrinos (TNE) bien diferenciados.[1]
Cuadro 1. Células neuroendocrinas gastrointestinalesa
CCK = colecistocinina; D = productora de somatostatina; EC = enterocromafín; G = gastrina; L = enteroendocrina; M = motilina; N = neurotensina; PIG = polipéptido inhibidor gástrico; PP = polipéptido pancreático; SE = similar a enterocromafín; S = secretina.
aAdaptación de [1-3]
Tipo de célulaUbicaciónProducto segregado
Célula GAntro pilórico y duodenoGastrina
Célula SEFondo y cuerpo gástricoHistamina
Célula DEstómago, duodeno, yeyuno, colon y rectoSomatostatina
Célula ECEstómago, duodeno, yeyuno, íleon, colon y rectoSerotonina, motilina y sustancia P
Célula CCKDuodeno y yeyunoColecistocinina
Célula PIGDuodeno y yeyunoPolipéptido inhibidor gástrico
Célula MDuodeno y yeyunoMotilina
Célula SDuodeno y yeyunoSecretina
Célula PPDuodenoPolipéptido pancreático
Célula LYeyuno, íleon, colon y rectoPolipéptido YY
Célula NYeyuno e íleonNeurotensina
La Organización Mundial de la Salud (OMS) actualizó en 2000 la clasificación de los TNE gastrointestinales, que resulta útil de manera clínica y pronóstica para aquellos pacientes con TNE del tracto gastrointestinal recién diagnosticado ya que da cuenta del comportamiento biológico específico de acuerdo con la ubicación y diferenciación tumoral.[4,5]
Esta clasificación establece la distinción de los siguientes tipos:
  • Tumores bien diferenciados en su mayoría benignos y con pronóstico excelente.
  • Carcinomas bien diferenciados de potencial maligno bajo y pronóstico favorable.
  • Carcinomas precariamente diferenciados (de células pequeñas y menos células grandes), sumamente malignos y conllevan un pronóstico precario.
En esta clasificación, el término carcinoide (o carcinoide típico) se utiliza solo para TNE bien diferenciados del tracto gastrointestinal, exceptuando el páncreas; el término carcinoide maligno (o carcinoide atípico) se utiliza para los TNE bien diferenciados en la misma ubicación del tracto gastrointestinal.[6,7] A pesar de la cierta incertidumbre que rodea la función de los índices de proliferación celular en el pronóstico de los TNE, resulta claro que los carcinomas precariamente diferenciados son muy malignos y requieren de un abordaje terapéutico específico.[7-9] En un segundo paso, la clasificación de la OMS subdivide los TNE gastrointestinales a partir de su ubicación y características biológicas para lograr una clasificación tumoral de relevancia pronóstica.[5-7,9] En esta subclasificación, las ubicaciones anatómicas gastrointestinales son las siguientes:
  • Estómago (cuatro tipos diferentes).
  • Duodeno (y yeyuno proximal) (cinco tipos diferentes).
  • íleon (incluye el yeyuno distal).
  • Apéndice.
  • Colorrectal.
(Para obtener más información sobre la correlación clinicopatológica de los tipos celulares y la ubicación anatómica, consultar la sección Características clínicas específicas al lugar en la sección de este sumario sobre Información general sobre los tumores carcinoides gastrointestinales).
Además, en el esquema de clasificación de la OMS, los TNE gastrointestinales se agruparon con los TNE pancreáticos (tumores de células de los islotes) y se designan como TNE gastroenteropancreáticos (GEP-TEN). Sin embargo, debido a diferencias en los patrones de alteraciones cromosómicas y las características genéticas y moleculares entre los TNE gastrointestinales y los TNE pancreáticos, algunos investigadores han indicado que este agrupamiento TEN-GEP requiere reevaluación.[7,9,10]
Ya que no hay alteraciones genéticas o moleculares que tengan relevancia pronóstica y clínica comprobadas, en la clasificación solamente se usaron criterios morfológicos e histopatológico tradicionales. Además de los índices de diferenciación, estos criterios incluyen los siguientes:
  • Tamaño del tumor.
  • Presencia o ausencia de invasión vascular.
  • Actividad proliferativa (medido por el índice Ki-67).[5,6]
La evaluaciones citológicas e histopatológicas de los patrones de crecimiento y las características celulares de los TNE bien diferenciados con frecuencia no representan mucha ayuda para predecir su comportamiento funcional y grado de malignidad. En general, los carcinoides típicos que se presentan en el estómago, el apéndice o el recto tienen un pronóstico excelente.[6] Por el contrario, los TNE precariamente diferenciados formados por células que despliegan atipia nuclear grave, un índice mitótico alto y pocos gránulos secretorios, son siempre neoplasias malignas de grado alto.[7]
Entre los marcadores diagnósticos que ayudan a identificar los TNE gastrointestinales están los siguientes:
  • Marcadores citosólicos y de la membrana celular como la enolasa neuroespecífica, el producto genoproteico 9,5 carbocilasa histidina, transportador de la monoamina vesicular 2 (VMAT2) y la molécula de adhesión neurocelular CD56 (sensibilidad alta y especificidad baja).
  • Marcadores relacionados con vesículas pequeñas como la sinaptofisina y la proteína vesicular sináptica 2 (de sensibilidad alta y especificidad alta).
  • Marcadores relacionados con gránulos secretorios grandes como las cromograninas A, B y C, así como la CD57 (de sensibilidad baja y especificidad alta).
  • Receptores de la somatostatina.
  • Marcadores específicos de hormonas peptídicas como la serotonina, la somatostatina y la gastrina.[7,8]
Las hormonas que son altamente específicas para ciertos TNE gastrointestinales son la serotonina y la sustancia P para los TNE del íleo y el apéndice y el VMAT2 para los CSEomas.[7]
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Información sobre los estadios de los tumores carcinoides gastrointestinales

Definiciones TNM

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) publicó la 8.a edición del AJCC Cancer Staging Manual, que incluye revisiones de la estadificación de esta enfermedad. La 8.a edición entró en vigencia en enero de 2018. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos mantiene este sumario y está revisando la estadificación para incorporar los cambios necesarios.
El AJCC designó los estadios mediante la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) para definir los tumores neuroendocrinos.[1]
Este sistema de estadificación es nuevo para la séptima edición del AJCC Cancer Staging Manual.[1]

Tumores neuroendocrinos: estómago

Cuadro 2. Tumor primario (T)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
TXNo se puede evaluar el tumor primario.
T0No hay prueba de tumor primario.
TisCarcinoma in situ/displasia (tamaño del tumor <0,5 mm), confinado a la mucosa.
T1El tumor invade la lámina propia o submucosa y mide ≤1 cm.
T2El tumor invade la capa muscular propia o mide >1 cm.
T3El tumor penetra la subserosa.
T4El tumor invade el peritoneo visceral (serosa) u otros órganos o estructuras adyacentes.
Para cualquier T, añadir (m) para tumores múltiples.
Cuadro 3. Ganglios linfáticos regionales (N)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
NXNo se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0No hay metástasis de los ganglios linfáticos regionales.
N1Metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
Cuadro4. Metástasis a distancia (M)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
M0No hay metástasis a distancia.
M1Metástasis a distancia.

Tumores neuroendocrinos: duodeno/ampolla/yeyuno/íleon

Cuadro 5. Tumor primario (T)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
bTumor limitado a la ampolla de Vater por el paraganglioma gangliocítico ampular.
TXNo se puede evaluar el tumor primario.
T0No hay prueba de tumor primario.
T1El tumor invade la lámina propia o submucosa y su tamaño ≤1 cmb (tumores intestinales pequeños); tumor mide ≤1 cm (tumores ampulares).
T2El tumor invade la capa muscular propia o mide >1 cm (tumores intestinales pequeños); tumor mide >1 cm (tumores ampulares).
T3El tumor invade a través de la capa muscular propia en el tejido de la subserosa sin penetración de la serosa que lo recubre (tumores del yeyuno o íleon) o invade el páncreas o el retroperitoneo (tumores ampulares o del duodeno) o hacia tejidos no peritonealizados.
T4El tumor invade el peritoneo visceral (serosa) o invade otros órganos.
Para cualquier T, añadir (m) para tumores múltiples.
Cuadro 6. Ganglios linfáticos regionales (N)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
NXNo se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0No hay metástasis de los ganglios linfáticos regionales.
N1Metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
Cuadro 7. Metástasis a distancia (M)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
M0No hay metástasis a distancia.
M1Metástasis a distancia.

Tumores neuroendocrinos: colon o recto

Cuadro 8. Tumor primarioa
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
TXNo se puede evaluar el tumor primario.
T0No hay prueba de tumor primario.
T1El tumor invade la lámina propia o submucosa y mide ≤2 cm.
T1aEl tumor mide <1 cm en su mayor dimensión.
T1bEl tumor mide 1–2 cm en su mayor dimensión.
T2El tumor invade la capa muscular propia o mide >2 cm con invasión de la lámina propia o la submucosa.
T3El tumor invade a través de la capa muscular propia hacia la subserosa o hacia tejidos pericólicos no peritonealizados o perirrectales.
T4El tumor invade el peritoneo u otros órganos.
Para cualquier T, añadir (m) para tumores múltiples.
Cuadro 9. Ganglios linfáticos regionales (N)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
NXNo se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0No hay metástasis a distancia.
N1Metástasis a ganglios linfáticos regionales.
Cuadro 10. Metástasis a distancia (M)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
M0No hay metástasis a distancia.
M1Metástasis a distancia.
Cuadro 11. Estadio anatómico/grupos pronósticos para estómago, duodeno/ampolla/yeyuno/íleon y colon o rectoa
EstadioTNM
aReproducción autorizada por el AJCC: Neuroendocrine tumors. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
0TisN0M0
IT1N0M0
IIAT2N0M0
IIBT3N0M0
IIIAT4N0M0
IIIBCualquier TN1M0
IVCualquier TCualquier NM1

Carcinoide de apéndice

Se ha añadido una clasificación nueva a los tumores carcinoides que no habían sido clasificados anteriormente mediante TNM. Esta es una nueva clasificación. Existen diferencias sustanciales entre los esquemas de clasificación de los carcinomas y carcinoides del apéndice y entre los carcinoides del apéndice y otros tumores neuroendocrinos gastrointestinales bien diferenciados (carcinoide).[2]
La cromogranina A sérica se identifica como un factor pronóstico significativo.[2]
Cuadro 12. Tumor primario (T)a, b
aReproducción autorizada por el AJCC: Appendix. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 133-41.
bTumor adyacente a otros órganos o estructuras, que de manera macroscópica se clasifica como cT4. Sin embargo, si no hay presencia microscópica tumoral en la adhesión la clasificación debe ser pT1–3 dependiendo de la profundidad anatómica de la invasión de la pared.
cLa penetración del mesoapéndice no parece ser un factor pronóstico tan importante como es el tamaño del tumor primario y no se categoriza por separado.
TXNo se puede evaluar el tumor primario.
T0No hay prueba de tumor primario.
T1El tumor mide ≤2 cm en su dimensión mayor.
T1aEl tumor mide ≤1 cm en su dimensión mayor.
T1bEl tumor mide >1 cm pero no >2 cm.
T2El tumor mide >2 cm, pero no >4 cm o con extensión al ciego.
T3El tumor mide >4 cm o con extensión al íleon.
T4El tumor invade directamente otros órganos o estructuras adyacentes, por ejemplo, la pared abdominal y el músculo esquelético.c
Cuadro 13. Ganglios linfáticos regionales (N)a
aReproducción autorizada por el AJCC: Appendix. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 133-41.
NXNo se puede evaluar el tumor primario.
N0No hay metástasis de ganglio linfático regional.
N1Metástasis de ganglio linfático regional.
Cuadro 14. Metástasis a distancia a
aReproducción autorizada por el AJCC: Appendix. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 133-41.
M0No hay metástasis a distancia.
M1Metástasis a distancia.
Clasificación patológica pTNM. Las categorías pT, pN y pM se corresponden con las categorías T, N y M excepto que pM0 no existe como categoría.[2]
pN0. El examen histológico de un espécimen de linfadenectomía regional ordinariamente incluye 12 o más ganglios linfáticos, si los ganglios linfáticos son negativos, pero no se cumple con los números que normalmente se examinan, se clasifican como pNO.[2]
Cuadro 15. Estadio anatómico/grupos pronósticosa
Carcinoide
aReproducción autorizada por el AJCC: Appendix. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 133-41.
EstadioTNM
IT1N0M0
IIT2, T3N0M0
IIIT4N0M0
Cualquier TN1M0
IVCualquier TCualquier NM1
Carcinoide. La gradación histológica no se lleva a cabo para los tumores carcinoides, pero un recuento mitótico de 2–10 per 10 hpf o necrosis focal son características de carcinoides atípicos (carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados), un tipo que se ve con mayor frecuencia en el pulmón que en el apéndice.[2]
Los carcinoides de células caliciformes se clasifican de acuerdo con el esquema de carcinoma.[2]
Esta clasificación por estadio aplica a los carcinoides que surgen del apéndice. Los tipos histológicos incluyen los siguientes:[2]
  • Tumor carcinoide.
  • Tumor neuroendocrino bien diferenciado.
  • Carcinoide tubular.
  • Carcinoide de células caliciformes.
  • Adenocarcinoide.
  • Carcinoide atípico.
Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado después de la resección (relevante a los márgenes resecados con compromiso tumoral macroscópico).[2]
Cuadro 16. Tumor residual (R)a
Carcinoma y Carcinoide
aReproducción autorizada por el AJCC: Appendix. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 133-41.
R0Resección completa, márgenes histológicamente negativos; no queda tumor residual luego de la resección.
R1Resección incompleta, márgenes histológicamente comprometidos, permanecen residuos tumorales microscópicos luego de la resección de la enfermedad macroscópica (relevante a los márgenes de la resección que están microscópicamente comprometidos por el tumor).
R2Resección incompleta, márgenes comprometidos o permanece la enfermedad macroscópica.
Bibliografía
  1. Neuroendocrine tumors. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 181-9.
  2. Appendix. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 133-41.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento para los tumores carcinoides gastrointestinales

Entre los tratamientos estándar para pacientes con tumores carcinoides gastrointestinales están los siguientes:
  • Cirugía.
  • Análogos de la somatostatina.
  • Interferones.
  • Tratamiento para las metástasis hepáticas.
  • Radionúclidos.
  • Tratamiento de la fibrosis relacionada con el carcinoide.
  • Tratamiento sintomático.
Hay tratamientos en prueba en ensayos clínicos que incluyen los siguientes:
  • Terapias moleculares dirigidas.
  • Terapias para el alivio sintomático.
  • Terapias antifibróticas.[1]

Cirugía

El único tratamiento potencialmente curativo para los carcinoides gastrointestinales, que es posible en hasta 20 % de los pacientes, es la resección del tumor primario y ganglios linfáticos locales.[2-4] La cirugía endoscópica podría ser adecuada para algunos tumores de acuerdo con la ubicación, el número, el tamaño y el grado de malignidad.[4] La resección de tumores primarios no hepáticos está relacionada con un aumento de la mediana de supervivencia que oscila de 69 a 139 meses.[5,6] Sin embargo, la extensión de la resección depende del sitio de origen de un tumor, el compromiso de las estructuras circundantes y la extensión de las metástasis.[1]

Análogos de la somatostatina

La formulación de productos de liberación prolongada de los análogos de la somatostatina ha sido importante para aliviar los síntomas del síndrome carcinoide. El resultado ha sido una mejoría sustancial en la calidad de vida con efectos adversos relativamente leves.[1,7] Los efectos inhibitorios de la somatostatina sobre la neurotransmisión, el funcionamiento motor y cognitivo, la contractibilidad del músculo liso, las secreciones glandulares y exocrinas, la motilidad intestinal y la absorción de los nutrientes e iones son mediados por inhibición del monofosfato de adenosina cíclico.[8,9] De manera experimental, la somatostatina demostró tener un efecto citostático en las células tumorales. Este efecto implica la hiperfosforilación del producto del gen retinoblastoma e interrupción del ciclo celular en G1, además de la apoptosis mediada por el receptor de la somatostatina (SSTR) subtipo 3 [sst(3)] (y en un menor grado, el SSTR subtipo [sst(2)]).[10-12] La somatostatina también parece tener algunas propiedades antiangiogénicas.[1] Sin embargo, solo un número pequeño de pacientes tratados con un análogo de la somatostatina presentan una regresión tumoral parcial.[1,4]
Los análogos de la somatostatina disponibles actualmente presentan una afinidad alta para el sst(2) y el subtipo 5 de SSTR, una afinidad baja para el subtipo 1 de SSTR y el subtipo 4 de SSTR y una afinidad mediana para el sst(3). (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario Centellografía con receptor de somatostatina). La octreotida, un análogo de la somatostatina de acción rápida y el primer fármaco bioterapéutico que se usa para tratar tumores carcinoides, muestra efectos beneficiosos que se limitan al alivio de los síntomas, donde alrededor de 70 % de los pacientes muestran resolución de la diarrea o rubefacción.[1,4]
Para el tratamiento de los carcinoides, la lanreotida, un análogo de la somatostatina de acción prolongada que se administra cada 10 a 14 días, tiene una eficacia similar a la octreotida y es una fórmula aceptable para usarla en los pacientes.[13] Los efectos de la lanreotida en el alivio de los síntomas son comparables a los de la octreotida, donde el 75 a 80 % de los pacientes informaron de una disminución de la diarrea y la rubefacción; sin embargo parece haber poca mejoría en la respuesta tumoral en comparación con la octreotida de acción rápida.[1] Las fórmulas de acción prolongada de análogos de la somatostatina incluyen la octreotida de acción prolongada repetible (APR) y una preparación de depósito de acción prolongada de lanreotida. En un estudio en el que se comparó la octreotida subcutánea de acción rápida con la octreotida APR mensual se informó de un aumento en la mediana de supervivencia a partir del diagnóstico de la enfermedad metastásica (143 meses vs. 229 meses a favor de la forma APR), representando un riesgo menor, de 66 % de defunción entre los pacientes tratados con las formulaciones APR.[14] En un estudio controlado aleatorizado sobre los tumores neuroendocrinos metastásicos del intestino primitivo medio se observó una mejoría en cuanto a la progresión del tumor con la octreotida mensual tipo APR en comparación con el placebo. (Para obtener más información, consulte la sección de este sumario sobre Carcinoides yeyunales e ileales, en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento para los tumores carcinoides gastrointestinales).
La duración típica del tratamiento con análogos de la somatostatina es de cerca de 12 meses debido a taquifilaxia (que ocurre con menos frecuencia con las formulaciones de acción prolongada) o progresión de la enfermedad.[15-17] En el tratamiento de las crisis carcinoides, resulta eficaz la administración intravenosa de análogos de la somatostatina; las crisis se precipitan por lo general por anestesia e intervenciones quirúrgicas o radiológicas.[18] Los efectos adversos de los análogos de la somatostatina incluyen los siguientes:[19,20]
  • Náuseas.
  • Cólicos.
  • Diarrea.
  • Esteatorrea.
  • Anomalías de la conducción cardíacas y arritmias.
  • Trastornos endocrinos (por ejemplo, hipotiroidismo, hipoglucemia, o con mayor frecuencia hiperglucemia).
  • Atonía gástrica (muy pocas veces).
El barro biliar y la colelitiasis se presentan en por lo menos 50 % de los pacientes, pero pocos pacientes (1–3 %) manifiestan síntomas agudos que requieran colecistectomía.[21]

Interferones

El interferón más investigado para el tratamiento de la enfermedad carcinoide es el interferón α (IFN-α); comparable a los análogos de la somatostatina, el efecto más pronunciado del IFN-α es la inhibición de la progresión de la enfermedad y el alivio de los síntomas, donde casi 75 % de los pacientes dan cuenta de una resolución de la diarrea o la rubefacción.[1] El IFN-α es similar a otros IFN en estudio para el tratamiento de carcinoides (por ejemplo, IFN γ e interferones de leucocitos humanos), tiene efectos adversos sustanciales, como alopecia, anorexia, fatiga, pérdida de peso, fiebre y un síndrome parecido a la gripe, además de mielodepresión; sin embargo el IFN-α tal vez tena mayor actividad antitumoral que los análogos de la somatostatina.[13] Tanto los quimioterapéuticos únicos y múltiples fármacos parecen tener una función menor en el tratamiento de estos tumores esencialmente quimiorresistentes; ningún protocolo ha mostrado tasas de respuesta tumoral objetivas mayores de 15 %.[1]

Tratamiento de las metástasis hepáticas

El tratamiento de las metástasis hepáticas incluye la resección quirúrgica; la embolización de la arteria hepática; la crioablación y la ablación por radiofrecuencia (ARF), y el trasplante ortotópico de hígado.[1] En una revisión numerosa de 120 pacientes con tumores carcinoides, se informó una tasa de respuesta bioquímica de 96 % y una tasa de supervivencia a 5 años de 61 %, en pacientes cuyas metástasis hepáticas fueron resecadas de manera quirúrgica.[22] La tasa de supervivencia a 5 años sin tratamiento quirúrgico es de casi 30 %.[4] Para la embolización de la arteria hepática, el fármaco único que se utiliza con mayor frecuencia es polvo de gelatina; y, en más de 60 % de los tumores carcinoides, el uso de polvo de gelatina produjo una respuesta bioquímica y de disminución tumoral de 34 y 42 %, respectivamente.[23-25] También se llevaron cabo ensayos de oclusión arterial transcatéter con quimioembolización; la combinación más investigada es la ligadura de la arteria hepática con espuma de gelatina y doxorrubicina (4 ensayos y 66 pacientes) que produjo respuestas bioquímicas en 71 % de los pacientes y una regresión tumoral en cerca de 50 % de los pacientes.[1] Sin embargo, la duración de la respuesta puede ser corta luego de la embolización, y la embolización quizás se relacione con efectos adversos que van desde síntomas pasajeros (por ejemplo, dolor, náuseas, fiebre y fatiga), que se presentan entre el 30 y 70 % de los pacientes, pasando por anormalidades de las enzimas hepáticas, que se presentan hasta en 100 % de los pacientes (es decir, transaminitis y síndrome posembolización), hasta crisis carcinoides potencialmente mortales con emisión masiva de sustancias vasoactivas.[4]
En un ensayo prospectivo, se llevaron a cabo 80 sesiones ARF en 63 pacientes con metástasis hepáticas neuroendocrinas (incluso, 36 carcinoides), y 92 % de los pacientes dijeron sentir por lo menos alivio parcial. Entre los mismos 63 pacientes, 70 % presentaron alivio significativo o completo una semana después de la operación, con una morbilidad perioperatoria de 5 %; la duración del control de los síntomas fue de 11 ± 2,3 meses, y la mediana de supervivencia fue de 3,9 años luego del primer ARF.[26] Hay pocos ensayos de crioablación de metástasis hepáticas y los resultados en cuanto al trasplante de hígado para la enfermedad metastásica resultan decepcionantes, lo que refleja el carácter usual de la progresión de la enfermedad en los pacientes de trasplantes.[1]
Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de internet del NCI.

Radionúclidos

Los cuatro conjugados radionúclidos que se usan con mayor frecuencia en el tratamiento de la enfermedad carcinoide son yodo I 131-metayodobencilguanidina 131I-MIBG), indio I 111 (111In), itrio Y 90 y lutecio Lu 177 (177Lu), con los últimos tres unidos a una variedad de análogos de la somatostatina. Sin embargo, la mediana de respuesta tumoral para los pacientes tratados con 131I-MIBG es menos de 5 %, aunque la modalidad parece en cierto modo más eficaz en lograr la estabilidad bioquímica (~50 %) o estabilidad tumoral (~70 %).[1] Aunque los análogos de la somatostatina radiomarcados con 111In son los radiopéptidos estudiados con mayor frecuencia hasta la fecha, lo que es un reflejo de su disponibilidad, y tienen beneficios terapéuticos similares al 131I-MIBG, el avance más promisorio en cuanto al tratamiento con radiopéptidos ha sido el desarrollo de 177Lu-octreotato, que emite radiación tanto de rayos β como γ.[1] En la serie más grande de pacientes que han sido tratados hasta la fecha con análogos de la somatostatina radiomarcados con lutecio (n = 131; 65 con carcinoide gastrointestinal), las tasas de remisión se correlacionaron de manera directa con absorción alta en la centellografía de octreotida preterapéutica y carga tumoral hepática limitada.[27] En pacientes con compromiso hepático extenso, la mediana de tiempo transcurrido hasta la progresión fue más corta (26 meses) en comparación con pacientes que tenían ya sea enfermedad estable o regresión tumoral (>36 meses).

Tratamiento de la fibrosis relacionada con el carcinoide

La obstrucción intestinal secundaria a la fibrosis peritoneal es el síntoma de presentación inicial más común para los carcinoides del intestino delgado. La insuficiencia cardíaca secundaria a la fibrosis valvular del lado derecho representa una grave manifestación extraintestinal de la fibrosis carcinoide y se presenta en 20 a 70 % de los pacientes con enfermedad metastásica; y constituye tanto como el 50 % de la mortalidad carcinoide.[28,29] En la actualidad, no hay terapia farmacológica eficaz para ninguno de estos problemas clínicos. En el caso de obstrucción intestinal, la lisis quirúrgica de las adhesiones por lo general demanda mucho en el aspecto técnico debido al efecto tipo capullo de la fibrosis extensa estimulada por varios factores de crecimiento derivados del tumor.[30] Por lo general se requiere de reemplazo valvular para tratar la cardiopatía carcinoide.[1]

Tratamiento sintomático

Además del uso de fórmulas de liberación y acción prolongada con análogos de la somatostatina como fármacos principales para aliviar los síntomas carcinoides, el apoyo médico no específico de los pacientes incluye los siguientes aspectos:
  • Advertirles que eviten factores que inducen rubefacción o episodios de broncoespasmo como los siguientes:
    • Ingestión de alcohol, ciertos quesos, comidas que contengan capsaicina y nueces.
    • Situaciones de mucha tensión.
    • Algunos tipos de actividad física.
  • La diarrea se puede tratar con algunos tipos de fármacos antidiarréicos tales como la loperamida o el difenoxilato; una diarrea más pronunciada podría tratarse con ciproheptadina, un antagonista del receptor 5-HT subtipo 2, que es eficaz en por lo menos 50 % de los pacientes y que también podría aliviar la anorexia o caquexia en pacientes con síndrome carcinoide maligno.[1]
  • El bloqueo del receptor de la histamina 1 con la fexofenadina, la loratadina, la terfenadina o la difenhidramina podría ser beneficioso para tratar las erupciones de la piel, sobre todo en los tumores carcinoides gástricos que segregan histamina.
  • Los broncoespasmos se pueden controlar con la teofilina o con agonistas de los receptores adrenérgicos β2 como el albuterol.[1]
Las crisis carcinoides se manifiestan por una rubefacción intensa, fluctuaciones extremas de la presión sanguínea, broncoconstricción, disrritmias y confusión o sopor que dura horas o días y que pudiera estar provocadas por una inducción a la anestesia o un procedimiento radiológico invasivo.[18,31] Este trastorno potencialmente mortal se puede presentar luego de una manipulación de las masas tumorales (como la palpación en la cama), la administración de la quimioterapia o la embolización arterial hepática.[32] En contraste con el tratamiento de otras causas de hipotensión aguda, debe evitarse el uso de calcio y catecolaminas durante las crisis carcinoides debido a que estos fármacos provocan la emisión de mediadores tumorales bioactivos que podrían perpetuar o empeorar la situación. La infusión de plasma y la octreotida se usan para el apoyo hemodinámico. Por lo general, el uso de los análogos de la somatostatina ha reemplazado otras maniobras farmacológicas durante el tratamiento de las crisis, y su uso ha estado vinculado con aumentos de supervivencia. Resulta imperativo el uso profiláctico subcutáneo de la octreotida o la administración a tiempo de un análogo de la somatostatina de absorción lenta antes de llevar a cabo cualquier procedimiento a fin de prevenir la presentación de una crisis.[1]

Terapias moleculares dirigidas

Varias terapias dirigidas al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y el blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) están en proceso de formulación.[1,33] Entre los fármacos terapéuticos en investigación están el anticuerpo monoclonal contra el VEGF, bevacizumab; los inhibidores de la tirosina cinasa del VEGFR, sunitinib, vatalanib y sorafenib y el inhibidor mTOR, everólimus (RAD001).

Abordajes terapéuticos generales

Como ha de esperarse, los abordajes terapéuticos para los carcinoides gastrointestinales varían de acuerdo a la ubicación anatómica. En 2004, se publicó una declaración de consenso con relación al diagnóstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos (NET) a nombre de la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS),[4] con abordajes específicos detallados sobre el tratamiento de los carcinoides gastrointestinales.
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Carcinoides gástricos

Los carcinoides gástricos tipo l que miden menos de 1 cm son de crecimiento lento con riesgo mínimo de invasión y pueden extraerse mediante resección endoscópica de la mucosa.[1-3] En caso de tumores poco frecuentes, más grandes o invasores, se puede llevar a cabo una escisión local, pero los casos excepcionales con lesiones multifocales grandes podrían requerir resección gástrica. Se necesita un seguimiento anual con vigilancia endoscópica y repetición de gastroscopias con biopsias gástricas múltiples; el tratamiento con análogos de la somatostatina quizás prevenga la recidiva.[4]
En los carcinoides tipo ll, la cirugía se enfoca en extraer la fuente de la hipergastrinemia, típicamente mediante escisión de los gastrinomas duodenales en pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo l vía duodenotomía con resección de las metástasis a los ganglios linfáticos.[5-7] Debido a su curso por lo general benigno, similar a los tumores tipo l, los tumores tipo ll por lo general se pueden tratar mediante una nueva resección endoscópica (en especial, para los tumores <1 cm) seguida de una vigilancia endoscópica estrecha.[1,3] La escisión quirúrgica liberal o la resección gástrica con linfadenectomía regional, se llevan a cabo en caso de tumores multifocales grandes o para tumores con invasión profunda de las paredes o con angioinvasión.[3] En los pacientes con tumores múltiples, el tratamiento con análogos de la somatostatina se puede usar para reducir el crecimiento tumoral en particular cuando la hipergastrinemia no ha podido revertirse mediante cirugía.[4]
Los carcinoides gástricos esporádicos tipo lll, que son más malignos que los tumores de tipo l y tipo ll, se tratan mediante resección gástrica y linfadenectomía regional.[3] Los tumores que miden más de 2 cm o que tienen un tipo histológico de atípica o invasión de la pared gástrica se tratan de manera más apropiada con una gastrectomía o gastrectomía radical.[1,8,9] La mayoría de estos tumores son metastásicos en el momento de su presentación.[8] La supervivencia a 5 años podría llegar al 50 %, pero en los pacientes con metástasis a distancia, es solo de 10 %.[10,11]
La subtipificación de los carcinoides gástricos resulta útil para predecir su potencial maligno y la supervivencia a largo plazo y es una guía para el tratamiento.[12] A partir de una población combinada de 24 hospitales suizos, se llevó a cabo un estudio de 65 pacientes con carcinoides gástricos (51 tipo I, 1 tipo II, 4 tipo III, y 9 precariamente diferenciados [designados en el estudio como tipo IV]), el tratamiento varió de acuerdo con el tipo de tumor. Entre todos los pacientes, 3 no recibieron un tratamiento específico, 40 fueron sometidos a endoscopia o escisión quirúrgica (en 10 casos combinada con antrectomía), 7 se sometieron a gastrectomía total y uno se sometió a resección gástrica proximal; no se pudo llevar a cabo una extirpación radical en 2 de 4 pacientes con tumores tipo lll y 7 de 9 pacientes con tumores precariamente diferenciados. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación celular y patológica de los tumores carcinoides gastrointestinales). Las tasas brutas de supervivencia fueron 96,1 y 73,9 %, respectivamente, para los tipos de tumor l (nada diferentes de la población general) pero solo 33,3 % y 22,2 % para los TNE precariamente diferenciados.[12][Grado de comprobación: 3iiD]

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
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  3. Akerström G, Hellman P: Surgery on neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 21 (1): 87-109, 2007. [PUBMED Abstract]
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  12. Borch K, Ahrén B, Ahlman H, et al.: Gastric carcinoids: biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type. Ann Surg 242 (1): 64-73, 2005. [PUBMED Abstract]

Carcinoides duodenales

Los carcinoides duodenales son poco comunes y no hay consenso sobre la extensión óptima del tratamiento quirúrgico.[1] En un revisión retrospectiva de 24 pacientes con un diagnóstico patológico de tumor carcinoide duodenal, la mayoría de los tumores (89 %) midieron menos de 2 cm de diámetro y la mayoría (85 %) estaban limitados a la mucosa o submucosa. Se identificaron metástasis de los ganglios linfáticos en muestras quirúrgicas en 7 (54 %) de 13 pacientes a los que se les examinaron los ganglios linfáticos, incluso 2 pacientes con tumores que miden menos de 1 cm, que estuvieron limitados a la submucosa. Durante una media de seguimiento de 46 meses, la tasa de supervivencia específica de la enfermedad fue de 100 % y solo 2 pacientes presentaron recidivas en ganglios linfáticos regionales. No se informó de metástasis a distancia o síndrome carcinoide en ningún paciente.[1][Grado de comprobación: 3iiB] Los autores de este estudio concluyeron que si bien los carcinoides duodenales son de crecimiento lento, la presencia de metástasis ganglionares regionales no puede predecirse de manera fiable a partir del tamaño del tumor o profundidad de la invasión, y su efecto en la supervivencia no resulta claro.
En general, una escisión endoscópica de un carcinoide duodenal primario parece lo más apropiado para los tumores que miden menos de 1 cm.[1] Los carcinoides duodenales que miden menos de 2 cm podrían extirparse localmente; para los tumores entre 1 y 2 cm, la resección completa está garantizada por una escisión operatoria de grosor total.[1,2] Se indica un seguimiento con endoscopia para los tumores mayores de 1 cm que podrían resultar difíciles de extraer totalmente de manera endoscópica y deberían evaluarse mediante ecografía endoscópica antes de intentar una resección endoscópica debido a su potencial para invadir más allá de la submucosa.[3]
El tratamiento apropiado de los tumores que miden más de 2 cm puede ser problemático.[2] Sin embargo, en general, estos tumores se pueden tratar con escisión operatoria de grosor total y linfadenectomía regional. La linfadenectomía se lleva a cabo aún en presencia de imaginología preoperatoria negativa debido a la tasa alta de metástasis en los ganglios linfáticos que presentan estos tumores.[1]
Además, algunos autores recomiendan que en caso de tumores que miden más de 2 cm, la linfadenectomía regional incluya los ganglios linfáticos en los siguientes lugares:
  • Posterior al duodeno y la cabeza del páncreas y anterior a la vena cava inferior.
  • Posterior o lateral a las vías biliares o la vena porta.
  • Anterior a la arteria hepática común.[1,4]
Independientemente del tamaño del tumor primario, los ganglios linfáticos anómalos que se detecten en los estudios de imaginología preoperatorios o al momento de una cirugía deben extirparse. Debido a que se conoce muy poco sobre la evolución natural de las metástasis macroscópicas evidentes en los ganglios linfáticos no resecados, se podrían respaldar los tratamientos no operatorios. Los pacientes con ganglios afectados por cáncer deben someterse a vigilancia radiográfica continua independientemente del tamaño del tumor primario.[1]
Los carcinoides duodenales ampulares y periampulares merecen una consideración especial debido a que difieren clínica, histológica e inmunohistoquímicamente de los tumores carcinoides que se presentan en otros lugares del duodeno.[5] Aunque su escasa frecuencia impide el establecimiento de una evolución natural definitiva, estos tumores parecen comportarse de manera impredecible y podrían ser vistos como un tumor carcinoide de una categoría peculiar cuando se están tomando en cuenta las opciones de tratamiento.[2] En comparación con los tumores en otros sitios del duodeno, aún los tumores carcinoides ampulares y periampulares pequeños (<1 cm) exhiben un comportamiento maligno diferente y peculiar y podrían hacer metástasis temprana.[5,6]

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Bibliografía
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Carcinoides yeyunales e ileales

Al momento del diagnóstico, 58 a 64 % de los pacientes con tumores carcinoides del intestino delgado presentan enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos regionales o el hígado.[1] Un tratamiento quirúrgico temprano debe incluir la extirpación del mesenterio por resección en cuña y resección de las metástasis en los ganglios linfáticos que rodean la artería y vena mesentérica para preservar el suministro vascular intestinal y para limitar la resección intestinal.[2] Con resecciones macroscópicas radicales de los tumores, los pacientes pueden permanecer sin síntomas por largo tiempo; sin embargo, debido a la tenacidad de los tumores carcinoides, los pacientes deben someterse a vigilancia de por vida.
El tratamiento quirúrgico de los carcinoides avanzados implica la remoción profiláctica de la metástasis mesentéricas de manera temprana, debido a que después la enfermedad podría ser imposible de controlar quirúrgicamente.[3] La cirugía podría tener que repetirse si quedan restos de metástasis mesentéricas durante la primera cirugía o el cáncer progresó después de la primera cirugía.[2] Estas operaciones son difíciles debido a la fibrosis entre las regiones del intestino, y la cirugía a veces produce fístulas, devascularización intestinal o creación de un intestino corto.[3] En los pacientes con enfermedad metastásica inoperable, la supervivencia a 5 años es de casi 50 % en aquellos con metástasis hepáticas inoperables y de cerca de 40 % para aquellos con metástasis mesentéricas y hepática.[4,5]
El efecto de la octreotida (30 mg intramuscular de acción prolongada cada 28 días) sobre el tiempo transcurrido hasta la progresión tumoral en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos del intestino primitivo medio se evaluó en un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo.[6] A pesar que se planificó una participación de 162 pacientes en este estudio, este se suspendió debido a una inscripción lenta, luego que 85 pacientes evaluables se habían inscrito. En un análisis interino, la mediana de tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor fue de 14,3 meses en el grupo de octreotida versus 6 meses en el grupo de placebo (cociente de riesgos instantáneos = 0,34; intervalo de confianza 95 %, 0,20–0,59; P < 0,0001). La calidad de vida fue similar en ambos grupos de tratamiento. No hubo diferencia en cuanto a la supervivencia general, pero cerca de tres cuartos del grupo de control recibieron octreotida en el momento de progresión de la enfermedad.[6][Grado de comprobación: 1iDiii].

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  3. Makridis C, Rastad J, Oberg K, et al.: Progression of metastases and symptom improvement from laparotomy in midgut carcinoid tumors. World J Surg 20 (7): 900-6; discussion 907, 1996. [PUBMED Abstract]
  4. Makridis C, Ekbom A, Bring J, et al.: Survival and daily physical activity in patients treated for advanced midgut carcinoid tumors. Surgery 122 (6): 1075-82, 1997. [PUBMED Abstract]
  5. Hellman P, Lundström T, Ohrvall U, et al.: Effect of surgery on the outcome of midgut carcinoid disease with lymph node and liver metastases. World J Surg 26 (8): 991-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  6. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al.: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 27 (28): 4656-63, 2009. [PUBMED Abstract]

Carcinoide de apéndice

Casi 90 % de los carcinoides del apéndice miden menos de 1 cm y no están localizados en la base del apéndice; constantemente estos tumores se curan mediante apendicectomía.[1]
Los carcinoides de apéndice que miden más de 2 cm requieren una hemicolectomía del lado derecho y una linfadenectomía ileocecal debido al riesgo significativo de metástasis.[1] Para los tumores que miden de 1 a 2 cm el tratamiento resulta polémico, pero la hemicolectomía podría resultar apropiada si hay invasión del mesoapéndice, si queda tumor residual en los márgenes resecados, o ante la presencia de metástasis a los ganglios linfáticos. Para las lesiones del mismo tamaño en la pared del apéndice, la apendicectomía sola podría acarrear un riesgo bajo de metástasis. Entre las indicaciones aceptables para la hemicolectomía están piezas quirúrgicas que muestran una actividad proliferativa alta (índice Ki67 alto), índice mitótico alto o signos de angioinvasión, pero las pruebas son limitadas y los parámetros histológicos para la evaluación del riesgo de carcinoma de apéndice que mide de 1 a 2 cm requiere definición.[1-3] A los pacientes que tienen concentraciones séricas elevadas de la cromogranina A se les debe dar un seguimiento cercano ya que esto puede indicar la necesidad de una operación amplia. Aunque la supervivencia es excelente cuando hay tumores locorregionales, la supervivencia a 10 años es de cerca de 30 % cuando hay metástasis a distancia.[1]
Los carcinoides o adenocarcinoides de células caliciformes son una variante poco común del carcinoide del apéndice con características endocrinas y exocrinas mixtas.[1] A menudo se presentan en un apéndice difusamente inflamado por lo general en pacientes en una edad tardía (cerca de 50 años), estos tumores son malignos y suelen presentan metástasis peritoneales u ováricas, y ocasionalmente una apariencia de adenocarcinomas mucinosos.[2-4] Estos no expresan los receptores de la somatostatina y no pueden visualizarse mediante centellografía conindio In 111-octreotida. Los carcinoides de células caliciformes se tratan con hemicolectomía del lado derecho y linfadenectomía combinada con quimioterapia. En caso de diseminación tumoral, se puede requerir de una reducción quirúrgica amplia con peritonectomía y ooforectomía.[1] Los carcinoides de células caliciformes cuentan con una tasa de supervivencia a 10 años de cerca de 60 %.[2]

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  1. Akerström G, Hellman P: Surgery on neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 21 (1): 87-109, 2007. [PUBMED Abstract]
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  3. Stinner B, Rothmund M: Neuroendocrine tumours (carcinoids) of the appendix. Best Pract Res Clin Gastroenterol 19 (5): 729-38, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Akerström G, Hellman P, Hessman O: Gastrointestinal carcinoids. In: Lennard TWJ, ed.: Endocrine Surgery. 4th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Ltd, 2009, pp 147-76.

Carcinoide colónico

Los carcinoides colónicos son por lo general exofíticos y grandes (>5 cm), pero muy pocas veces sangran. En pocas ocasiones las lesiones del lado derecho son visibles en la centellografía con indio In 111-octreotida. Muchos de estos tumores son muy malignos, tienen una tasa de proliferación alta y con frecuencia presentan más metástasis hepáticas que metástasis de los ganglios linfáticos regionales.[1] Estos tumores del colon se tratan con frecuencia de forma similar a los adenocarcinomas del colon.[2] Se deben hacer intentos para lograr una resección radical mediante hemicolectomía o colectomía parcial con linfadenectomía, pero con frecuencia solo se logra una citorreducción. La tasa de supervivencia general a 5 años es de 40 % y es ligeramente peor que la tasa de supervivencia para el adenocarcinoma del colon.[1]

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Bibliografía
  1. Akerström G, Hellman P: Surgery on neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 21 (1): 87-109, 2007. [PUBMED Abstract]
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Carcinoides rectales

En general, los carcinoides rectales con frecuencia se presentan como lesiones muy pequeñas aisladas.[1] El sistema TNM se usa para los carcinoides rectales, pero el tamaño parece ser uno de los mejores indicios de recidiva. Los carcinoides rectales se evalúan mediante ecografía endoscópica (EE) o imaginología por resonancia magnética (IRM). Los tumores que miden menos de 1 cm se pueden extirpar de forma inocua por escisión endoscópica. [2-5] Se deben examinar histológicamente las piezas extirpadas para descartar invasión muscular.[2,6-8] Un informe sobre los pacientes con carcinoide rectal en la base de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) mostró que la tasa de supervivencia a 5 años para pacientes de carcinoide en estadio l fue de 97 %.[9]
Para los pacientes con tumores que miden más de 2 cm o que presentan invasión muscular observada en la EE o IRM, lo recomendable es una resección quirúrgica con resección abdominoperineal (RAP) o una resección anterior baja (RAB) debido a la tasa alta de metástasis ganglionares y riesgo de enfermedad metastásica a distancia. En el informe de la base de datos SEER, los pacientes con carcinoide rectal en estadio ll o lll presentaron tasas de supervivencia a 5 años de 84 % y 20 %, respectivamente.[9] En un informe del National Cancer Database, entre 3287 pacientes con carcinoide rectal, las tasas de supervivencia a 5 años para pacientes con enfermedad en estadio ll o lll fueron de 87,3 % y 35,5 %, respectivamente.[10]
Se ha suscitado un intenso debate sobre si es necesaria la escisión local o la resección rectal (es decir, RAP o RAB) para los tumores que miden de 1 a 2 cm. Aunque es posible reconocer tumores con atipia particular e índice mitótico alto antes de someterse a una operación más radical, la presencia de invasión muscular o metástasis regional por lo general amerita una resección local. En una serie multicéntrica con 100 pacientes que se sometieron a resección anterior de carcinoide rectal, la tasa de metástasis ganglionar para los pacientes con tumores de entre 1 y 2 cm fue de 31 %.[11] En estas serie, un tamaño tumoral mayor de 1 cm e invasión linfovascular fueron los dos factores pronósticos más fuertes de metástasis de ganglios linfáticos. En los pacientes con metástasis a distancia, el pronóstico es por lo general precario, con una tasa de supervivencia general a 5 años de casi 30 %.[12]

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  8. Akerström G, Hellman P, Hessman O: Gastrointestinal carcinoids. In: Lennard TWJ, ed.: Endocrine Surgery. 4th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Ltd, 2009, pp 147-76.
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Tumores carcinoides gastrointestinales metastásicos

Aunque aún no se ha establecido la función definitiva de la cirugía en la enfermedad metastásica, la resección conservadora del intestino, los tumores mesentéricos y las áreas fibróticas podría mejorar de forma sustancial los síntomas y la calidad de vida en pacientes con carcinoides metastásicos hepáticos, mesentéricos y peritoneales. Si el estado del paciente es tal que la cirugía no representa un riesgo mayor que la enfermedad en sí, se debe extirpar el tumor primario a fin de prevenir una emergencia con obstrucción, perforación y hemorragia.[1] A pesar de la aceptación común de que la resección deber ser por lo menos de 90 % de la carga tumoral para proveer paliación, cerca de 60 % de los pacientes con cirugía sola presentarán recidiva de los síntomas; la tasa de supervivencia a 5 años es entre 35 y 80 % dependiendo de la experiencia del centro hospitalario.[2,3] Debido a que el tratamiento con análogos de la somatostatina puede lograr tasas similares de alivio sintomático con menos efectos adversos. En cada paciente debe sopesarse cuidadosamente los beneficios del tratamiento quirúrgico de los tumores carcinoides gastrointestinales contra los riesgos potenciales de una exploración abierta. Sin embargo, la citorreducción tumoral quizá potencie el tratamiento farmacológico mediante la reducción de la secreción de sustancias bioactivas.[4]
El tratamiento de las metástasis hepáticas podría incluir resección quirúrgica, embolización arterial hepática; crioablación y ablación de radiofrecuencia; y trasplante de hígado ortotópico. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Tratamiento de las metástasis hepáticas en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento para los tumores carcinoides gastrointestinales). La cirugía de citorreducción para las metástasis hepáticas de los carcinoides gastrointestinales, se puede llevar a cabo de manera inocua con morbilidad y mortalidad mínimas y producir una regresión de los síntomas y una supervivencia más prolongada en la mayoría de los pacientes.[5] En una revisión amplia que incluyó a 120 pacientes con carcinoides, se dio cuenta de una tasa de respuesta bioquímica de 96 % y una tasa de supervivencia a 5 años de 61 % en aquellos pacientes cuyas metástasis hepáticas fueron resecadas de manera quirúrgica.[6][Grado de comprobación: 3iiDii
En caso de metástasis hepáticas, la ubicación y la resección del tumor primario se deben tomar en cuenta aún entre pacientes cuya neoplasia primaria es asintomática. En un estudio retrospectivo que incluyó a 84 pacientes, a 60 de los cuales se les resecó la neoplasia primaria, el grupo que fue sometido a resección presentó una mediana de supervivencia sin progresión (SSP) mayor, de 56 meses, en comparación con 25 meses de SSP en el grupo primario sin resección (P < 0,001). La mediana de tiempo de supervivencia para el grupo de resección fue mayor, de 159 meses cuando se comparó con 47 meses del grupo sin resección (P < 0,001).[7][Grado de comprobación: 3iiDii ]
Aunque la respuesta de los tumores carcinoides ante la radioterapia de haz externo es muy limitada, la radioterapia paliativa ejerce cierta eficacia para las metástasis óseas y encefálicas y en el tratamiento de las metástasis de la columna vertebral.[4]
El tratamiento monoquimioterapéutico o poliquimioterapéutico parece ser poco beneficioso para tratar los carcinoides gastrointestinales debido a que ningún régimen ha mostrado tasas de respuesta tumoral objetiva mayor de 15 %.[4]
El tratamiento con radionúclidos como los yodo I 131-metayodobencilguanidina y lutecio Lu 177-octreotato podría ser beneficioso. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Análogos de la somatostatina en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento para los tumores carcinoides gastrointestinales).
Los análogos de la somatostatina y el interferón α son los fármacos principales que se usan en el tratamiento del síndrome carcinoide. Para obtener más información, consultar la sección sobre Análogos de la somatostatina y la sección sobre Interferones en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento para los tumores carcinoides gastrointestinales. El tratamiento de los síntomas del síndrome carcinoide podría incluir modificaciones en la dieta y el uso de varios fármacos antidiarréicos, antihistamínicos para las erupciones cutáneas, y teofilina o agonistas del receptor adrenérgico beta-2 para los broncoespasmos. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Tratamiento sintomático en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento para los tumores carcinoides gastrointestinales).
Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Läuffer JM, Zhang T, Modlin IM: Review article: current status of gastrointestinal carcinoids. Aliment Pharmacol Ther 13 (3): 271-87, 1999. [PUBMED Abstract]
  2. McEntee GP, Nagorney DM, Kvols LK, et al.: Cytoreductive hepatic surgery for neuroendocrine tumors. Surgery 108 (6): 1091-6, 1990. [PUBMED Abstract]
  3. Plöckinger U, Rindi G, Arnold R, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology 80 (6): 394-424, 2004. [PUBMED Abstract]
  4. Modlin IM, Latich I, Kidd M, et al.: Therapeutic options for gastrointestinal carcinoids. Clin Gastroenterol Hepatol 4 (5): 526-47, 2006. [PUBMED Abstract]
  5. Hodul P, Malafa M, Choi J, et al.: The role of cytoreductive hepatic surgery as an adjunct to the management of metastatic neuroendocrine carcinomas. Cancer Control 13 (1): 61-71, 2006. [PUBMED Abstract]
  6. Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, et al.: Surgical treatment of neuroendocrine metastases to the liver: a plea for resection to increase survival. J Am Coll Surg 197 (1): 29-37, 2003. [PUBMED Abstract]
  7. Givi B, Pommier SJ, Thompson AK, et al.: Operative resection of primary carcinoid neoplasms in patients with liver metastases yields significantly better survival. Surgery 140 (6): 891-7; discussion 897-8, 2006. [PUBMED Abstract]

Tumores carcinoides gastrointestinales recidivantes

El pronóstico de cualquier paciente con carcinoide ya tratado que presenta enfermedad progresiva o recidivante es precario. La decisión de un tratamiento ulterior dependerá de muchos factores, incluso de los tratamientos previos, el sitio de recurrencia y las consideraciones personales del paciente. Los intentos de volver a extirpar los tumores de crecimiento lento (por ejemplo, resecciones repetidas o resecciones hepáticas múltiples) son dignos de tomarse en cuenta luego de una evaluación exhaustiva, ya que una reducción ulterior del volumen tumoral podría servir como paliativo a largo plazo. La recidiva en cualquier sitio único también podría ser potencialmente resecable. Los ensayos clínicos también puede ser apropiados y deben tomarse en cuenta siempre que sea posible.
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Modificaciones a este sumario (10/31/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
El título de este sumario se cambió de Tratamiento de los tumores carcinoides gastrointestinales a Tratamiento de los tumores carcinoides gastrointestinales en adultos.
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de los tumores carcinoides gastrointestinales en adultos. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
El revisor principal del sumario sobre Tratamiento de los tumores carcinoides gastrointestinales en adultos es:
  • Franco M. Muggia, MD (New York University Medical Center)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de los tumores carcinoides gastrointestinales en adultos. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/tumores-carcinoides-gi/pro/adultos/tratamiento-carcinoides-gi-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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