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Revisión
El riñón del envejecimiento
Las alteraciones estructurales y funcionales del riñón envejecido. ¿Qué lo diferencia de la insuficiencia renal secundaria a enfermedades?

Dres. Xin J. Zhou, Dinesh Rakheja, Xueqing Yu et al.
Kidney International (2008) 74, 710–720


El envejecimiento renal por sí mismo, se asocia con alteraciones de la morfología renal y una declinación de la función del riñón, la cual es acelerada o acentuada por enfermedades como la diabetes mellitus y la hipertensión. La insuficiencia renal relacionada con el envejecimiento tiene consecuencias importantes en la homeostasis corporal, la toxicidad farmacológica y el trasplante renal. Es esencial conocer bien el envejecimiento renal y distinguirlo de la insuficiencia renal secundaria a enfermedades para hacer un manejo personalizado en los ancianos. En la actualidad se están investigando los mecanismos moleculares que intervienen.

El crecimiento de la población geriátrica tiene un gran impacto médico, social y económico que requiere ser estudiado y evaluado. Un tema importante en la geriatría son las ramificaciones socioeconómicas de las enfermedades renales asociadas con el envejecimiento. El riñón envejecido puede ser afectado por muchas enfermedades, ninguna de las cuales es específica de la vejez, aunque ciertos trastornos pueden tener mayor prevalencia en la población geriátrica, como la nefropatía diabética, la hipertensión y la amiloidosis.


Enfermedades que comúnmente afectan el riñón en el envejecimiento: VER DOCUMENTO ORIGINAL

El término “arterionefrosclerosis del envejecimiento” de los anatomopatólogos y clínicos para describir las alteraciones anatomopatológicas observadas en el riñón senescente no es una entidad bien definida porque no hay hallazgos morfológicos específicos patognomónicos del riñón envejecido, de manera que el diagnóstico de riñón envejecido (arterionefrosclerosis del envejecimiento) es de exclusión. Por lo tanto, los anatomopatólogos renales y los nefrólogos necesitan descartar las enfermedades glomerulares, tubulointersticiales y vasculares antes de adjudicar las alteraciones morfológicas y funcionales a la declinación senil de la función renal.

Alteraciones funcionales del riñón por el envejecimiento

Función glomerular

Siempre se ha sostenido que el índice de filtrado glomerular (IFG) comienza a declinar a razón de 1 ml/año, llegando a un clearance de inulina de 65 ml/min a la edad de 90 años. Sin embargo, el estudio longitudinal de Baltimore sobre el envejecimiento de 254 sujetos “normales” comprobó: una declinación media del clearance de creatinina (ClCr) de 0,75 ml/min/año; que el 36% de los individuos no mostró disminución del ClCr en relación con el envejecimiento y unos pocos sujetos mostraron un aumento del ClCr.

Esta variabilidad indica que existen otros factores aparte del envejecimiento que pueden ser responsables del descenso de la función renal. Por ej., la hipertensión arterial o el colesterol HDL se asocian con una pérdida acelerada de la función renal a medida que la edad aumenta. Pero otro estudio halló que el nitrógeno ureico y la creatinina sérica no necesariamente aumentan con el tiempo en los individuos más viejos, aun en los que tienen uremia leve. También comprobaron que aunque la función renal en los ancianos no mejora con el tiempo, puede estabilizarse si se hace un control satisfactorio de la presión arterial. Por lo tanto, dicen, la declinación de la función renal con la edad, por sí misma, puede no ser clínicamente significativa a menos que concomitantemente exista una enfermedad aguda o crónica que comprometa la reserva de la función renal. En la actualidad, continúa la controversia acerca de si el IFG es una consecuencia del envejecimiento normal o resulta de las comorbilidades.

El ClCr es influenciado por el estado nutricional, la ingesta de proteínas y la masa muscular y por lo tanto no es una medida segura del IFG en los ancianos. La producción de creatinina y el gasto de creatinina urinaria declinan gradualmente en proporción con la disminución de la masa muscular y del peso corporal que ocurren en el envejecimiento. Se ha observado que la creatinina plasmática no aumenta con la edad, a pesar de la reducción del ClCr que ocurre en el envejecimiento.

El IFG verdadero, calculado por el clearance de inulina, en los ancianos “sanos”, aunque es significativamente más bajo que en los jóvenes, permanece dentro de los limites normales y es subestimado por el ClCr y aun más cuando es calculado mediante la formula de Cockroft-Gault. En la actualidad, se considera que el cálculo más seguro es mediante el IFG ya que los otros 2 no están validados para >70 años.

En condiciones normales, la vasodilatación renal provoca un aumento importante del flujo sanguíneo renal y del IFG, lo que representa la reserva hemodinámica y funcional renal. El aumento del flujo plasmático renal y del IFG en respuesta a la vasodilatación renal máxima, inducido por la infusión concurrente de aminoácidos y dopamina, se ve muy reducido en los ancianos sanos. Este fenómeno destaca más los cambios estructurales que los funcionales, como el desequilibrio entre las influencias vasodilatadoras y vasoconstrictoras en los riñones envejecidos. La reducción de las reservas hemodinámica y funcional del riñón puede comprometer la adaptación del órgano a la isquemia aguda y así puede aumentar la susceptibilidad a la injuria renal aguda en la población geriátrica.

Función tubular

La alteración de la función tubular renal por envejecimiento se manifiesta de varias maneras. Por ejemplo, la reducción de la excreción urinaria de Na en respuesta a la deprivación de sal de la dieta es mucho más lenta en los ancianos comparado con los jóvenes. Este fenómeno tiene que ver con la mayor susceptibilidad de los ancianos a la hipovolemia.

Por otra parte, en situación de estabilidad, tanto los ancianos como los jóvenes pueden mantener el balance de Na. Comparado con los sujetos jóvenes sanos, el clearance medio de litio, un indicador de la función tubular proximal, fue significativamente más bajo en los ancianos. La reabsorción de la fracción proximal de Na fue significativamente superior en los ancianos, pero fue contrarrestada por una reabsorción de la fracción distal de Na más baja. Al envejecer, el manejo del K se ve afectado negativamente, lo que explica la predisposición de los ancianos a la hiperpotasemia inducida por fármacos.

El K urinario deriva del transporte transtubular en el nefrón distal y el túbulo colector, lo cual está relacionado con la reabsorción de Na por los transportadores de Na-K APTasa modulados por la aldosterona. Por lo tanto, puede producirse la alteración de la secreción de K (correspondiente a la alteración de la reabsorción de Na) debido a la atrofia tubular o a la lesión tubulointersticial por una pielonefritis previa o una glomerulosclerosis en curso; el hipoaldosteronismo hipo o normoreninémico y la menor excreción de agua y Na al nefrón distal por deshidratación e hipovolemia.

La capacidad del riñón para concentrar y diluir al máximo la orina también disminuye con la edad (nocturia y predisposición a la deshidratación; hipernatremia o hiponatremia si se administra un exceso de líquido). Uno de las mayores consecuencias del envejecimiento es la mayor susceptibilidad a la toxicidad farmacológica. Esto, en parte, se debe a la alteración de la farmacocinética debida a la declinación de la capacidad funcional del riñón y también de los otros órganos, y la composición corporal (menor cantidad de agua y aumento de la grasa) por el envejecimiento. Es así que muchos agentes terapéuticos no alcanzan su acción óptima o la ven modificada (por ej., la hipotensión ortostática con algunos antihipertensivos). La combinación de alteraciones farmacodinámicas y farmacocinéticas en los ancianos con comorbilidades que requieren muchos medicamentos es un problema común y complejo. Por lo tanto, en estos pacientes es prudente iniciar el tratamiento con la dosis más baja del medicamento y aumentarla paulatinamente.

Función endócrina

El aumento de la prevalencia de anemia con disminución de la función renal puede estar relacionado con la reducción de la producción de eritropoyetina (EPO) por el riñón. Aunque la EPO sérica aumenta con la edad en los sujetos sanos, quizás como una respuesta compensadora a la pérdida subclínica de sangre en envejecimiento, el recambio eritrocítico aumentado o la mayor resistencia a la EPO, los niveles son inesperadamente inferiores en los ancianos anémicos comparado con los jóvenes con anemia, indicando una inhibición de la respuesta a la hemoglobina baja.

Las mujeres ancianas con osteoporosis y ClCr bajo (<60 ml/min) tienen menor absorción de Ca, menor cantidad de 1,25-dihidroxivitamina D y una 25-dihidroxivitamina D sérica normal, como expresión de una conversión disminuida de 25-dihidroxivitamina D a 1,25-dihidroxivitamina D por el envejecimiento renal. Un ClCr <65 ml/min es considerado un factor de riesgo independiente en las caídas y asociado a fracturas en ancianos con osteoporosis. En un estudio, el tratamiento con calcitriol redujo el número de caídas en un 50%, posiblemente relacionado con el aumento de la 1,25-dihidroxivitamina D sumado a la regulación hacia arriba de los receptores de la vitamina D en el músculo y una mejoría en la fuerza muscular. El riñón es el sitio más importante para el clearance de la insulina en la circulación sistémica, removiendo aproximadamente el 50% de la insulina en la circulación periférica. Este clearance se hace mediante el filtrado glomerular y la captación y degradación en el túbulo proximal. En consecuencia, la declinación de la función renal en los ancianos provoca un clearance reducido de insulina. Esto, en parte, está contrarrestado por la disminución de la tolerancia a la glucosa debida a un defecto en la secreción y acción de la insulina en la vejez. Un estudio en animales mostró que en la vejez hay un aumento de la resistencia periférica a la insulina. También se produce una disminución de la reserva secretoria de células ß. Por lo tanto, mientras el clearance de insulina corporal total es más bajo en los ancianos que en los jóvenes, los pacientes geriátricos tienen mayor riesgo de intolerancia a la glucosa. La actividad del sistema nervioso simpático está elevada en los pacientes con nefropatía crónica y persiste luego del trasplante. Es posible que la activación crónica del sistema nervioso simpático favorezca el endurecimiento arterial en esos pacientes con vasculopatía arterial avanzada, lo cual también se observa en ancianos con función renal disminuida. Se acepta que el tono simpático aumentado causado por la declinación del IFG y otros factores contribuye a las modificaciones vasculares en la vejez. Modificaciones estructurales en el riñón envejecido

El aspecto macroscópico de la granulación y depresiones de la superficie renal del riñón envejecido es secundario a la enfermedad arterial subyacente, dando lugar a la glomeruloesclerosis, la atrofia tubular y la fibrosis intersticial. La fibrosis de las arterias interlobulares puede estar acelerada en la hipertensión y la diabetes mellitus.

El peso promedio del riñón va disminuyendo luego de la quinta década de la vida como así el adelgazamiento del ribete cortical, lo que coincide con la disminución del número de glomérulos. Cerca del 10% de los glomérulos pueden ser globalmente escleróticos en los sujetos “normales” <40 años. Se considera que cuando el número de glomérulos globalmente esclerosados excede el número de los calculados por la fórmula: (edad del paciente/2) – 10, la glomerulosclerosis es “patológica”. Ante la presencia de glomérulos globalmente esclerosados hay que tener en cuenta la amiloidosis, la diabetes mellitus, las arteriopatías renales, los procesos inflamatorios, la nefropatía por IgA, la vasculitis con anticuerpos anticitoplasmáticos de los neutrófilos, la nefritis lúpica, con ciertas características histológicas que permiten identificarlos. Asimismo, la atrofia tubular y la fibrosis intersticial también pueden observarse en la inflamación crónica o la enfermedad vascular. Como la EPO y la 1,25-dihidroxivitamina D son producidas por las células tubulares o peritubulares, la alteración tubulointersticial puede, en parte, contribuir a su deficiencia en los ancianos. Con el envejecimiento aumenta el número de divertículos que pueden desarrollarse en los túmulos distales, los que son precursores de los quistes renales simples presentes en la mitad de los sujetos >40 años, facilitando el crecimiento bacteriano y la mayor prevalencia de las infecciones renales en los ancianos.

Patogénesis del envejecimiento renal

Como se describió antes, los cuadros histológicos más importantes son la glomerulosclerosis, la atrofia tubular, la fibrosis intersticial y la fibrosis de la íntima arterial. A pesar de que la hipertensión, la diabetes, las infecciones y las lesiones por fármacos afectan los riñones en la vejez, el envejecimiento renal ocurre en ausencia de enfermedades sistémicas o locales, las cuales a su vez pueden acelerar su evolución por los cambios del envejecimiento.

La alteración de la auto regulación de las arteriolas glomerulares aferentes y eferentes puede provocar mayor flujo plasmático glomerular, aumento de la presión intracapilar glomerular y, en consecuencia, lesión glomerular por “hiperperfusión” con acumulación de matriz del mesangio. La adaptación vascular a la pérdida funcional o estructural de nefrones puede preservar el IFG produciendo hiperperfusión e hiperfiltración en los nefrones restantes funcionantes, lo que puede generar la expansión de la matriz del mesangio mediada por citocinas para finalmente llegar a la glomerulosclerosis. Estas alteraciones también aparecen en la oligomeganefronia, la nefropatía diabética, la obesidad mórbida y la nefropatía por reflujo. En la vejez, la isquemia producida por la fibrosis de la íntima puede ser la primera causa de glomerulosclerosis cortical y, en consecuencia, de la hipertrofia glomerular yuxtamedular, seguida de la glomerulosclerosis yuxtamedular.

La alteraciones tubulointersticiales podrían traer hipoxia e isquemia en la corteza y la médula. En el proceso de envejecimiento intervienen los productos finales de la glucosilación (PFG) y sus receptores. En el riñón envejecido pueden promover la activación del factor nuclear kB y la expresión de genes inflamatorios. Un grupo de investigadores ha sugerido que en la vejez el inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 podría promover la fibrosis renal, al menos parcialmente, a través de la inflamación por regulación hacia arriba de la molécula-1 de adhesión intercelular y la consecuente regulación hacia arriba del factor transformador del crecimiento b1 (una citocina promotora de fibrosis que interviene en la fibrosis renal asociada al envejecimiento).

En la actualidad, se presta mucha atención al papel del envejecimiento arterial o arteriosclerosis en la patogénesis de los cambios de la senectud observados en el riñón y otros órganos. Se ha observado que con la edad, la fatiga y la fractura estructural conducen a la dilatación y rigidez de las arterias elásticas. La rigidez, a su vez, aumenta la velocidad de las ondas del pulso y, de esa manera, la transmisión de la energía pulsátil a los microvasos frágiles causando daño y lesiones en varios órganos.

En los ancianos, la enfermedad microvascular sistémica puede asociarse a la disfunción renal progresiva, como se ha comprobado en el Cardiovascular Health Study iniciado en 1989. En él se comprobó una asociación entre las anormalidades microvasculares de la retina con el deterioro de la función renal, independiente d la hipertensión o la diabetes. Otros estudios demostraron una relación entre la rigidez arterial y los marcadores de lesión microvascular renal como la albuminuria, independiente de las cifras de presión arterial braquial sistólica y diastólica.

La base molecular del fenómeno de envejecimiento renal está siendo investigado activamente. Las teorías sobre la senescencia celular incluyen la inestabilidad genómica y la pérdida de telómeros, el daño oxidativo, la programación genética y la muerte celular. Los telómeros, complejos de proteínas del ADN, protegen a los cromosomas de la fusión con otros. La enzima telomerasa sintetiza el ADN telomérico, el cual repite la secuencia TTAGGG. La mayoría de las células somáticas ha perdido los cromosomas con telómeros muy acortados. La maquinaria celular los detecta y mediante la activación de p53 y p16 se induce el proceso de detención del ciclo celular y senescencia replicativa. Los telómeros se acortan con el envejecimiento del riñón, con más rápidez en la corteza, donde se produce anualmente el acortamiento del 0,25% de los telómeros.

El estrés oxidativo cumulativo representaría un papel importante en el envejecimiento celular. Junto con la peroxidación lipídica, el riñón envejecido se correlaciona con un aumento de los PFG y sus receptores que pueden entrecruzarse con las proteínas adyacentes. La consecuencia de la menor capacidad de las células renales para responder a la hipoxia podría explicar la secreción atenuada de EPO (inducida por la anemia) y la menor producción del factor de crecimiento endotelial vascular secundaria a la hipoxia, lo que lleva a la disminución de la angiogénesis. El estrés oxidativo también reduce la longitud de los telómeros. Según los resultados en animales, la fibrosis tubulointersticial renal relacionada con el envejecimiento puede ser secundaria a la isquemia que acompaña a la lesión capilar peritubular y la expresión alterada de la óxido nítrico sintasa.

Por otra parte, el sistema renina angiotensina, a través de sus efectos sobre el receptor de angiotensina AT1, puede reducir la síntesis de especies de oxígeno reactivo (EOR) y del factor-1b transformador del crecimiento que produce fibrosis. En efecto, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueantes del receptor de angiotensina mejoraron la lesión renal del envejecimiento en las ratas, a juzgar por la expansión del mesangio glomerular y la esclerosis, la atrofia tubular, la fibrosis intersticial y la infiltración mononuclear. Este efecto de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina puede estar mediado por su modulación positiva en la disfunción relacionada con la edad en las mitocondrias, las organelas involucradas en el metabolismo energético y la producción de EOR. Por otra parte, los bloqueantes de la AT1 como el Losartan evitaron lesiones en las ratas hipertensas viejas favoreciendo la biodisponibilidad del óxido nítrico y mejorando el estrés oxidativo.

Se ha comprobado que la proteína Klotho reduce la expresión de la enzima antioxidante, la manganeso superóxido dismutasa, la cual facilita la neutralización de las EOR, confiriendo protección contra el estrés oxidativo. Por otra parte, el estrés oxidativo inducido por el peróxido de hidrógeno reduce la expresión de Klotho en la línea celular del túbulo colector medular interno murino. La angiotensina II puede regular hacia abajo la expresión renal de Klotho, la que también pueden intervenir en el metabolismo de la vitamina D, el calcio y el fosfato, como así en otros muchos procesos metabólicos. Esta proteína es altamente expresada en el riñón humano, donde se localiza junto con el receptor transitorio potencial vallinoide-5 en las células del túbulo distal.

El polimorfismo del gen Klotho ha sido asociado con la densidad mineral ósea y la disminución de la longevidad. Recientemente se ha identificado una mutación homozigota de este gen en una niña de 13 años con calcicosis tumoral grave con calcificaciones durales y carotídeas. Se han identificado más de 500 genes expresados diferenciadamente en muestras de riñón humano tanto en jóvenes (8 semanas a 8 años) como en adultos (31-46 años) y viejos (71-88 años), lo que son expresados en menor cantidad en los riñones envejecidos, incluidos los asociados con los procesos metabólicos respiratorios, de glúcidos y de lípidos.

Otros cambios incluyeron la expresión alterada de genes los citoesqueléticos. Por el envejecimiento, también se comprobó una mayor expresión de los genes asociados con la síntesis de la matriz extracelular y los genes que codifican la respuesta inmune y los mediadores inflamatorios, el catabolismo del colágeno, como así los genes que codifican las enzimas relacionadas con el glutatión y los transportadores que intervienen en el transporte tubular de electrolitos, glucosa, aminoácidos y ácidos orgánicos. Se destaca que la mayoría de los datos sobre mecanismos moleculares de la senescencia provienen de estudios en animales y dadas las diferencias entre las especies, por lo que la extrapolación de los datos a los seres humanos debe ser muy cuidadosa.

Restricción calórica y envejecimiento renal

Aunque no hay estudios de restricción calórica a lo largo de toda la vida en seres humanos, la restricción realizada durante pocos años provoca una reducción importante del peso corporal, la presión arterial, la colesterolemia y la glucemia, como así el desarrollo de aterosclerosis, mejorando la declinación de la función diastólica. Esta revisión comprobó que la restricción calórica en los animales modula el proceso fisiológico del envejecimiento renal. La restricción calórica atenuada aumentó la susceptibilidad del riñón envejecido de la rata a la isquemia, quizás por alteraciones moleculares, como la atenuación de las modificaciones relacionadas con la edad en la expresión de ciertos genes (caludina-7, molécula-1 de lesión renal y la metaloproteinasa-7 de la matriz).

Envejecimiento y trasplante renal

Debido al envejecimiento de la población ha aumentado el número de pacientes >70 años sometido a diálisis y que probablemente requiera un trasplante. Dada la escasez de donantes, aparece un problema ético en cuanto al concepto de beneficio neto del trasplante en personas mayores. Los estudios realizados han demostrado que los ancianos con nefropatía terminal se benefician con el trasplante renal. En efecto, el riesgo relativo de falla del injerto renal, considerando las comorbilidades, es estadísticamente similar al de los receptores de trasplante de riñón >65 años y también más jóvenes. La causa más común de pérdida del injerto en los ancianos es su fallecimiento. Por lo tanto, la pesquisa de las comorbilidades en los ancianos, como el cáncer, la enfermedad cardiovascular, la vasculopatía periférica, la diabetes mellitas y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, puede minimizar la morbilidad y la mortalidad tempranas postrasplante.

En Estados Unidos no existe límite para el acceso al trasplante; los pacientes >65 años comprenden el 13% de todos los receptores de riñones cadavéricos. Otra derivación medicosocial del envejecimiento de la población es que la edad promedio de los donantes de riñones cadavéricos va en aumento, a lo que se suma la menor mortalidad en los sujetos jóvenes. Los riñones de “donantes con criterio expandido” permiten utilizar riñones de dadores >60 años, o >50 años con dos comorbilidades, incluyendo la hipertensión, la muerte por accidente cerebrovascular o una creatininemia >1,5 mg/100 ml. En EE.UU. esto ha dado lugar a dos listas de espera de trasplante renal: una que sigue los criterios estándar y otra, para “donantes con criterio expandido”. Esta última se recomienda para los pacientes mayores, los diabéticos con insuficiencia renal de causa primaria y los pacientes con acceso vascular dificultoso. En Europa hay un programa comparable que hace trasplantes con riñones de >65 años a pacientes >65 años (asignación “old for old”: “viejo para viejo” ). En EE. UU. el trasplante de riñón cadavérico con riñones de donantes de espectro expandido alcanza el 17%.

Sin embargo, todos los aloinjertos renales más viejos tienen mayor riesgo de insuficiencia del injerto, principalmente debido a la declinación relacionada con el envejecimiento de la función renal, la predisposición a la isquemia y la toxicidad a las drogas, una capacidad reparadora inferior y el mayor grado inmunogénico. Aun así, la mayoría de los fracasos del aloinjerto en receptores de mayor edad se deben a muertes no relacionadas con el funcionamiento del aloinjerto y por lo tanto se considera que el “viejo para viejo” es un criterio apropiado para estos pacientes. Otra estrategia para obtener el máximo beneficio de los riñones de donantes con criterio expandido es el uso de trasplantes renales duales que permiten utiulizar 2 riñones marginales en un mismo receptor. La evaluación del beneficio máximo que puede obtenerse del riñón de donante con criterio expandido mediante el preimplante histológico optimiza aún más su uso.

En un esquema de puntaje histológico, donde el 0 representa la ausencia de lesiones y el 12 las alteraciones graves del parénquima renal, los riñones con un puntaje ≤3 deben tener suficientes nefrones viables para recibir el trasplante de un solo riñón. Los de puntaje 4-6 tienen suficientes nefrones viables para trasplantes duales y los de puntaje >6 no son candidatos al trasplante.

Conclusiones

Los autores expresan que para comprender mejor los mecanismos complejos del envejecimiento y las disfunciones renales asociadas se requiere un abordaje interdisciplinario conocido como “biología de sistemas”, el cual podría ser necesario para asegurar que los ancianos sigan siendo sanos y productivos para la sociedad.


♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.


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