El estrés mitótico abre nuevas vías en cáncer - DiarioMedico.com

El estrés mitótico abre nuevas vías en cáncer - DiarioMedico.com: "investigación básica
El estrés mitótico abre nuevas vías en cáncer

La investigación en cáncer asume puntuales cambios de perspectiva que generan nuevas vías de estudio. Uno de los últimos ejemplos es la teoría del estrés mitótico inducido por oncogenes, un concepto novedoso que Marcos Malumbres, del CNIO, ha explicado en Cancer Cell en respuesta a una investigación del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering. Según ha expicado a DM, la aneuploidía cromosómica no es per se, como hasta ahora se proponía, un estado oncogénico: sólo genera un estrés celular que el cáncer es capaz de sortear.

José A. Plaza | 04/07/2011 00:00

Marcos Malumbres, del CNIO.

El abordaje del cáncer se nutre de nuevas vías de investigación generadas a partir de la investigación básica. Marcos Malumbres, del CNIO, ha publicado en Cancer Cell un nuevo ejemplo de cómo el conocimiento molecular abre puertas a posibles novedades clínicas. En referencia a un artículo publicado por el grupo de R. Benezra, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, de Nueva York, ha escrito un comentario en el que habla del estrés mitótico inducido por oncogenes.

Todo parte de los conceptos de diploidía y aneuploidía. Las células normales tienen un contenido diploide, mientras que el 80 por ciento de las tumorales son aneuploides: 'Casi todos los grupos de investigación se basaban en que debía haber un oncogén, o varios, que fomentaran que la diploidía quedara alterada, de forma que se generara la oncogenicidad'. No estaban equivocados, pero a juicio del investigador del CNIO la explicación no es tan sencilla. Malumbres propone que la aneuploidía no es oncogénica per se.

* La aneuploidía no es de por sí un estado oncogénico, como hasta ahora se pensaba: genera un estrés celular que el cáncer sabe superar

Niveles de Mad2

Cualquier pérdida de los genes retinoblastoma (Rb) y p53 causa un problema, y en ello se basa el estudio de Benezra, cuyo grupo revela que esto provoca niveles de expresión anormales en Mad2, un regulador del punto de control mitótico que garantiza la distribución equilibrada de los cromosomas entre las células hijas durante la mitosis. Malumbres, en su comentario, apunta que 'debe de haber muchas situaciones intermedias entre el inicio y el establecimiento del cáncer'.

En los eventos iniciales de un tumor hay ganancia de oncogenes o pérdida de genes supresores, lo que lleva a un estado de aneuploidía que, por lo general, es malo para la célula, ha explicado Malumbres a Diario Médico: 'Se crea una situación de estrés celular. Para llegar a ser tumoral, la célula puede evolucionar de dos formas: acostumbrarse a ser aneuploide y aprender a proliferar de forma correcta, o volver a un estado diploide (lo que sucede en un 20 por ciento de los casos)'.

Esto cambia la visión 'porque antes se pensaba que la aneuploidía es de por sí un estado oncogénico y que ayuda al tumor. Pero creo que es un estado consecuencia de un estrés inicial que ofrece las dos citadas alternativas: acostumbrarse a la aneuploidía o curarla'.

'Curar' la aneuploidía

De esta forma, la manera de entender la aneuploidía cambia: 'No nos encontramos ante un evento oncogénico, sino ante un estrés celular indeseable que puede ser superado'. Si cualquier evento oncogénico imprescindible para el cáncer causara aneuploidía, debería de haber un cien por cien de células aneuploides en cáncer: 'No es así; sólo se da en un 80 por ciento de casos, por lo que es un proceso reversible'.

Hay genes candidatos para explicar esta cura cromosómica, como CDC20 sobreexpresado, 'pero nunca se ha determinado porque apenas hay estudios al respecto'. Malumbres cree que es una posibilidad, pero hay muchas más: 'Otra opción para que, aun manteniendo la aneuploidía, las células mejoren su proliferación, es eliminar el estrés proteico, eliminando proteínas sobrantes por medio de apoptosis'.

Esta nueva forma de pensar dará pie a diversas vías de investigación que aborden una situación compleja. Las células diploides tienen una mejor proliferación, mientras que las aneuploides necesitan mutaciones adicionales que las curen del estrés adicional para proliferar bien. Pero hay un peligro: 'Las células tumorales son más susceptibles a la resistencia farmacológica. Un fármaco se dirige a una diana o a una vía concreta, pero con tantas alteraciones no es fácil centrar la diana'. Así, las células tumorales proliferan peor de inicio, pero son muy flexibles para superar las terapias.

El cáncer supera barreras

Esta línea de pensamiento se relaciona con una hipótesis que ya se planteó hace una década, el estrés replicativo inducido por oncogenes: 'Sugería que cualquier oncogén genera tanta presión que las células evolucionan de forma muy rápida, alterándose y entrando en fase de división sin estar preparadas para ello'.

La célula tumoral pasa así al siguiente ciclo con mutaciones puntuales, lo que frena su crecimiento. Originalmente, este estrés replicativo no es bueno para las células tumorales y debería ser un freno al cáncer, pero, de nuevo, la enfermedad sortea el problema: 'Esta idea se puede vincular con la que ahora sugerimos: un oncogén provoca una evolución celular acelerada, haciendo que entren en acción proteínas como Mad2 y causando que la célula no sepa cómo segregarse'.

Malumbres diferencia entre dos conceptos: inestabilidad cromosómica y aneuploidía: 'Los oncogenes provocan inestabilidad, un proceso que hace que las células se vuelvan aneuploides. Pero del 80 por ciento de tumores con células aneuploides, la gran mayoría de células no son inestables. Han pasado por un estado de inestabilidad para llegar a la aneuploidía, pero se han corregido'. Por ello, surge la opción de fármacos inhibidores del punto de control mitótico, que hagan las células tumorales aún más inestables: 'Se trata de inhibidores de dos cinasas, aurora B y Mps1, aún en fase preclínica'. Estas moléculas complementarían a fármacos como Aicar y 17AG, que estimulan el estrés energético.

(Cancer Cell 2011; DOi: 10.1016/j.ccr2011.05.023).

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