El riesgo para el cáncer familiar no es monogénico

La acumulación de mutaciones en múltiples genes de baja penetrancia explicaría casos hereditarios afectados.

Raquel Serrano. Madrid | raquelserrano@unidadeditorial.es | 08/09/2014 00:00

Javier Benítez, responsable de Genética Humana del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). (DM)

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El concepto de que la mutación en un único gen es el responsable del cáncer hereditario, de mama o colon, por ejemplo, ha empezando a dar paso a otro más nuevo, ya que la afectación en muchas familias se debe a la acumulación de mutaciones en múltiples genes. Esta novedosa teoría, basada en la influencia de los SNP (polimorfismos de un solo nucleótido), explicaría actualmente "casi un 30 por ciento del riesgo del cáncer familiar. Antes se pensaba que este conjunto de genes de baja penetrancia sólo eran responsables de los casos esporádicos. Estos datos son fruto de un proyecto europeo, en el que participaba el CNIO, y que mereció un monográfico enNature Genetics", ha señalado a DM Javier Benítez, jefe del Grupo de Genética Humana del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, y director de una conferencia internacional celebrada en el citado centro, en el que además de los tradicionales, se han analizado nuevos síndromes de cáncer hereditario.

"Las mutaciones en genes de baja penetrancia explicarían actualmente el 30 por ciento del riesgo de cáncer familiar y no sólo los casos esporádicos, como se pensaba"

Síndrome probabilístico

Existen además mutaciones raras responsables de síndromes tumorales menos frecuentes, pero no por ello de menor relevancia. Así, el equipo del CNIO ha identificado el gen responsable del Li Fraumeni like, variante del Li Fraumeni, patología que se debe a una mutación en el gen p53 y que da lugar a diferentes tumores. El analizado por el CNIO no tiene, sin embargo, mutaciones en p53. Se ha realizado secuenciación masiva en una familia española y se esperan resultados más concretos en unos meses.

El especialista indica además que el síndrome de Li Fraumeni es conocido como síndrome probabilístico porque la mutación puede dar lugar a cualquier tipo de tumor y a edades muy jóvenes. "Son síndromes muy agresivos y con una penetrancia del 100 por cien, lo que significa que la personas que portan el gen van a desarrollar un cáncer. Esto marca diferencias porque, por ejemplo, mujeres con mutación en BRCA para cáncer de mama tienen un 60 por ciento de probabilidades de desarrollar la enfermedad".

"La incorporación de las técnicas de secuenciación masiva al cáncer hereditario es esencial para identificar nuevos genes y variantes raras no descritas anteriormente"

Nuevas identificaciones

Se calcula, según Benítez, que existen alrededor de 200 síndromes de cáncer familiar, incluidos los cuatro o seis más frecuentes. Se consideran enfermedades raras; cánceres hereditarios raros, como serían, entre otros, los causados por mutaciones en PTEN o la anemia de Fanconi. Su equipo también ha estudiado otro tumor raro, el carcinoide gástrico, en el que ha identificado un gen responsable de la enfermedad en familias afectadas, y cuyos datos se darán a conocer próximamente.

La consecutiva identificación de estos genes forma parte de un proyecto denominado del exoma del cáncer familiar, que el CNIO lleva a cabo desde hace unos tres años. "Para los 200 síndromes de susceptibilidad al cáncer hereditario, sólo se conocen alrededor de 50 genes implicados en su desarrollo. Los trabajos se encaminan a la identificación de otros genes para poder aplicarlo a la clínica".

En este sentido, indica que ya están en marcha estrategias de tratamiento personalizadas basadas en modelos animales, los conocidos ratones avatar, que son sometidos a diversas pruebas farmacológicas. "Se están empezando a realizar las primeras pruebas en cáncer de mama hereditario para el que las moléculas más avanzadas son los inhibidores del PARP, pero se contemplan otras nuevas dianas terapéuticas". La incorporación de técnicas de secuenciación masiva es de especial utilidad para el estudio del cáncer hereditario, tanto para la identificación de genes responsables como para descifrar otras variantes raras no descritas anteriormente, lo que "constituye un importante avance para la prevención y seguimiento de la enfermedad".