'Miniórganos', el último hito de la bioingeniería

Organoides de riñón, intestino, cerebro o retina servirán como modelo de enfermedades y para ensayar terapias.

María Sánchez-Monge. Madrid | Maria.Sanchez@diariomedico.com | 08/09/2014 00:00

Un proceso autorregulado: agrupación celular y distribución espacial en función del linaje celular (Science)

VISTA:

La evolución de la bioingeniería ha llegado a un grado de desarrollo que permite elaborar estructuras en 3D muy similares a los órganos, pero más pequeños. Son organoides, que serían el primer paso para la obtención de órganos que puedan trasplantarse. Sin embargo, no son un mero escalón intermedio, ya que presentan utilidades que ya se encuentran prácticamente al alcance de la mano: como modelos de patologías -sobre todo, problemas del desarrollo, patologías degenerativas y cáncer- y para ensayar fármacos.

Sin ir más lejos, la revista Cell publica esta semana dos estudios que dan cuenta de la creación de organoides de próstata y de tumores de este órgano. Estos últimos se obtuvieron a partir de muestras de carcinomas de pacientes -por lo tanto, genéticamente idénticas a cada tumor- y se emplearon para evaluar la eficacia de distintas terapias.

La misma publicación recoge un obituario del biólogo celular Yoshiki Sasai, investigador del Centro Riken de Kobe (Japón) conocido como el fabricante de cerebros porque desarrolló métodos para inducir cultivos tisulares de corteza cerebral, ojos y otros órganos a partir de células madre embrionarias humanas.

Una dificultad clave es que los organoides se desarrollan fuera del organismo. Por ello, es necesario recrear algunas condiciones propias de la fase de desarrollo embrionario

Otros investigadores han generado organoides con células madre pluripotentes murinas y humanas. Hasta la fecha, tal y como detalla una revisión publicada en Science en julio, se han desarrollado, además de los ya citados, organoides humanos de intestino y riñón, así como tejidos hepáticos que casi alcanzan la categoría de organoides. En ratones también se han logrado tiroides, pulmones y páncreas, entre otros.

Algunos órganos pueden ser, en principio, más sencillos de obtener. Pedro Baptista, jefe de grupo de investigación en el Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (IACS), señala que "el hígado y el páncreas quizás son los mas fáciles de generar. En comparación con el pulmón, el corazón o el riñón, tienen una función secretora y esencialmente metabólica, algo que puede ser recreado con un numero reducido de células. En el caso del corazón, la función mecánica no es difícil de recrear, pero su efectividad en este momento es muy limitada. En cuanto al riñón y el pulmón, la estructura está asociada a la función y es bastante mas compleja".

El laboratorio de Baptista está desarrollando pequeños organoides de hígado y páncreas para estudiar la fisiología, el metabolismo y la toxicidad de nuevos fármacos. También investigan los elementos imprescindibles para "generar órganos de bioingeniería más robustos y funcionales que puedan ser trasplantados en animales a corto plazo".

Los organoides constituyen un modelo de desarrollo in vivo de órganos humanos muy superior al que puede adquirirse con animales de experimentación.

Pero aún no son perfectos. "Existen limitaciones, como la falta de riego sanguíneo, pero el esfuerzo investigador permitirá avanzar en la tecnología y es de esperar que se superen los obstáculos técnicos", apostillan los autores de la revisión, Madeline Lancaster y Juergen Knoblich, del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias.

Obstáculos
Una dificultad clave es que los organoides no se desarrollan en un embrión. "Como estamos generando el órgano fuera del organismo, hay que recrear algunas de las condiciones presentes en la fase del desarrollo embrionario. Así, tanto los niveles de oxígeno presentes en los biorreactores donde se encuentra el órgano, como los factores de crecimiento, la estimulación mecánica y el medio de cultivo tienen que ser ajustados para recrear ese ambiente embrionario. Solo así se podrán crear órganos en laboratorio de un modo efectivo", apunta Baptista.

En este terreno, es la propia naturaleza la que hace buena parte del trabajo. Experimentos realizados hace un siglo, recuerdan Lancaster y Juergen, "demostraron la inmensa capacidad de auto-organización de las células de los vertebrados".

No obstante, es preciso dotar a las células de las condiciones y sustratos necesarios para que se produzca el salto desde el cultivo en dos dimensiones hasta el tridimensional. Para este proceso fue crucial el descubrimiento de que las células epiteliales (que conforman epitelios como el de riñón o el de mama) podían desarrollar túbulos y conductos cuando se introducen en hidrogeles que mimetizan la matriz extracelular. Estos geles se suelen utilizar para crear organoides, sobre todo una matriz extracelular rica en laminina secretada por la línea tumoral Engelbreth-Holm-Swarm (Matrigel).

En el horizonte se divisan organoides humanos de piel, glándulas mamarias, músculo o hueso. Estamos al principio de un camino en el que el gran objetivo (pero no el único) son los trasplantes. "Aún tenemos que solucionar algunos problemas, como el numero de células que podemos expandir actualmente para generar órganos con el tamaño necesario para proporcionar función suficiente en un adulto y la revascularización adecuada que permita trasplantarlos sin inducir la coagulación sanguínea por contener vasos sanguíneos aún muy inmaduros", expone Baptista.

Las claves: organización y distribución espacial de las células

Un organoide, para ser considerado como tal, debe contener más de un tipo de célula del órgano que representa, ha de mostrar algunas funciones específicas de ese órgano y las células deben organizarse de forma similar. Concretamente, tal y como muestra el gráfico, se tiene que producir, en primer término, una agrupación celular (A). Diferentes tipos celulares (en morado y en verde) se organizan por sí mismos en función de las distintas propiedades de adhesión que les confiere la expresión diferencial de distintas moléculas de adhesión celular (barras marrones y naranjas). Por otro lado, el destino de las células también presenta una restricción espacial que contribuye a su auto-organización en organoides (B). Los progenitores (en verde) dan lugar a una progenie más diferenciada (en morado) que, debido a las limitaciones espaciales del tejido y/o a la orientación de la división, se ven forzadas a situarse en una posición más superficial que promueve su diferenciación. En ocasiones, estas células siguen dividiéndose para dar lugar a otra progenie más diferenciada (en rosa), que tiene que desplazarse aún más.