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Buscando nuevas dianas terapéuticas en el cáncer líquido
El direccionamiento a vías metabólicas específicas de los cánceres hematológicos y la terapia celular adoptiva son la base de los tratamientos actualmente en desarrollo.
La identificación de nuevas dianas terapéuticas en el linfoma y la leucemia está cambiando el paradigma del tratamiento de las neoplasias hematológicas. Si hasta hace poco el único tratamiento eficaz era el trasplante de médula ósea, recientes ensayos clínicos han demostrado la viabilidad de las terapias dirigidas a la fosfatidil-insoitol-3-quinasa (PI3K) y a la quinasa Bruton (BTK), así como la eficacia de la terapia celular con linfocitos T portadores de receptores quiméricos (CAR-T) y la de la siguiente generación de agentes biológicos dirigidos contra el CD20.
Es un inhibidor dual de las isoformas delta y gamma de la PI3K diseñado para su administración oral en combinación con venetoclax, un inhibidor de la molécula anti-apoptótica Bcl-2 en fase experimental. Los datos preclínicos disponibles indican que duvelisib aumenta la sensibilidad de las células tumorales a venetoclax. La elevación de los niveles de Bcl-2 observada con duvelisib (DVL) ha motivado que la terapia de combinación con ambos fármacos esté siendo considerada como opción terapéutica en la leucemia linfocítica crónica (CLL).
En un ensayo de fase I en pacientes con cánceres hematológicos avanzados, el cultivo de las células malignas durante 28 días con DVL potenció la expresión de factores pro-apoptóticos, así como la de Bcl-2 y aumentó la muerte celular cuando las células fueron tratadas con venetoclax después de este período. DVL se encuentra actualmente en plena fase de desarrollo clínico con el estudio de fase II DYNAMO en linfoma de no-Hodgkin refractario de tipo indolente, el estudio de fase III DYNAMO-R en linfoma folicular previamente tratado y el estudio de fase III DUO en CLL refractaria o con relapso.
Es el primer inhibidor oral de la PI3K autorizado en España para el tratamiento de la CLL y del linfoma folicular en combinación con el anticuerpo anti-CD20 rituximab. En la CLL está indicado en adultos con al menos un tratamiento previo y en primera línea en pacientes que presentan deleción en 17p o mutaciones en TP53. En el linfoma folicular la indicación es en monoterapia en enfermedad refractaria a al menos 2 tratamientos previos. Un reciente estudio de fase III en CLL demostró la superioridad de este régimen de combinación en términos de supervivencia global (SG) y libre de progresión (SLP), con reducciones del 45 y 67%, respectivamente, siendo la eficacia similar en pacientes de alto y bajo riesgo. Un estudio previo de fase II en pacientes de entre 65 y 90 años de edad con CLL reportó una tasa de respuesta del 97% a lo largo de 22 meses de tratamiento, incluyendo remisión completa en el 19%. La SLP en este estudio alcanzó el 83% a los 36 meses.
Se trata de un nuevo inhibidor de la PI3K estructuralmente diferente de idelalisib y duvelisib. Los datos de fase I disponibles indican que su perfil de tolerabilidad es significativamente mejor, con una eficacia comparable a estos dos fármacos en diversos neoplasmas linfoproliferativos. En particular, no se han observado alteraciones hepáticas, colitis, ni diarrea de grados 3 y 4, unos efectos adversos relativamente comunes con idelalisib o duvelisib. No obstante, los datos de tolerabilidad de este ensayo son preliminares, una circunstancia a considerar a tenor de que los efectos adversos gastrointestinales asociados a la inhibición de la PI3K con otros fármacos surgen tarde en el tratamiento. Actualmente se encuentran en fase de preparación estudios adicionales dirigidos a la autorización. (…)
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