Las nuevas terapias antidiabéticas priman la salud cardiovascular

Mientras los investigadores tratan de dilucidar los mecanismos por los que la diabetes puede llevar a insuficiencia cardiaca, más allá de los trastornos metabólicos inducidos por la alta concentración de glucosa en sangre, la búsqueda de fármacos para manejar esta enfermedad crónica y sus complicaciones minimizando el riesgo cardiovascular es un gran desafío de las nuevas terapias.

Pilar Laguna. San Diego | 19/06/2017 10:56

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Steven Marso, autor del estudio Devote, en el congreso ADA 2017. (Pilar Laguna)

Ese reto se refleja en los ensayos multicéntricos internacionales presentados durante el 77 congreso de la Asociación Americana de Diabetes (ADA 2017), con un abanico de nuevos agentes terapéuticos enfocados a minimizar la enfermedad cardiovascular (ECV), mayoritariamente para diabetes tipo 2 (DM2). La mayoría de los resultados se han publicado en las revistas NEJM y The Lancet.

El estudio Removal es el primero que se centra en protección cardiovascular en adultos con diabetes tipo 1 (DM1). El tratamiento con metformina añadida a insulina ha logrado reducir la progresión de ateroesclerosis, las dosis de insulina, el peso y el colesterol LDL, mientras que los resultados no mejoran el control glucémico en adultos con DM1 de larga duración. Según John Petrie, profesor de la Universidad de Glasgow (Reino Unido), habría que cambiar las guías actuales que recomiendan el fármaco a pacientes DM1 con sobrepeso, ya que se basan en estudios menores.

En el amplio grupo de estudios sobre DM2, los inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa (SGLT2, en sus siglas en inglés) se asocian con menores tasas de muerte y hospitalización por insuficiencia cardiaca, según los resultados del estudio CVD-Real realizado con pacientes de DM2 y ECV conocida. Matthew Cavender, profesor de la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos), ha señalado que los beneficios de los SGLT2 podrían extenderse a los diabéticos sin ECV establecida, puesto que en ese grupo también disminuyeron los episodios cardiovasculares.

Reducción global

Una integración de resultados del Programa Canvas, llevado a cabo en el Instituto George para la Salud Global de Australia, concluye que otro inhibidor SGLT2, la canagliflozina, reduce el riesgo cardiovascular global (14 por ciento) y el de hospitalización por insuficiencia cardiaca (33 por ciento) en la población DM2. Bruce Neal, director del ensayo, llevado a cabo en 10.000 pacientes de 30 países, ha subrayado otros beneficios del fármaco, como la protección renal y la bajada de peso y de presión arterial. Sin embargo, advierte que el uso de canagliflozina "se asocia con un riesgo aumentado de amputación que se debe tener en cuenta antes de prescribir este agente".

La comparación directa entre dos insulinas degludec y glargina 100U llevada a cabo en el ensayo Devote ha concluido que tienen un perfil similar de seguridad cardiovascular tras estudiar a 7.637 pacientes con DM2 y alto riesgo de ECV. Sin embargo el director del estudio, Steven Marso, jefe de Cardiología en el Hospital HCA Midwest de Kansas City (Estados Unidos), ha subrayado que degludec, una insulina inyectable de nueva generación con acción prolongada hasta 42 horas, reduce el riesgo de hipoglucemia grave. Estos episodios hipoglucémicos diurnos bajan hasta un 40 por ciento, y los nocturnos un 53 por ciento comparando con glargina 100U.

El mismo investigador ha dirigido un subanálisis de resultados del ensayo Leader sobre los efectos de liraglutida (péptido 1 análogo al glucagón humano conocido como GLP-1) en la reducción del riesgo en pacientes de DM2 de alto riesgo de ECV, con independencia de haber tenido episodios graves de hipoglucemia durante el estudio. En los resultados se aprecia que quienes lo tuvieron presentaron mayor riesgo de muerte y episodios graves de ECV. "Ensayos previos habían demostrado que la hiperglucemia grave podría asociarse con un mayor riesgo de episodios de ECV y mortalidad, un análisis que proseguiremos en el estudio", anuncia el cardiólogo.

Según Steven Marso, "los pacientes tratados con liraglutida añadida al tratamiento estándar de DM2 experimentaron una bajada significativa en episodios hipoglucémicos graves frente a placebo". El fármaco se indica para controlar la glucemia como monoterapia cuando metformina es inadecuada, o combinado con otras terapias cuando no se logra controlar la glucosa a pesar de un programa de dieta y ejercicio.

También se han presentado dos estudios Odyssey que utilizan alirocumab (anticuerpo monoclonal PCSK9). El primero, dirigido por Lawrence Leiter, investigador de la Universidad de Toronto, se centra en diabéticos tratados con insulina con alto riesgo ECV e hipercolesterolemia. La terapia mejoraría los niveles de colesterol LDL y otros parámetros lipídicos comparada con placebo, sin afectar al control glucémico. "Ahora podremos tomar decisiones más allá de las estatinas en este grupo de pacientes", arguye Leiter, que ha subrayado la seguridad de la administración conjunta de alirocumab e insulina.

Por otra parte, Robert Henry, del Centro de Investigación Metabólica de la Universidad de California en San Diego (UCSD), dirige otro brazo de la investigación usando alirocumab en pacientes con riesgo de ECV ateroesclerótica y dislipidemia mixta, frente a estatinas de amplio uso. Se han conseguido objetivos de colesterol no HDL por debajo de 100 y de LDL inferiores a 70.

La experiencia española

Una buena representación de hospitales españoles participan en los ensayos clínicos internacionales para determinar la seguridad cardiovascular de los nuevos fármacos para la diabetes.

Algunos expertos españoles que han asistido al Congreso Americano de Diabetes (ADA 2017) de San Diego han comentado para DM la aplicabilidad en la práctica clínica de los resultados de estas investigaciones.

Para Manel Puig, presidente de la Sociedad Española de Endocrinología y director del Instituto de Investigación Germans Trías y Pujol (Badalona), que participa en Odyssey (alirocumab), todos los ensayos citados tienen aspectos interesantes y pueden ayudar a cambiar o regular la práctica clínica, a pesar de que muchos de ellos se han realizado a petición de las agencias reguladoras, principalmente la FDA. "Para mí los más relevantes serían el Leader (liraglutida) y el Canvas (canaglifocina), porque uno de nuestros máximos anhelos es reducir la mortalidad cardiovascular y ambos han demostrado avances en ese sentido". A la hora de incorporar las nuevas terapias a la cartera de servicios este endocrinólogo asegura que "disminuyen la comorbilidad y pueden alargar la supervivencia, lo que para nosotros supone una inversión más que un coste teniendo en cuenta que el 85 por ciento del gasto en diabetes se debe a complicaciones y estancias hospitalarias".

Según Francisco Tinahones, presidente de la Sociedad Española de Obesidad, y jefe de servicio del Hospital Virgen de la Victoria de Málaga, quizá el estudio que menos novedad aporta a la práctica clínica sea el Removal sobre metformina. Copartícipe en los ensayos Canvas, Devote (degludec) y Odissey, incide en que aún no se han calculado los costes de las hipoglucemias, que son muy elevados teniendo en cuenta la frecuentación de urgencias y las horas laborales perdidas, además de afectar a la calidad de vida del paciente. "Las terapias que reducen estos costes indeseables son coste-efectivas y sus resultados se ven a largo plazo", subraya el experto.

Pedro Mezquita, endocrinólogo del Hospital Torrecárdenas de Almería, destaca especialmente los beneficios para la clínica del ensayo Leader, en el que su centro ha incluído a 35 pacientes diabéticos con enfermedades cardiovasculares. "La liraglutida, más allá del control de glucemia y de otros parámetros metabólicos actúa sobre la mortalidad cardiovascular con resultados comparables a estudios previos de estatinas", comenta el especialista. El centro ha participado también en el estudio Canvas, si bien Mezquita cree que hay que tener mucha precaución con la canaglifocina por incrementar el riesgo de amputaciones.