Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®) 4/4 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV recién diagnosticado, en recaída y recidivante

En esta sección

• Determinantes del tratamiento
  • Características histológicas
  • Edad versus comorbilidad
  • Estado funcional
• Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV recién diagnosticado, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)
  • Quimioterapia combinada citotóxica
  • Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales
  • Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde luego de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados de platino)
  • Inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR
  • Inhibidores de ALK (para pacientes con translocaciones de ALK
  • Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1)
  • Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)
  • Inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta
  • Terapias locales y consideraciones especiales
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV recién diagnosticado, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)
• Ensayos clínicos en curso

Cuarenta por ciento de los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) recién diagnosticado presentan enfermedad en estadio IV. Las metas de tratamiento son la prolongación de la supervivencia y el control de los síntomas relacionados con la enfermedad. Las opciones de tratamiento incluyen quimioterapia citotóxica, fármacos de terapia dirigida e inmunoterapia. Los factores que influyen en la selección del tratamiento son la comorbilidad, el estado funcional (ES), las características histológicas, y las características moleculares e inmunológicas del cáncer. En consecuencia, es de extrema importancia la evaluación de los cambios genómicos del tumor y la expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). En general, se administran radioterapia y cirugía para paliar los síntomas en casos seleccionados.

Determinantes del tratamiento

En ensayos controlados aleatorizados de pacientes con enfermedad en estadio IV y buen EF, se observó que la quimioterapia con cisplatino mejora la supervivencia y sirve de paliativo de los síntomas relacionados con la enfermedad.[1][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes con características histológicas de células no escamosas, buen EF, sin antecedentes de hemoptisis ni hemorragia, o antecedentes recientes de episodios cardiovasculares quizás se beneficien de la adición de bevacizumab al paclitaxel y carboplatino. Los pacientes con tumores que albergan mutaciones sensibilizantes en los exones 19 o 21 de EGFR, en particular aquellos originarios del este de Asia, que nunca han fumado y aquellos con adenocarcinoma quizás se beneficien de los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) de EGFR como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. Los pacientes con tumores que albergan translocaciones de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) o reordenamientos de ROS1 se pueden beneficiar de los inhibidores de ALK y ROS1 como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. Los pacientes con tumores que expresan PD-L1 (>50 % por inmunohistoquímica) tienen una supervivencia mejor con pembrolizumab. La adición de pembrolizumab a la quimioterapia con carboplatino y pemetrexed para el cáncer de pulmón no escamoso avanzado mejora la supervivencia de manera independiente de la expresión de PD-L1.[2][Grado de comprobación: 1iiA] La terapia sistémica de segunda línea con nivolumab, docetaxel, pemetrexed o pembrolizumab para los tumores que expresan PD-L1 también mejora la supervivencia de los pacientes con buen EF (que no han recibido el mismo fármaco o uno similar en el entorno de primera línea).[1][Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la terapia sistémica para pacientes con un EF Eastern Cooperative Oncology Group menor de 2 es menos clara.

Características histológicas

Los pacientes con adenocarcinoma se pueden beneficiar del pemetrexed [3] y bevacizumab así como de la quimioterapia de combinación con pembrolizumab.

Edad versus comorbilidad

Los datos probatorios apoyan el concepto que indica que los pacientes de edad avanzada con buen EF y comorbilidad limitada quizás se beneficien de la quimioterapia combinada. La edad por sí sola no debe dictar las decisiones relacionadas con el tratamiento en caso de CPCNP en estadio avanzado. Los pacientes de edad avanzada con un buen EF disfrutan de una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida cuando se les trata con quimioterapia en comparación con los cuidados de apoyo solamente. Se debe actuar con cautela cuando se extrapolan los datos de pacientes de edad avanzada (70–79 años de edad) a los pacientes de 80 o más años porque solo un número muy reducido de pacientes mayores de 80 años participaron en ensayos clínicos y el beneficio en este grupo es incierto.[4,5]

Datos probatorios (edad vs. comorbilidad):

1. Los regímenes de quimioterapia combinada con derivados de platino proporcionan beneficios clínicos cuando se los compara con los cuidados de apoyo o con un tratamiento de un solo fármaco; sin embargo, este tratamiento está contraindicado para algunos pacientes de edad avanzada debido a la reducción de la reserva funcional de muchos órganos o afecciones comórbidas relacionadas con la edad. Cerca de dos tercios de los pacientes de CPCNP tienen 65 o más años y casi 40 % tienen 70 o más años.[6] En la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), se indica que el porcentaje de pacientes mayores de 70 años se acerca a 50 %.
2. En una revisión de los datos de SEER Medicare de 1994 a 1999, se encontró una tasa mucho más baja de uso de la quimioterapia que la que se espera para la población general.[7] En los mismos datos se indicó que las personas de edad avanzada tal vez tengan más comorbilidades o una tasa más alta de compromiso funcional que podría dificultar la participación en un estudio, si no contraindicarla; la falta de datos de ensayos clínicos a veces influye en las decisiones de tratar a un paciente con quimioterapia estándar.
3. Está claro que la quimioterapia de fármaco único y la quimioterapia combinada benefician por lo menos a algunos pacientes de edad avanzada. En el Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study, se aleatorizó a 154 pacientes mayores de 70 años para recibir vinorelbina o cuidados médicos de apoyo.[8]
   • Los pacientes tratados con vinorelbina tuvieron una tasa de supervivencia a un año de 32 %, en comparación con 14 % para los tratados solo con cuidados médicos de apoyo. Los parámetros de calidad de vida también mejoraron significativamente en el grupo de quimioterapia y los efectos tóxicos fueron de carácter aceptable.
4. En un ensayo realizado en el Japón se comparó el docetaxel con la vinorelbina como fármacos únicos en 180 pacientes de edad avanzada con buen EF.[9]
   • Las tasas de respuesta (22 vs. 10 %) y las tasas de supervivencia sin progresión (SSP) (5,4 vs. 3,1 meses) fueron significativamente mejores con el docetaxel; sin embargo, las tasas de mediana de supervivencia (14,3 vs. 9,9 meses) y las tasas de supervivencia a 1 año (59 vs37 %) no alcanzaron significación estadística.
5. En el análisis de datos retrospectivos para analizar y comparar a los pacientes más jóvenes (< 70 años de edad) con los pacientes de edad más avanzada (≥ 70 años) que participaron en ensayos aleatorizados amplios de combinaciones dobles, también se observó que los pacientes de edad avanzada pueden obtener el mismo beneficio de supervivencia, pero con un riesgo mayor de efectos tóxicos en la médula ósea.[4,5,10-13]

Estado funcional

El estado funcional (EF) es uno de los factores pronósticos de supervivencia más importantes en los pacientes de CPCNP.[14] El beneficio del tratamiento para este grupo se evaluó mediante análisis retrospectivos y ensayos clínicos prospectivos.

Los resultados respaldan evaluaciones adicionales de los enfoques quimioterapéuticos, tanto para el CPCNP metastásico como para el localmente avanzado, la eficacia de las combinaciones actuales de quimioterapia con derivados de platino es tal que ningún régimen específico se puede considerar como tratamiento estándar. Fuera de un entorno de ensayos clínicos, la quimioterapia se deberá administrar solo a pacientes con un buen EF y lesiones tumorales que se puedan evaluar, y para pacientes que deseen dicho tratamiento después de informarles acerca de los riesgos previstos y los beneficios limitados.

Datos probatorios (estado funcional):

1. En el ensayo (CLB-9730 [NCT00003117]) del Cancer and Leukemia Group B se inscribió a 99 pacientes con un EF de 2 (18 % de la población del estudio) a fin de comparar el carboplatino y el paclitaxel con el paclitaxel como fármaco único.[12]
   • Cuando se los comparó con los pacientes con un EF de 0 a 1, que tuvieron una mediana de supervivencia de 8,8 meses y una supervivencia a 1 año de 38 %, la mediana de supervivencia de los pacientes con un EF de 2 fue de 3,0 meses y la tasa de supervivencia a 1 año de 14 %; esto demuestra el pronóstico precario que confiere un EF más bajo. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas.
   • Cuando se analizaron a pacientes con un EF de 2 por grupo de tratamiento, los que recibieron quimioterapia combinada tuvieron una tasa de respuesta significativamente más alta (24 vs. 10 %), una mediana de supervivencia más prolongada (4,7 meses vs. 2,4 meses) y una tasa de supervivencia a 1 año superior (18 vs. 10 %) en comparación con aquellos tratados con paclitaxel como fármaco único.[12]
2. En un ensayo de fase III se comparó el pemetrexed como fármaco único con la combinación de carboplatino y pemetrexed en 205 pacientes con un EF de 2 que nunca habían recibido quimioterapia.[15][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La mediana de supervivencia general (SG) fue de 5,3 meses para los pacientes del grupo de pemetrexed solo y de 9,3 meses para el grupo de carboplatino y pemetrexed (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,62; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,46–0,83; P = 0,001).
   • La mediana de SSP fue de 2,8 meses para el grupo de pemetrexed solo y de 5,8 meses para el grupo de carboplatino y pemetrexed (P < 0,001).
   • Las tasas de respuesta fueron de 10,3 % para el grupo de pemetrexed solo y de 23,8 % para el grupo de carboplatino y pemetrexed (P = 0,032).
   • Como se esperaba, los efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo que recibió la combinación.
   En este estudio, que se realizó en ocho centros del Brasil y un centro de los Estados Unidos, se notificaron tasas de SG y SSP más altas que las observadas tradicionalmente en la mayoría, pero no todos, los otros estudios publicados. Esto tal vez indique diferencias en la selección de pacientes.
3. Se publicó un análisis de subconjunto de 68 pacientes con un EF de 2 de un ensayo que asignó de forma aleatorizada a más de 1200 pacientes a cuatro regímenes con derivados de platino.
   • A pesar de una elevada incidencia de efectos adversos, incluso 5 muertes, en el análisis final se observó que los efectos tóxicos generales en los pacientes con un EF de 2 no fueron significativamente diferentes de los que presentaron los pacientes con un EF de 0 a 1.
   • En el análisis de eficacia, se observó una tasa de respuesta general de 14 %, una mediana de supervivencia de 4,1 meses y una tasa de supervivencia a un año de 19 %; todas las cifras fueron sustancialmente inferiores a las de los pacientes con EF de 0 a 1.
4. En un ensayo aleatorizado de fase II (E-1599 [NCT00006004]) de dosis atenuadas de cisplatino con gemcitabina, y carboplatino con paclitaxel participaron 102 pacientes con un EF de 2.[16]
   • Las tasas de respuesta fueron de 25 % en el grupo de cisplatino y gemcitabina, y 16 % en el grupo de carboplatino y paclitaxel; la mediana de supervivencia fue de 6,8 meses en el grupo de cisplatino y gemcitabina, y de 6,1 meses en el grupo de carboplatino y paclitaxel; las tasas de supervivencia a 1 año fueron de 25 % en el grupo de cisplatino y gemcitabina y de 19 % en el grupo de carboplatino y paclitaxel. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa, pero la supervivencia fue más prolongada que la prevista según los controles históricos.
5. Los resultados de dos ensayos indican que es posible que se alivien los síntomas de los pacientes con un EF de 2.[17,18]

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV recién diagnosticado, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)

Las opciones de tratamiento estándar para pacientes de enfermedad en estadio IV recién diagnosticada, en recaída y recidivante incluyen los siguientes procedimientos:

1. Quimioterapia citotóxica combinada con derivado de platino (cisplatino o carboplatino), y paclitaxel, gemcitabina, docetaxel, vinorelbina, irinotecán, paclitaxel unido a una proteína y pemetrexed.
   • Quimioterapia combinada.
   • Cronograma de dosis y medicamentos.
2. Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales.
   • Bevacizumab.
   • Cetuximab.
   • Necitumumab.
3. Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados de platino).
   • Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea.
   • Pemetrexed luego de la quimioterapia combinada de primera línea con derivados de platino.
   • Mantenimiento con erlotinib luego de la biquimioterapia antineoplásica con derivados de platino.
4. Inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (para pacientes con mutaciones en EGFR).
   • Osimertinib.
   • Gefitinib.
   • Erlotinib.
   • Afatinib.
5. Inhibidores de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) (para pacientes con translocaciones de ALK).
   • Alectinib.
   • Crizotinib.
   • Ceritinib.
6. Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1).
   • Crizotinib.
7. Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAF V600E).
   • Dabrafenib y trametinib.
8. Inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta.
   • Pembrolizumab con quimioterapia.
   • Pembrolizumab.
9. Terapias locales y consideraciones especiales.
   • Terapia láser endobronquial o braquiterapia (para lesiones obstructivas).[19]
   • Radioterapia de haz externo (RHE) (principalmente para la paliación de los síntomas de crecimiento local del tumor).[20-22]
   • Tratamiento del segundo tumor primario.
   • Tratamiento de las metástasis encefálicas.

Quimioterapia combinada citotóxica

Quimioterapia combinada

En ensayos controlados y aleatorizados, así como en metanálisis, se evaluaron extensamente el tipo y el número de medicamentos quimioterapéuticos para el tratamiento de pacientes de CPCNP.

En varios ensayos aleatorizados se evaluaron distintos medicamentos combinados con cisplatino o carboplatino en pacientes de CPCNP avanzado no tratados anteriormente. A partir del metanálisis de los ensayos, se pueden sacar las siguientes conclusiones:

• Ciertas combinaciones de tres fármacos que añaden las llamadas substancias dirigidas, podrían dar un resultado superior.
• Los inhibidores de EGFR podrían beneficiar a determinados pacientes con mutaciones en EGFR.
• La quimioterapia de mantenimiento después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados de platino puede mejorar la SSP y SG.
• Las combinaciones de derivados de platino con vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecán, paclitaxel unido a una proteína y pemetrexed producen mejoras similares en la supervivencia. Los tipos y frecuencia de los efectos tóxicos difieren y estos pueden determinar el régimen preferido para un paciente en particular. Los pacientes con adenocarcinoma tal vez se beneficien del pemetrexed.
• El cisplatino y el carboplatino proporcionan mejorías similares en los resultados con diferentes manifestaciones tóxicas. Algunos ensayos y metanálisis, pero no todos, indican que los resultados con cisplatino son superiores, aunque con un riesgo mayor de ciertos efectos secundarios como náuseas y vómitos.
• Las combinaciones sin derivados de platino no ofrecen ventaja alguna sobre la quimioterapia con derivados de platino y algunos estudios demuestran inferioridad.
• Las combinaciones de tres fármacos de los que se usan por lo común en quimioterapia no dan lugar a una supervivencia superior y son más tóxicas que las combinaciones de dos fármacos.

Datos probatorios (quimioterapia combinada):

1. En el grupo Cochrane Collaboration se revisaron los datos de todos los ensayos controlados aleatorizados publicados entre enero de 1980 y junio de 2006, en los que se comparó un régimen doble con un régimen de fármaco único o un régimen triple con un régimen doble para pacientes de CPCNP avanzado.[23] Se identificaron 65 ensayos (13 601 pacientes).
   • En los ensayos en los que se compararon un régimen doble con un régimen de un solo fármaco, se observó un aumento significativo de la respuesta tumoral (oportunidad relativa [OR], 0,42; IC 95 %, 0,37–0,47; P > 0,001) y la supervivencia a 1 año (OR, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91; P > 0,001) a favor del régimen doble. El beneficio absoluto para la supervivencia a 1 año fue de 5 %, que corresponde con un aumento de 1 año de supervivencia desde 30 % con un régimen de un solo fármaco a 35 % con un régimen doble. Las tasas de efectos tóxicos de grados 3 y 4 a causa de los regímenes dobles aumentaron estadísticamente en comparación con las tasas posteriores al tratamiento con un fármaco único, con una OR que osciló entre 1,2 y 6,2. No se produjo aumento en las tasas de infección con los regímenes dobles.
   • No hubo aumento de la supervivencia a 1 año (OR, 1,01; IC 95 %, 0,85–1,21; P = 0,88) para los regímenes triples versus los regímenes dobles. La mediana de supervivencia fue de 1,00 (IC 95 %, 0,94–1,06, P = 0,97).
2. En varios metanálisis se evaluó si los regímenes con cisplatino o carboplatino son superiores y los resultados fueron variados.[24-26] En un metanálisis se dieron a conocer los datos individuales de 2968 pacientes que participaron en 9 ensayos aleatorizados.[24]
   • La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue más alta para los pacientes tratados con cisplatino (30 %) que para los pacientes tratados con carboplatino (24 %); (OR = 1,37; IC 95 %, 1,16–1,61; P < 0,001).
   • El tratamiento con carboplatino se relacionó con un aumento del riesgo de mortalidad sin significación estadística en relación con el tratamiento con cisplatino (CRI, 1,07; IC 95 %, 0,99–1,15; P = 0,100).
   • En los pacientes con tumores de células no escamosas y en los pacientes tratados con quimioterapia de tercera generación, la quimioterapia con carboplatino se relacionó con un aumento de la mortalidad con significación estadística (CRI, 1,12; IC 95 %, 1,01–1,23 para los pacientes con tumores de células no escamosas; y CRI, 1,11; IC 95 %, 1,01–1,21 para los pacientes que se trataron con quimioterapia de tercera generación).
   • En el metanálisis también se evaluaron los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. Se observó más trombocitopenia con el carboplatino que con el cisplatino (12 vs. 6 %; OR = 2,27; IC 95 %, 1,71–3,01; P < 0,001), mientras que el cisplatino causó más náuseas y vómitos (8 vs. 18 %; OR = 0,42; IC 95 %, 0,33–0,53; P < 0,001) y efectos tóxicos renales (0,5 vs. 1,5 %; OR = 0,37; IC 95 %, 0,15–0,88; P = 0,018).
   • Los autores llegaron a la conclusión de que el tratamiento con cisplatino no se relacionó con un aumento sustancial del riesgo general de efectos tóxicos graves. Este metanálisis integral de datos de pacientes individuales coincide con las conclusiones de otros metanálisis que se fundamentaron esencialmente en los mismos ensayos clínicos, pero que usaron solo datos publicados.
3. En tres metanálisis bibliográficos se incluyeron ensayos en los que se compararon las combinaciones con derivados de platino o sin estos.[27-29]
   1. En el primer metanálisis se identificaron 37 ensayos evaluables que incluyeron a 7633 pacientes.[27]
      • Un aumento de 62 % en la OR para la respuesta se atribuyó al tratamiento con derivados de platino (OR = 1,62; IC 95 %, 1,46–1,8; P < 0,001). La tasa de supervivencia a un año aumentó en 5 % para los regímenes con derivados de platino (34 vs. 29 %; OR = 1,21; IC 95 %, 1,09–1,35; P = 0,003).
      • No se encontró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia a 1 año cuando se compararon los tratamientos con derivados de platino con los regímenes combinados de tercera generación (OR = 1,11; IC 95 %, 0,96–1,28; P = 0,17).
      • Los efectos tóxicos de los regímenes con derivados de platino fueron significativamente más altos con respecto a los efectos tóxicos hematológicos, los efectos nefrotóxicos, y las náuseas y los vómitos, pero no para los efectos tóxicos neurológicos, la tasa de neutropenia febril o la tasa de mortalidad tóxica. Estos resultados son compatibles con el segundo metanálisis bibliográfico.
   2. En el segundo metanálisis bibliográfico, se identificaron 17 ensayos que incluyeron a 4920 pacientes.[28]
      • El uso de regímenes dobles con derivados de platino se relacionó con una supervivencia a 1 año un poco más alta (riesgo relativo [RR] = 1,08; IC 95 %, 1,01–1,16, P = 0,03), mejor respuesta parcial (RR = 1,11, IC 95 %, 1,02–1,21; P = 0,02), riesgo más alto de anemia, náuseas y efectos tóxicos neurológicos.
      • En un subanálisis, los regímenes dobles con cisplatino mejoraron la supervivencia a 1 año (RR = 1,16; IC 95 %, 1,06–1,27; P = 0,001), la respuesta completa (RR = 2,29; IC 95 %, 1,08–4,88; P = 0,03) y la respuesta parcial (RR = 1,19; IC 95 %, 1,07–1,32; P = 0,002), con un aumento del riesgo de anemia, neutropenia, efectos tóxicos neurológicos y náuseas.
      • A la inversa, los regímenes dobles con carboplatino no aumentaron la supervivencia a 1 año (RR = 0,95; IC 95 %, 0,85–1,07; P = 0,43).
   3. En el tercer metanálisis de ensayos de fase III aleatorizados de combinaciones con derivados de platino versus combinaciones sin derivados de platino como quimioterapia de primera línea se identificaron 14 ensayos.[29] Los grupos experimentales recibieron gemcitabina y vinorelbina (n = 4), gemcitabina y un taxano (n = 7), gemcitabina y epirrubicina (n = 1), paclitaxel y vinorelbina (n = 1) y gemcitabina e ifosfamida (n = 1). Este metanálisis se limitó a la serie de 11 estudios de fase III que usaron regímenes dobles con derivados de platino (2298 en el grupo de platino y 2304 pacientes en el grupo sin platino).
      • Los pacientes tratados con un régimen con derivados de platino se beneficiaron de una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte a 1 año (OR = 0,88; IC 95 %, 0,78–0,99; P = 0,044) y un riesgo más bajo de ser resistentes a la quimioterapia (OR = 0,87; IC, 0,73–0,99;P = 0,049).
      • Se notificaron 44 (1,9 %) muertes relacionadas con la toxicidad en los regímenes con derivados de platino y 29 (1,3 %) muertes por toxicidad en los regímenes sin derivados de platino (OR = 1,53; IC, 0,96–2,49; P = 0,08). Se demostró un aumento estadístico del riesgo de efectos tóxicos digestivos y hematológicos de grados 3 a 4 para los pacientes que recibieron quimioterapia con derivados de platino. No hubo un aumento con significación estadística del riesgo de neutropenia febril (OR =1,23; IC, 0,94–1,60; P = 0,063).

Cronograma de dosis y medicamentos

Entre las combinaciones activas, no es posible hacer recomendaciones definitivas en cuanto al cronograma de dosis y medicamentos, a excepción del carboplatino, el pemetrexed y el pembrolizumab para pacientes con el tipo histológico no escamoso.

Datos probatorios (cronograma de dosis y medicamentos):

1. En un metanálisis de siete ensayos que incluyeron a 2867 pacientes, se evaluó el beneficio del docetaxel versus la vinorelbina.[30] El docetaxel se administró con un fármaco derivado de platino en tres ensayos, con gemcitabina en dos ensayos o como monoterapia en dos ensayos. El alcaloide de vinca (vinorelbina en seis ensayos y vindesina en un ensayo) se administró con cisplatino en seis ensayos o solo en un ensayo.
   • El cálculo conjunto de la SG mostró una mejora de 11 % en favor del docetaxel (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,004). Los análisis de sensibilidad que consideraban solo la vinorelbina como comparador o solo los regímenes dobles mostraron mejorías similares.
   • La neutropenia de grado 3 a 4 y los efectos adversos graves de grado 3 a 4 fueron menos frecuentes con los regímenes a base de docetaxel (OR = 0,59; IC 95 %, 0,38–0,89; P = 0,013) que en los regímenes a base del alcaloide de vinca (OR = 0,68; IC 95 %, 0,55–0,84; P < 0,001).
2. En dos ensayos aleatorizados se comparó la dosificación semanal versus la dosificación cada tres semanas de carboplatino y paclitaxel, que no mostraron ninguna diferencia significativa en eficacia, y se observó mejor tolerabilidad para la administración semanal.[31,32] Aunque los metanálisis de ensayos controlados aleatorizados indican que las combinaciones de cisplatino tal vez sean superiores al carboplatino o las combinaciones sin derivados de platino, se debe equilibrar la importancia clínica de las diferencias de eficacia con la tolerabilidad prevista, la logística de la administración y la familiaridad del personal médico para tomar decisiones de tratamiento para cada paciente.
3. En un estudio amplio aleatorizado de ausencia de inferioridad y de fase III se comparó la SG de 1725 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV y EF de 0 a 1 que no habían recibido tratamiento de quimioterapia.[3] Los pacientes recibieron 75 mg/m2de cisplatino el día 1 y 1250 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 (n = 863) o 75 mg/m2de cisplatino y 500 mg/m2 de pemetrexed el día 1 (n = 862) cada 3 semanas hasta 6 ciclos.
   • La SG para el cisplatino y pemetrexed (mediana de supervivencia de 10,3 meses) no fue inferior a la SG para el cisplatino y la gemcitabina (mediana de supervivencia 10,3 meses; CRI, 0,94; IC 95 %, 0,84–1,05).
   • En los pacientes con adenocarcinoma (n = 847), la SG fue estadísticamente superior para el cisplatino y el pemetrexed (12,6 meses) versus el cisplatino y la gemcitabina (10,9 meses); en los pacientes con carcinoma de células grandes (n = 153), la SG fue estadísticamente superior para el cisplatino y el pemetrexed (10,4 meses) versus el cisplatino y la gemcitabina (6,7 meses).
   • En contraste, los pacientes con tipo histológico de células escamosas (n = 473) tuvieron una mejoría considerable de la supervivencia con el cisplatino y la gemcitabina (10,8 meses) versus el cisplatino y el pemetrexed (9,4 meses). Para el cisplatino y el pemetrexed, las tasas de grado 3 o 4 de neutropenia, anemia y trombocitopenia (P ≤ 0,001); neutropenia febril (P = 0,002); y alopecia (P < 0,001) fueron significativamente más bajas, mientras que las náuseas de grado 3 o 4 (P = 0,004) fueron más comunes.
   • Los resultados de este estudio indicaron que la dupla de cisplatino y pemetrexed es otro régimen doble alternativo para la quimioterapia de primera línea para el CPCNP avanzado y también indicaron que los resultados varían según las características histológicas.

Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales

Bevacizumab

Datos probatorios (bevacizumab):

1. En dos ensayos aleatorizados se evaluó la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada de primera línea.
   1. En un estudio aleatorizado de 878 pacientes de CPCNP recidivante o avanzado en estadio IIIB/IV, 444 recibieron paclitaxel y carboplatino solos, y 434 pacientes recibieron paclitaxel y carboplatino con bevacizumab.[33] Se administraron 6 ciclos de quimioterapia cada 3 semanas y se administró bevacizumab cada 3 semanas hasta que la progresión de la enfermedad fue evidente o los efectos tóxicos fueron intolerables. Se excluyó a los pacientes con tumores de células escamosas, metástasis encefálicas, hemoptisis clínicamente significativa, o función orgánica o EF inadecuados (Eastern Cooperative Oncology Group EF >1).
      • La mediana de supervivencia para el grupo asignado a quimioterapia y bevacizumab fue de 12,3 meses, comparada con 10,3 meses para el grupo de quimioterapia sola (CRIpara la muerte, 0,79; P = 0,003).
      • La mediana de SSP en el grupo de quimioterapia y bevacizumab fue de 6,2 meses (CRI para la progresión de la enfermedad, 0,66; P < 0,001), con una tasa de respuesta de 35 % (P < 0,001), y de 4,5 meses en el grupo de quimioterapia sola (CRI para la progresión de la enfermedad, 0,66; P < 0,001), con una tasa de respuesta de 15 % (P < 0,001).
      • Las tasas de la hemorragia clínicamente significativa fueron de 4,4 % en el grupo asignado a quimioterapia y bevacizumab y de 0,7 % en el grupo de quimioterapia sola (P < 0,001). Hubo 15 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de quimioterapia y bevacizumab, incluso 5 muertes por hemorragia pulmonar.
      • Para este subgrupo de pacientes de CPCNP, añadir bevacizumab al paclitaxel y el carboplatino puede proporcionar beneficio en cuanto a la supervivencia.[33][Grado de comprobación: 1iiA]
   2. En otro ensayo aleatorizado de fase III, se investigó la eficacia e inocuidad de cisplatino y gemcitabina con bevacizumab.[34] Se asignó a los pacientes de forma aleatorizada para recibir cisplatino (80 mg/m2) y gemcitabina (1250 mg/m2) por una duración de hasta 6 ciclos, además de bevacizumab de dosis baja (7,5 mg/kg), bevacizumab de dosis alta (15 mg/kg), o placebo cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad. El criterio principal de valoración se cambió de SG a SSP durante el transcurso del estudio. Se asignó al azar a 1043 pacientes (grupo placebo, n = 347; grupo de dosis baja, n = 345; grupo de dosis alta, n = 351).
      • La SSP fue significativamente prolongada con la adición de bevacizumab; los CRI para la SSP fueron de 0,75 en el grupo de dosis baja (mediana de SSP, 6,7 vs. 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03) en el grupo de dosis baja y de 0,82 meses en el grupo de dosis alta en comparación con el grupo de placebo (mediana de SSP, 6,5 vs. 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03).[34][Grado de comprobación: 1iiB]
      • Las TRO también mejoraron con la adición de bevacizumab y estas fueron 20,1 % para el grupo de placebo, de 34,1 % para el grupo de dosis baja de bevacizumab y de 30,4 % para el grupo de dosis alta de bevacizumab y cisplatino/gemcitabina.
      • La incidencia de efectos adversos de grado 3 o más fue similar en todos los grupos.
      • Las tasas de hemorragias pulmonares de grado 3 o más fueron de 1,5 % o menos en todos los grupos a pesar que 9 % de los pacientes recibieron anticoagulación terapéutica.
      • Estos resultados sustentan la adición de bevacizumab a la quimioterapia con derivados de platino, pero los resultados son mucho menos impresionantes que cuando se usó la combinación de carboplatino y paclitaxel.
      • Es más, en este estudio no se observó diferencia significativa en la supervivencia, según se informó en el resumen.
      • En conjunto, estos hallazgos indican que la quimioterapia de base seleccionada puede ser importante cuando se añade bevacizumab.

Cetuximab

Datos probatorios (cetuximab):

1. En dos ensayos se evaluó la adición de cetuximab a la quimioterapia combinada de primera línea.[35,36]
   1. En el primer ensayo, 676 pacientes sin quimioterapia previa con CPCNP en estadio IIIB (derrame pleural) o CPCNP en estadio IV sin restricciones por las características histológicas o expresión del EGFR, recibieron cetuximab con un taxano (paclitaxel o docetaxel con carboplatino) o quimioterapia combinada.[35]
      • La adición de cetuximab no resultó en una mejoría estadísticamente significativa de la SSP, el criterio principal de valoración de este estudio, o la SG.
      • La mediana de SSP fue de 4,40 meses para los pacientes del grupo de cetuximab-quimioterapia versus a 4,24 meses para los pacientes del grupo de taxano-carboplatino (CRI, 0,902; IC 95 %, 0,761–1,069; P = 0,236).
      • La mediana de SG fue 9,69 meses para los pacientes del grupo de quimioterapia con cetuximab versus 8,38 meses para el grupo de quimioterapia sola (CRI, 0,890; IC 95 %, 0,754–1,051; P = 0,169).
      • No se encontró una relación significativa entre la expresión de EGFR, la mutación en EGFR, el número de copias de EGFR o las mutaciones en KRAS, y la SSP, la SG y la respuesta en los análisis específicos por tratamiento.[37]
   2. En el segundo ensayo se incluyó a 1125 pacientes sin tratamiento quimioterapéutico previo con CPCNP en estadio IIIB/IV avanzado con expresión de EGFR que recibieron tratamiento de quimioterapia con cisplatino-vinorelbina y cetuximab, o quimioterapia sola.[36]
      • El criterio principal de valoración del estudio, la SG, fue más prolongada para los pacientes tratados con cetuximab y quimioterapia (mediana de 11,3 meses versus 10,1 meses; CRIpara la muerte = 0,871; IC 95 %, 0,762–0,996]; P = 0,044).
      • En todos los subgrupos histológicos se observó un beneficio en la supervivencia; sin embargo, este beneficio no se observó en los pacientes que no eran blancos o en los pacientes asiáticos. Solo la interacción entre el tratamiento y el origen étnico fue significativa (P = 0,011).
      • El principal efecto adverso del cetuximab fue una erupción parecida al acné (grado 3, 10 %).
   3. No resulta claro si la diferencia de resultados en estos dos estudios, fue producto de las diferencias en la población estudiada, la caracterización del tumor por la expresión EGFR o los regímenes quimioterapéuticos.

Necitumumab

Datos probatorios (necitumumab):

1. En dos ensayos de fase III, se evaluó la adición del anticuerpo dirigido contra el EGFR tipo inmunoglobulina humana G1 recombinada de segunda generación, necitumumab, a la biquimioterapia antineoplásica con derivado de platino para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPCNP de células escamosas y no escamosas en estadio avanzado.[38,39]
   1. En el ensayo SQUIRE (NCT00981058)) se asignó al azar a 1093 pacientes de CPCNP escamosas en estadio avanzado a recibir quimioterapia de primera línea con cisplatino y gemcitabina, o el mismo régimen con la adición de necitumumab (800 mg los días 1 y 8 de cada ciclo).[39]
      • La mediana de SG se prolongó con la adición de necitumumab (11,5 vs. 9,9 meses; P = 0,01).
      • La SSP también se prolongó con la adición de necitumumab (5,7 vs. 5,5 meses); sin embargo, la TRO fue similar en ambos grupos (31 vs. 28 %).
      • Los efectos adversos de grado 3 y 4 fueron más altos en el grupo que recibió necitumumab (72 vs. 62 %).
      • El necitumumab se relacionó con grados más altos de efectos tóxicos y un beneficio relativamente modesto.
   2. En el ensayo INSPIRE (NCT00982111), se asignó al azar a 633 pacientes de CPCNP no escamosas a recibir quimioterapia de primera línea con cisplatino y pemetrexed, o cisplatino y pemetrexed con la adición de necitumumab (800 mg los días 1 y 8 de cada ciclo).[38]
      • En este estudio, no se observó beneficio de la adición de necitumumab a la quimioterapia estándar de primera línea para un CPCNP no escamosas en estadio avanzado.
      • La SG fue de 11,3 meses (IC 95 %, 9,5–13,4) para los pacientes del grupo que recibió necitumumab versus 11,5 meses (IC 95 %, 10,1–13,1) para los pacientes en el grupo de quimioterapia sola; P = 0,96. Del mismo modo, no hubo diferencia entre los grupos en términos de TRO o SSP.
      • Los efectos adversos graves y los efectos adversos de grados 3 y 4, incluso episodios tromboembólicos, fueron más numerosos en los pacientes del grupo de necitumumab; la incidencia de defunciones relacionadas con el tratamiento también fue más alta (5 vs. 3 %).
      • De acuerdo con estos resultados, el necitumumab no se recomienda como terapia combinada con quimioterapia de primera línea estándar para pacientes de CPCNP no escamosas en estadio avanzado.

Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde luego de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados de platino)

Una estrategia de tratamiento que ha sido ampliamente investigada en el CPCNP es la terapia de mantenimiento luego de la respuesta inicial a la quimioterapia. Entre las opciones de terapias de mantenimiento investigadas están las siguientes:

• Continuar con el régimen quimioterapéutico combinado inicial.
• Continuar con la quimioterapia de un solo fármaco.
• Introducción de un fármaco nuevo como tratamiento de mantenimiento.

En múltiples ensayos aleatorizados, se evaluó la eficacia de continuar con la quimioterapia combinada citotóxica de primera línea luego después de 3 o 4 ciclos.

Datos probatorios (terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea):

1. En ninguno de los ensayos de combinaciones citotóxicas continuas se encontró una ventaja significativa para la SG con duraciones adicionales o extendidas más allá de 4 ciclos. Para los pacientes de CPCNP no escamosas, en dos estudios se demostró una mejor SSP y SG con el cambio o la continuación de la quimioterapia de mantenimiento (por ejemplo, pemetrexed de mantenimiento después del cisplatino y gemcitabina iniciales, o pemetrexed de mantenimiento después de cisplatino y pemetrexed iniciales).[40]
2. En tres ensayos se encontró una mejora estadísticamente significativa de la SSP o del tiempo transcurrido hasta la progresión con quimioterapia adicional.[41-43]
3. No se notificó una mejora sostenida de la calidad de vida.[42,44,45]
4. Los efectos tóxicos relacionados con la quimioterapia fueron mayores cuando se prolongó la quimioterapia.[44,45]

Estos datos indican que la SSP y la SG para pacientes de CPCNP no escamosas se pueden mejorar ya sea continuando con una quimioterapia eficaz que supere cuatro ciclos o mediante la iniciación inmediata de quimioterapia alternativa. Sin embargo, la mejora en la SSP se ve afectada por un aumento en los efectos secundarios, incluso los causados por la quimioterapia citotóxica adicional y la falta de una mejoría sostenida en la calidad de vida. En los pacientes que presentan enfermedad estable o que responden al tratamiento de primera línea, las pruebas no sustentan la continuación de una quimioterapia combinada citotóxica hasta que la enfermedad progrese o el inicio de una quimioterapia distinta antes de que progrese la enfermedad. En conjunto, estos ensayos indican que la quimioterapia citotóxica combinada de primera línea se debe suspender en el momento en que la enfermedad progresa o luego de cuatro ciclos en aquellos pacientes cuya enfermedad no responde al tratamiento y no se debe administrar durante más de 6 ciclos.[41,42,44,45] Para los pacientes de CPCNP no escamosas cuya enfermedad responde o se mantiene estable después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia combinada con derivados de platino, se deberá considerar la quimioterapia de mantenimiento con pemetrexed.[40]

Datos probatorios (quimioterapia combinada con derivados de platino de primera línea seguida de pemetrexed):

1. Los hallazgos de dos ensayos aleatorizados (NCT00102804 y NCT00789373) mostraron mejores desenlaces con la adición de pemetrexed después de la quimioterapia combinada estándar con derivados de platino de primera línea.[43,46]
   1. En el primer ensayo, 663 pacientes con enfermedad en estadio IIIB o IV que no progresaron durante 4 ciclos de quimioterapia con derivados de platino sin pemetrexed se asignaron al azar (proporción 2:1) para recibir pemetrexed o placebo hasta la progresión de la enfermedad.[46]
      • Tanto el criterio principal de valoración de SSP y el criterio secundario de valoración de SG se prolongaron de manera estadísticamente significativa al añadir pemetrexed como mantenimiento (mediana SSP, 4,3 meses vs. 2,6 meses; CRI, 0,50; IC 95 %, 0,42–0,61, P < 0,0001; mediana SG = 13,4 meses vs. 10,6 meses; CRI, 0,79; 0,65–0,95, P = 0,012).
      • No se observó beneficio alguno en los pacientes con histología escamosa.
      • Un grado mayor de 3 para la toxicidad y descontinuación del tratamiento como resultado de los efectos tóxicos relacionados con el medicamento fueron más altos en el grupo de pemetrexed que en el grupo de placebo.
      • No se presentaron muertes relacionadas con el pemetrexed.
      • Relativamente menos pacientes en el grupo de pemetrexed que en el grupo de placebo recibieron tratamiento sistémico después de la descontinuación (227 [51 %] vs. 149 [67 %]; P = 0,0001).
      • La calidad de vida durante la terapia de mantenimiento con pemetrexed fue similar a la del placebo, salvo por un aumento leve en la pérdida de apetito, un retraso significativo del empeoramiento del dolor y hemoptisis, tal como se evaluó mediante la Lung Cancer Symptom Scale.[47] Los resultados sobre la calidad de vida se deben evaluar con precaución, porque hubo un grado alto de censura (> 50 %) del criterio principal de valoración de la calidad de vida, que consistió en el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas.
      • En los ensayos, no se evaluó el pemetrexed de mantenimiento versus el pemetrexed en el momento de la progresión.
   2. En el segundo ensayo, 539 pacientes con CPCNP no escamosas sin progresión después del tratamiento con pemetrexed y cisplatino se asignaron al azar para continuar con pemetrexed o placebo.[43]
      • Hubo una mejora estadísticamente significativa en el criterio principal de valoración de la SSP (4,1 vs. 2,8 meses, CRI, 0,62; IC 95 %, 0,49–0,79) y en el criterio secundario de valoración de la SG (13,9 vs. 11 meses; CRI, 0,78; IC 95 %, 0,64–0,96).[40,43][Grado de comprobación: 1iDiii]

Datos probatorios (mantenimiento con erlotinib seguido de biquimioterapia con un derivado de platino).

1. En un ensayo (NCT00556712) se informó sobre los resultados favorables con erlotinib de mantenimiento después de 4 ciclos de biquimioterapia con derivados de platino en pacientes con enfermedad estable.[48]
   1. En este ensayo, 889 pacientes con CPCNP, pero sin enfermedad progresiva, se asignaron al azar para recibir erlotinib (150 mg/día) o placebo hasta que presentaran progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.[48]
      • La mediana de SSP fue significativamente más larga con erlotinib que con placebo: 12,3 semanas para pacientes del grupo de erlotinib versus 11,1 semanas para los pacientes del grupo de placebo (CRI, 0,71; IC 95 %, 0,62–0,82; P < 0,0001).
      • En la población general, los pacientes cuyos tumores exhibían mutaciones activadoras en EGFR, obtuvieron el beneficio más grande en cuanto a la SSP con el tratamiento de mantenimiento con erlotinib (n = 49; CRI, 0,10; P < 0,0001).
      • Aquellos pacientes con tumores que exhibían EGFR natural también obtuvieron mejoras significativas de la SSP (CRI, 0,78) y la SG (CRI, 0,77).
      • En el subgrupo de pacientes con enfermedad estable, cuyos tumores no exhibían mutaciones activadoras en EGFR (n = 217), la SSP (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,54–0,96; P = 0,0231) y la SG (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,48–0,87; P = 0,0041) se prolongaron significativamente con erlotinib.
      • En aquellos pacientes cuyos tumores exhibían mutaciones activadoras en EGFR (n = 30), la SG también mejoró con erlotinib (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,14–1,62), pero no fue estadísticamente significativa en este análisis.[49]
      • La inmunohistoquímica de EGFR, la hibridación fluorescente in situ de EGFR, la mutación en KRAS y el estado de la duración de la repetición de secuencias simples en el intrón 1 de CA en EGFR no fue de utilidad pronóstica para la eficacia del erlotinib.[50] El estado de la mutación en KRAS fue un factor de pronóstico significativo para la SSP.[50][Grado de comprobación: 1iDiii]

Inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR

Determinados pacientes se pueden beneficiar de los ITC de EGFR en monoterapia. En ensayos controlados aleatorizados con pacientes de CPCNP, a los que no se les administró quimioterapia y que exhibían mutaciones en EGFR, se observó que los inhibidores de EGFR mejoraron la SSP, pero no la SG y tuvieron perfiles de toxicidad favorables en comparación con la quimioterapia combinada.

Osimertinib

Datos probatorios (osimertinib):

1. En un ensayo aleatorizado controlado con enmascaramiento doble y multicéntrico de fase III, (FLAURA [NCT02296125]) se comparó el osimertinib y la atención estándar con inhibidores ITC de EGFR (gefitinib o erlotinib) como tratamiento de primera línea para pacientes de CPCNP avanzado que no habían recibido tratamiento y cuyos tumores tenían mutaciones en EGFR (deleción del exón 19 o L858R) según se detectó mediante una prueba aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).[51] Se asignó al azar a los 556 pacientes en una proporción de 1:1.
   • El criterio principal de valoración, la SSP evaluada por el investigador, fue significativamente más larga con el osimertinib (18,9 vs. 10,2 meses; CRI, 0,46; IC 95 %, 0,37–0,57, P < 0,0001).[51][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • La tasa de respuesta objetiva fue similar entre los grupos (80 % para el grupo de osimertinib vs. 76 % para el grupo de ITC de EGFR estándar).
   • La mediana de duración de la respuesta fue de 17,2 meses (IC 95 %, 13,8–22,0) con osimertinib versus 8,5 meses (IC 95 %, 7,3–9,8) con ITC de EGFR estándar.
   • Los datos de SG son prematuros.
   • Los efectos adversos de grado de 3 o más alto fueron menos frecuentes con osimertinib (34 %) que para los ITC estándar (45 %).

La FDA aprobó el osimertinib para el tratamiento de primera línea de CPCNP con mutación en EGFR (deleción del exón 19 o L858R).

Gefitinib

Datos probatorios (gefitinib):

1. En un ensayo aleatorizado multicéntrico en fase III, se comparó gefitinib con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes seleccionados clínicamente en Asia oriental que tenían adenocarcinoma pulmonar avanzado y que nunca habían fumado o eran fumadores ocasionales.[52]
   1. En el estudio se alcanzó el objetivo principal que era demostrar la superioridad del gefitinib comparado con la combinación de carboplatino y paclitaxel para la SSP (CRI de progresión o muerte = 0,74; IC 95 %, 0,65—0,85; P < 0,001).
   2. La mediana de SSP fue de 5,7 meses en el grupo de gefitinib y 5,8 meses en el grupo de carboplatino y paclitaxel.[52][Grado de comprobación: 1iDiii].
   3. Después de descontinuar la quimioterapia y mientras se continuaba con el gefitinib, las curvas de la SSP se separaron de forma clara y favorecieron al gefitinib.
      • Las tasas de SSP a 12 meses fueron de 24,9 % con el grupo de gefitinib y 6,7 en el grupo de carboplatino y paclitaxel.
   4. En el ensayo, más de 90 % de los pacientes con mutaciones tenían del19 o mutaciones en el exón 21 L858R que han mostrado sensibilidad a los inhibidores de EGFR. En el subgrupo de pacientes con una mutación, la SSP fue significativamente más prolongada entre los que recibieron gefitinib (CRI 0,48; IC 95 %, 0,36—0,64; P < 0,001), sin embargo, en el subgrupo de pacientes sin una mutación, la SSP fue significativamente más prolongada en aquellos que recibieron la combinación carboplatino y paclitaxel (CRI con gefitinib = 2,85; IC 95 %, 2,05–3,98; P < 0,001). Hubo una interacción significativa entre el tratamiento y la mutación en EGFR con respecto a la SSP (P < 0,001).[52]
   5. La SG fue similar para los pacientes que recibieron el gefitinib y carboplatino con paclitaxel, sin diferencia significativa entre los tratamientos en general (CRI, 0,90; IC 95 %, 0,79–1,02; P = 0,109), en los subgrupos que expresaban una mutación en EGFR (CRI, 1,00; IC 95 %, 0,76– 1,33; P = 0,990) o en los que no expresaban una mutación en EGFR (CRI, 1,18; IC 95 %, 0,86–1,63; P = 0,309; tratamiento según la interacción de la mutación en EGFR, P = 0,480). Una proporción alta (64,3 %) de los pacientes que expresaban una mutación en EGFR y que se asignaron al azar al régimen de carboplatino y paclitaxel recibieron después ITC de EGFR. La SSP fue mucho más larga con el gefitinib para los pacientes cuyos tumores presentaban un número alto de copias del gene EGFR y una mutación en EGFR (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,34–0,67), pero la SSP fue significativamente más breve para los pacientes con un número alto de copias del gen EGFR sin una mutación en EGFR (CRI, 3,85; IC 95 %, 2,09–7,09).
2. En dos ensayos japoneses de fase III se confirmó de forma prospectiva que los pacientes de CPCNP y mutaciones en EGFR mejoraron la SSP, pero no la SG cuando se trataron con gefitinib.[53,54]
   1. En el primer ensayo, 230 pacientes de CPCNP metastásico y mutaciones en EGFR que no habían recibido quimioterapia, se asignaron al azar para recibir gefitinib o una combinación de carboplatino y paclitaxel.[53]
      • En el análisis provisional interino planificado de los primeros 200 pacientes, la SSP fue significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo de quimioterapia estándar (CRIpara la muerte o progresión de la enfermedad con gefitinib, 0,36; P< 0,001); esto produjo la terminación temprana del estudio.
      • El grupo de gefitinib tuvo una mediana de SSP significativamente más larga (10,8 vs. 5,4 en el grupo de quimioterapia; CRI, 0,30; IC, 0,22–0,41 P< 0,001).[53][Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de SG fue de 30,5 meses para el grupo de gefitinib y de 23,6 meses para el grupo de quimioterapia estándar (P = 0,31).
   2. En el segundo ensayo, el West Japanese Oncology Group llevó a cabo un estudio de fase III (WJTOG3405) con 177 pacientes de 75 años o menos con diagnóstico de CPCNP en estadio IIIB/IV o recidiva posoperatoria que albergaban mutaciones en EGFR (deleción del exón 19 o mutación puntual en L858R) y que no habían recibido quimioterapia.[54]
      • Los pacientes se asignaron al azar para recibir gefitinib o una combinación de cisplatino y docetaxel (administrados cada 21 días por 3 a 6 ciclos). El criterio principal de valoración fue la SSP.
      • El grupo de gefitinib tuvo una SSP significativamente más larga que el grupo de cisplatino y docetaxel, con una mediana de SSP de 9,2 meses (IC 95 %, 8,0–13,9) versus 6,3 meses (intervalo, 5,8–7,8; CRI, 0,489; IC 95 % de orden logarítmico, 0,336–0,710; P < 0,0001).[54][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Erlotinib

Datos probatorios (erlotinib):

1. En un ensayo sin anonimato y aleatorizado de fase III (NCT00874419) realizado en China, 165 pacientes mayores de 18 años con CPCNP en estadio IIIB/IV confirmado histológicamente y mutación activadora en EGFR confirmada (es decir, deleción del exón 19 o el exón 21, o mutación puntual en L858R) recibieron erlotinib oral (150 mg/día) hasta que presentaron progresión de la enfermedad o efectos tóxicos inaceptables, o hasta completar 4 ciclos de gemcitabina y carboplatino.[55]
   • La mediana de SSP fue significativamente más larga para los pacientes tratados con erlotinib, que para los pacientes tratados con quimioterapia (13,1 [IC 95 %, 10,58–16,53] vs. 4,6 meses [intervalo, 4,21–5,42 meses]; CRI, 0,16; IC 95 %, 0,10–0,26; P < 0,0001).[55][Grado de comprobación: 1iiDiii]
2. En un estudio europeo (EURTAC [NCT00446225]), 1227 pacientes con CPCNP avanzado se sometieron a exámenes para detectar mutaciones en EGFR. De estos, 174 pacientes con mutaciones en EGFR se asignaron de forma aleatorizada para recibir erlotinib o quimioterapia con derivados de platino.[56] El criterio principal de valoración fue la SSP.
   • En un análisis provisional de los primeros 153 pacientes, la SSP en el grupo de quimioterapia fue de 5,2 meses (IC 95 %, 4,5–5,8), comparada con 9,7 meses (IC 95 %, 8,4–12,3) en el grupo del erlotinib (CRI, 0,37; P < 0,0001). La mediana de supervivencia fue de 19,3 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia y de 19,5 meses en los pacientes del grupo de erlotinib (CRI, 0,80; P = 0,42).[57][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Afatinib

Datos probatorios (afatinib):

1. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato (LUX-Lung 3 [NCT00949650]), 345 pacientes de origen asiático (72 %) y blancos (26 %) con CPCNP en estadio IIIB/IV y mutaciones confirmadas en EGFR (es decir, deleción del exón 19, L858R u otras [38 de 345 pacientes presentaban otras mutaciones menos comunes]) fueron sometidos a exámenes de detección, y 340 pacientes recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio, ya fuera 40 mg diarios de afatinib oral, un ITC irreversible del EGFR/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) diario o hasta un máximo de 6 ciclos de cisplatino y pemetrexed como tratamiento de primera línea.[58]
   1. El criterio principal de valoración fue la SSP. En este estudio, el grupo de afatinib tuvo una SSP significativamente más larga que el grupo de cisplatino y pemetrexed; con una mediana de SSP de 11,1 meses para afatinib y de 6,9 meses para la quimioterapia (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,43–0,78; P = 0,001).[58][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   2. La evaluación de la SG fue un criterio secundario de valoración y se notificó de manera separada.[59] De manera similar al análisis de la SSP, la SG se estratificó según el tipo de mutación en EGFR y el origen étnico.
      • Tras una mediana de seguimiento de 41 meses, la mediana de SG fue de 28,2 meses en los pacientes de ambos grupos (CRI, 0,88; IC 95 %, 0,66–1,17; P = 0,39).
      • En los pacientes que albergan mutaciones en EGFR comunes (es decir, deleción del exón 19 y L858R), la supervivencia no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (CRI 0,78; IC 95 %, 0,58–1,06; P = 0,11). No obstante, en el análisis prespecificado por subgrupos se demostró una ventaja de supervivencia con el afatinib comparado con la quimioterapia en los pacientes con tumores que albergan la mutación en EGFR del19 (mediana de SG, 33,3 meses vs. 21,1 meses; CRI, 0,54; IC 95 %, 0,36–0,79; P = 0,015), pero no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamientos en los pacientes con tumores que albergan la mutación L858R (mediana de SG, 27,6 meses vs. 40,3 meses; CRI, 1,30; IC 95 %, 0,80–2,11; P = 0,29).
      • El afatinib de primera línea se relacionó con una ventaja de supervivencia significativa en comparación con la quimioterapia en los pacientes con CPCNP que alberga la mutación en EGFR del19, pero no en los pacientes que tienen las mutaciones EGFR L858R o en la población general de pacientes con positividad para una mutación en EGFR.[59][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato (LUX-Lung 6 [NCT01121393]), 364 pacientes de Asia oriental con CPCNP en estadios IIIB/IV y mutaciones confirmadas en EGFR (es decir, deleción del exón 19, L858R u otras), se asignaron al azar (proporción 2:1) a recibir 40 mg diarios de afatinib, o gemcitabina y cisplatino diarios hasta un máximo de 6 ciclos como tratamiento de primera línea.[60]
   1. El criterio principal de valoración fue la SSP. La mediana de SSP fue significativamente más larga en el grupo de afatinib (11,0 meses, IC 95 %, 9,7–13,7) que en el grupo de gemcitabina y cisplatino (5,6 meses, [intervalo, 5,1–6,7 meses]; CRI, 0,28; IC 95 %, 0,20–0,39; P < 0,0001).[60][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   2. La evaluación de la SG fue un criterio de valoración prespecificado secundario y se notificó de manera separada.[59] De manera similar al análisis de la SSP, la SG se estratificó según el tipo de mutación en EGFR y el origen étnico.
      • Tras una mediana de seguimiento de 33 meses, la mediana de SG fue de 23,1 meses en los pacientes del grupo afatinib y 23,5 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,72–1,22; P = 0,61).
      • En los pacientes que albergaban mutaciones en EGFR comunes (es decir, deleción del exón 19 y L858R), la supervivencia no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (CRI 0,83; IC 95 %, 0,62–1,09; P = 0,18). No obstante, en el análisis prespecificado por subgrupos se demostró una ventaja de supervivencia con el afatinib comparado con la quimioterapia en los pacientes con tumores que albergan la mutación en EGFR del19 (mediana de SG, 31,4 meses vs. 18,4 meses; CRI, 0,64; IC 95 %, 0,44–0,94; P = 0,023), pero no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamientos en los pacientes con tumores que albergan la mutación L858R (mediana de SG, 19,6 meses vs. 24,3 meses; CRI, 1,22; IC 95 %, 0,81–1,83; P = 0,34).
      • El afatinib de primera línea se relacionó con una ventaja de supervivencia significativa en comparación con la quimioterapia en los pacientes con CPCNP que alberga la mutación en EGFR del19, pero no en los pacientes que tienen las mutaciones EGFR L858R o en la población general de pacientes con una mutación en EGFR.[59][Grado de comprobación: 1iiA]

Inhibidores de ALK (para pacientes con translocaciones de ALK

Alectinib

Datos probatorios (alectinib):

1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III (ensayo ALEX [NCT02075840]), 303 pacientes con CPCNP avanzado sin tratamiento previo que tenían reordenamiento de ALK recibieron alectinib (600 mg dos veces por día) o crizotinib (250 mg dos veces por día).[61] El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por el investigador.
   • La tasa de SSP fue significativamente más alta para el alectinib que para el crizotinib; la supervivencia sin progresión a 12 meses fue de 68,4 % en el grupo de alectinib (IC 95 %, 40,4–56,9) en comparación con 48,7 % en el grupo de crizotinib (IC 95 %, 40,4–56,9) (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,34–0,65; P < 0,001). La mediana de SSP no se alcanzó con alectinib. Los resultados fueron congruentes con los de un grupo de revisión independiente que evaluó la SSP.[61][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • Los casos de progresión en el sistema nervioso fueron menos frecuentes con alectinib (12 %) en comparación con crizotinib (45 %) (CRI, 0,16, IC 95 %, 0,10–0,28; P <0,001).
   • La tasa de respuesta fue similar en ambos grupos, 82,9 % en el grupo de alectinib en comparación con 75,5 % en el grupo de crizotinib (P = 0,09).
   • Los efectos adversos de grado 3 a 5 fueron menos frecuentes con alectinib (41 %) en comparación con crizotinib (50 %).
2. En un segundo ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III (J-ALEX) se reclutaron 207 pacientes japoneses de CPCNP con resultado positivo para ALK que no habían recibido tratamiento con inhibidores de ALK ni quimioterapia o que se habían tratado solo con un régimen de quimioterapia. Se asignó al azar a los pacientes en una proporción de 1:1 para recibir alectinib (300 mg dos veces por día, que es la dosis aprobada en Japón y es menor que la dosis aprobada en otros lugares de 600 mg dos veces por día) versus crizotinib (250 mg dos veces por día).[62] El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por un grupo de revisión independiente.
   • En el momento límite del segundo análisis interino primario, el comité independiente de vigilancia de datos determinó que se había alcanzado el criterio principal de valoración (CRI, 0,34; IC 99,7 %, 0,17–0,71; P < 0,0001) y recomendó que se publicaran de manera inmediata esos datos. La mediana de SSP no se había alcanzado en el grupo de alectinib, pero se alcanzó a los 10,2 meses en el grupo de crizotinib.
   • Los efectos adversos de grado 3 o 4 se presentaron con una frecuencia más baja en el grupo de alectinib (tasa de incidencia de 26 %) que en el grupo de crizotinib (tasa de incidencia de 52 %).

Crizotinib

Datos probatorios (crizotinib):

1. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato, 343 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que albergaban translocaciones de ALK recibieron 250 mg de crizotinib oral 2 veces por día o la combinación de pemetrexed y cisplatino o carboplatino hasta por 6 ciclos.[63] En el momento de la progresión de la enfermedad, se permitió que los pacientes del grupo de quimioterapia pasaran a recibir crizotinib; posteriormente, 60 % de los pacientes del grupo de quimioterapia recibieron crizotinib. El criterio principal de valoración de este estudio fue la SSP.
   • El estudio cumplió con este criterio y demostró que el crizotinib es superior a la quimioterapia para prolongar la SSP (mediana, 10,9 vs. 7,0 meses; CRI, 0,454; IC 95 %, 0,346–0,596; P < 0,0001).[64][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Ceritinib

Datos probatorios (ceritinib):

1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III, 376 pacientes de CPCNP no escamoso con reordenamiento de ALK y en estadio IIIB/IV, recibieron 750 mg diarios de ceritinib oral o quimioterapia con derivados de platino (cisplatino, o carboplatino y pemetrexed) cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguidos de mantenimiento con pemetrexed.[65] El criterio principal de valoración fue la SSP y se permitió que los pacientes pasaran del grupo de quimioterapia al grupo de ceritinib cuando se documentó la progresión.
   • La mediana de SSP, evaluada mediante una revisión independiente enmascarada, fue de 16,6 meses en el grupo de ceritinib y de 8,1 meses en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,42–0,73; P < 0,00001).
   • La mediana de SG no se alcanzó en el grupo de ceritinib y fue de 26,2 meses en el de quimioterapia (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,50–1,08; P = 0,056).[65][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1)

Los reordenamientos de ROS1 se presentan en cerca de 1 % de los pacientes de CPCNP.[66]

Crizotinib

Datos probatorios (crizotinib):

1. En una cohorte ampliada de un estudio de fase I, 50 pacientes con CPCNP en estadio avanzado que presentaban un reordenamiento de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib oral 2 veces por día.[67] Los reordenamientos de ROS1 se identificaron mediante hibridación fluorescente in situ con sondas de separación o un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción. Siete pacientes (14 %) todavía no se habían tratado por enfermedad en estadio avanzado, 21 pacientes (42 %) se habían sometido a un tratamiento y 22 pacientes (44 %) se habían sometido antes a más de un tratamiento. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta.
   • La tasa general de respuesta fue de 72 % (IC 95 %, 58–84). Seis por ciento de los pacientes tuvieron una respuesta completa, 66 % una respuesta parcial y 18 % exhibieron enfermedad estable como su mejor respuesta.
   • La mediana de SSP fue de 19,2 meses (IC 95 %, 14,4–no alcanzada). La duración calculada de la respuesta fue de 17,6 meses (IC 95 %, 14,5–no alcanzada).[67][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
2. En un ensayo de un grupo sin anonimato de fase II, 127 pacientes del este de Asia con CPCNP y resultado positivo para ROS1 se trataron con crizotinib 250 mg dos veces por día.[68] En este grupo, 24 pacientes (18,9 %) no habían recibido ningún tratamiento para la enfermedad avanzada, 53 pacientes (41,7 %) habían recibido un tratamiento previo y 50 pacientes (39 %) habían recibido dos o tres tratamientos previos. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva según revisión independiente.
   • La tasa de respuesta objetiva fue de 71,7 % (IC 95 %, 63,0–79,3). Las tasas de respuesta fueron similares, sin importar el número de terapias previas. Se presentaron respuestas completas en 13,4 % de los pacientes, mientras que 58,3 % de los pacientes presentaron respuestas parciales y 16,5 % de los pacientes tuvieron una enfermedad estable como la mejor respuesta obtenida.[68][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • La mediana de SSP fue de 15,9 meses (IC 95 %, 12,9–24). La duración de la respuesta fue de 19,7 meses (IC 95 %, 14,1–no alcanzada).
   • La SG fue de 32,5 meses (IC 95 %, 32,5–no alcanzada).

El crizotinib se aprobó para pacientes de CPCNP en estadio avanzado con reordenamientos de ROS1, independientemente de la cantidad de terapias sistémicas recibidas antes.

Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)

Las mutaciones BRAFV600E se presentan en 1 a 2 % de los adenocarcinomas de pulmón.

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

1. En un estudio multicéntrico de fase II (NCT01336634), sin aleatorización ni enmascaramiento, 36 pacientes de CPCNP metastásico sin tratamiento previo y con mutaciones BRAFV600E se trataron con 150 mg 2 veces por día de dabrafenib (un inhibidor de BRAF) y 2 mg diarios de trametinib (un inhibidor de MEK).[69] Las mutaciones BRAFV600E se identificaron mediante el Oncomine Dx Target Test (ThermoFisher Scientific). El criterio principal de valoración fue la respuesta general evaluada por el investigador.
   • La tasa de respuesta general fue de 64 % (IC 95 %, 46–79). De los pacientes, 6 % tuvieron una respuesta completa y 58 % una respuesta parcial.
   • La mediana de SSP evaluada por el investigador fue de 10,9 meses (IC 95 %, 7,0–16,6 meses). La mediana calculada del tiempo de duración de la respuesta fue de 10,4 meses (IC 95 %, 8,3–17,9). En el momento del valor de corte de los datos, 47 % de los pacientes habían muerto y la mediana de SG fue de 24,6 meses (IC 95 %, 12,3–no calculable).
   • De los pacientes, 69 % presentaron por lo menos 1 efecto adverso de grados 3 o 4, siendo los más comunes fiebre, aumento de la alanina aminotransferasa, hipertensión o vómitos. Los efectos adversos determinaron la interrupción permanente de la dosis en 22 % de los pacientes, la interrupción o el aplazamiento de la dosis en 75 % de los pacientes, y la reducción de la dosis en 39 % de los pacientes.[69][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

La combinación de dabrafenib y trametinib se aprobó para el tratamiento de pacientes de CPCNP cuyos tumores albergan mutaciones BRAFV600E detectadas mediante una prueba aceptada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

Inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta

Pembrolizumab

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la interacción entre el punto de control coinmunitario del PD-1 expresado en las células tumorales y las células inmunitarias infiltrantes a y sus ligandos, PD-L1 and PD-L2.[70]

Datos probatorios (pembrolizumab y quimioterapia):

1. En un ensayo con enmascaramiento doble de fase III (KEYNOTE-189 [NCT02578680]) se asignó al azar en una proporción de 2:1 a 616 pacientes de CPCNP no escamoso metastásico sin mutaciones sensibilizantes en EGFR ni reordenamientos de ALK que no habían recibido tratamiento para la enfermedad metastásica. Los pacientes recibieron pemetrexed y un derivado del platino combinado con 200 mg de pembrolizumab o un placebo cada 3 semanas durante 4 ciclos, luego continuaron con pembrolizumab o placebo durante 35 ciclos y pemetrexed de mantenimiento.[2] Se permitió el cruce al grupo de monoterapia con pembrolizumab después de corroborar la progresión en los pacientes del grupo que recibió la combinación con placebo. Los criterios principales de valoración fueron la SG y la SSP según se evaluó en la revisión radiológica enmascarada centralizada realizada por un comité independiente.
   • Después de una mediana de seguimiento de 10,5 meses, la tasa calculada de SG a los 12 meses fue de 69,2 % (IC 95 %, 64,1–73,8) en el grupo de combinación de pembrolizumab en comparación con 49,4 % (IC 95 %, 42,1–56,2) en el grupo de combinación de placebo (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,38–0,64; P < 0,001).[2][Grado de comprobación: 1iA]
   • Se observaron mejoras de supervivencia en todas las categorías de PD-L1.
   • La mediana de SSP fue de 8,8 meses en el grupo de combinación de pembrolizumab comparada con 4,9 meses en el grupo de combinación con placebo (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,43–0,64; P < 0,001).
   • Los efectos adversos de grado 3 o más alto se presentaron con una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (67,2 % en el grupo de combinación de pembrolizumab vs. 65,8 % en el grupo de combinación de placebo).

Datos probatorios (pembrolizumab solo):

1. En un estudio de fase III sin anonimato (KEYNOTE-024), se asignó al azar a 305 pacientes de CPCNP en estadio avanzado sin tratamiento previo con expresión de PD-L1 en 50 % o más de las células tumorales y sin mutaciones sensibilizadoras en EGFR o translocaciones de ALK a recibir pembrolizumab intravenoso (200 mg cada 3 semanas durante 35 ciclos) o a someterse a quimioterapia con derivados de platino (4–6 ciclos, a elección del investigador; se permitió la administración de mantenimiento con pemetrexed para tumores no escamosos).[70] El criterio principal de valoración fue la SSP.
   1. La expresión de PD-L1 se evaluó centralmente mediante inmunohistoquímica del PD-L1 con el ensayo 22C3 pharmDx (Dako North America). Se encontró una expresión tumoral de PD-L1 de 50 % o más en 30,2 % de las 1653 muestras de los pacientes examinados.
   2. El pembrolizumab logró una mejora significativa en la mediana de la SSP (10,3 vs. 6,0 meses; CRI, 0,50; IC 95 %, 0,37–0,68; P < 0,001). La tasa de respuesta general (44,8 vs. 27,8 %), la mediana de duración de la respuesta (no alcanzada, [intervalo 1,9+–14,5+ meses] vs. 6,3 meses [intervalo, 2,1+–12,6+ meses]), y la tasa calculada de SG a los 6 meses (80,2 vs. 72,4 %; CRI, 0,60; IC 95 %, 0,41–0,89; P = 0,005) fueron todas más altas con pembrolizumab que con quimioterapia.
   3. Los efectos adversos (de cualquier grado) fueron menos frecuentes con pembrolizumab que con quimioterapia (73,4 vs. 90,0 %).
      • Se presentaron efectos adversos de grados 3–5 en 26,6 % de los pacientes tratados con pembrolizumab y en 53,3 % de los pacientes tratados con quimioterapia.
      • Los efectos relacionados con el sistema inmunitario de grados 3 o 4 se presentaron en 9,7 % de los pacientes tratados con pembrolizumab y en 0,7 % de los pacientes tratados con quimioterapia.
      • Los efectos relacionados con el sistema inmunitario de grados 3 o 4 vinculados con el pembrolizumab fueron reacciones cutáneas graves (3,9 %), neumonitis (2,6 %) y colitis (1,3 %).
      • No se presentaron efectos relacionados con el sistema inmunitario de grado 5.
   4. El tratamiento con pembrolizumab permitió demostrar una mejora significativa de la SSP, la SG y la duración de la respuesta, con efectos adversos menos frecuentes comparado con el tratamiento con quimioterapia.[70][Grado de comprobación: 1iiDiii]

El pembrolizumab en combinación con pemetrexed y carboplatino recibió la aprobación de la FDA como tratamiento de primea línea para pacientes con CPCNP no escamoso metastásico, sin importar la expresión de PD-L1. Este medicamento recibió la aprobación como monoterapia de primera línea para pacientes de CPCNP cuyos tumores expresan PD-L1 (≥50 % de coloración según lo determine una prueba aprobada por la FDA). Los pacientes con anomalías genómicas tumorales en EGFR o ALK se deberán someter a terapias para la progresión de la enfermedad aprobadas por la FDA antes de recibir pembrolizumab (consultar la ficha técnica para pembrolizumab emitida por la FDA).

Terapias locales y consideraciones especiales

Terapia láser endobronquial o braquiterapia (para lesiones obstructivas)

La radioterapia puede ser eficaz en la paliación de los pacientes sintomáticos con compromiso local del CPCNP que tengan cualquiera de las siguientes manifestaciones:

• Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
• Dolor.
• Parálisis de las cuerdas vocales.
• Hemoptisis.
• Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos se usaron la terapia láser endobronquial o la braquiterapia para aliviar lesiones obstructivas proximales.[19]

Radioterapia de haz externo (sobre todo para la paliación de los síntomas locales del crecimiento tumoral)

Si bien la RHE se prescribe con frecuencia para la paliación de síntomas, no hay consenso sobre el esquema de fraccionamiento que se debe usar. Aunque diferentes regímenes multifraccionados parecen proporcionar un alivio similar de los síntomas,[71-76] la radiación de fracción simple tal vez sea insuficiente para aliviar los síntomas en comparación con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se comprobó en el ensayo NCT00003685.[20][Grado de comprobación: 1iiC] Se dispone de datos probatorios sobre un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con un buen EF a quienes se les administra radioterapia de dosis altas.[22,77][Grado de comprobación: 1iiA] En los pacientes asintomáticos observados muy de cerca, a menudo se puede diferir apropiadamente el tratamiento hasta que se presenten síntomas o signos de un tumor progresivo.

Datos probatorios (radioterapia):

1. En una revisión sistemática se identificaron seis ensayos aleatorizados de braquiterapia endobronquial con alta tasa de dosis (HDREB) sola o con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[78]
   • Para los pacientes sin tratamiento previo, se logró una mejor paliación general de los síntomas y se necesitaron menos tratamientos mediante RHE sola.[78][Grado de comparación: 1iiC]
   • La HDREB proporcionó paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante anteriormente tratados con RHE, cuando fue técnicamente factible.

Tratamiento de un segundo tumor primario

Es poco común observar metástasis pulmonares solitarias de un carcinoma broncogénico inicialmente tratado con resección. El pulmón es con frecuencia el sitio de segundas neoplasias malignas primarias en pacientes con cánceres primarios de pulmón. Puede ser difícil determinar si la lesión nueva es un nuevo cáncer primario o una metástasis. Algunos estudios han indicado que en la mayoría de los pacientes la lesión nueva es un segundo tumor primario, y después de la resección de éste, algunos pacientes logran una supervivencia a largo plazo. Por lo tanto, si el primer tumor primario se controló, el segundo tumor primario deberá resecarse, si es posible.[79,80]

Tratamiento de metástasis encefálicas

Los pacientes que presentan al inicio una metástasis encefálica solitaria después de la resección de una lesión de un tumor primario de CPCNP y que no muestran indicios de tumor extracraneal pueden alcanzar una supervivencia sin enfermedad prolongada mediante escisión quirúrgica de la metástasis encefálica y radioterapia posoperatoria dirigida a todo el encéfalo.[81,82] Las metástasis encefálicas no resecables en esta situación pueden tratarse con radiocirugía estereotáctica.[83]

Aproximadamente 50 % de los pacientes tratados con resección y radioterapia postoperatoria presentarán recidiva del cáncer en el encéfalo, y algunos de estos pacientes serán aptos para recibir tratamiento adicional.[84] En tales pacientes seleccionados que tienen buen EF y que no tienen metástasis progresivas fuera del encéfalo, las opciones de tratamiento incluyen una nueva operación o radiocirugía estereotáctica.[83,84] Para la mayoría de los pacientes, se puede considerar la radioterapia adicional; sin embargo, el beneficio paliativo de este tratamiento es limitado.[85][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV recién diagnosticado, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)

La opción de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV recién diagnosticado, en recaída y recidivante es la siguiente:

• Se puede considerar la participación en un ensayo clínico como terapia de primera línea.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

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17. Vansteenkiste JF, Vandebroek JE, Nackaerts KL, et al.: Clinical-benefit response in advanced non-small-cell lung cancer: A multicentre prospective randomised phase III study of single agent gemcitabine versus cisplatin-vindesine. Ann Oncol 12 (9): 1221-30, 2001. [PUBMED Abstract]
18. Hickish TF, Smith IE, O'Brien ME, et al.: Clinical benefit from palliative chemotherapy in non-small-cell lung cancer extends to the elderly and those with poor prognostic factors. Br J Cancer 78 (1): 28-33, 1998. [PUBMED Abstract]
19. Miller JI Jr, Phillips TW: Neodymium:YAG laser and brachytherapy in the management of inoperable bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 50 (2): 190-5; discussion 195-6, 1990. [PUBMED Abstract]
20. Bezjak A, Dixon P, Brundage M, et al.: Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC.15). Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (3): 719-28, 2002. [PUBMED Abstract]
21. Macbeth F, Toy E, Coles B, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD002143, 2001. [PUBMED Abstract]
22. Sundstrøm S, Bremnes R, Aasebø U, et al.: Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 22 (5): 801-10, 2004. [PUBMED Abstract]
23. Delbaldo C, Michiels S, Rolland E, et al.: Second or third additional chemotherapy drug for non-small cell lung cancer in patients with advanced disease. Cochrane Database Syst Rev (4): CD004569, 2007. [PUBMED Abstract]
24. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al.: Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 99 (11): 847-57, 2007. [PUBMED Abstract]
25. Jiang J, Liang X, Zhou X, et al.: A meta-analysis of randomized controlled trials comparing carboplatin-based to cisplatin-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 57 (3): 348-58, 2007. [PUBMED Abstract]
26. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al.: Meta-analysis of randomized clinical trials comparing Cisplatin to Carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22 (19): 3852-9, 2004. [PUBMED Abstract]
27. D'Addario G, Pintilie M, Leighl NB, et al.: Platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of the published literature. J Clin Oncol 23 (13): 2926-36, 2005. [PUBMED Abstract]
28. Rajeswaran A, Trojan A, Burnand B, et al.: Efficacy and side effects of cisplatin- and carboplatin-based doublet chemotherapeutic regimens versus non-platinum-based doublet chemotherapeutic regimens as first line treatment of metastatic non-small cell lung carcinoma: a systematic review of randomized controlled trials. Lung Cancer 59 (1): 1-11, 2008. [PUBMED Abstract]
29. Pujol JL, Barlesi F, Daurès JP: Should chemotherapy combinations for advanced non-small cell lung cancer be platinum-based? A meta-analysis of phase III randomized trials. Lung Cancer 51 (3): 335-45, 2006. [PUBMED Abstract]
30. Douillard JY, Laporte S, Fossella F, et al.: Comparison of docetaxel- and vinca alkaloid-based chemotherapy in the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis of seven randomized clinical trials. J Thorac Oncol 2 (10): 939-46, 2007. [PUBMED Abstract]
31. Belani CP, Ramalingam S, Perry MC, et al.: Randomized, phase III study of weekly paclitaxel in combination with carboplatin versus standard every-3-weeks administration of carboplatin and paclitaxel for patients with previously untreated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26 (3): 468-73, 2008. [PUBMED Abstract]
32. Schuette W, Blankenburg T, Guschall W, et al.: Multicenter randomized trial for stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer using every-3-week versus weekly paclitaxel/carboplatin. Clin Lung Cancer 7 (5): 338-43, 2006. [PUBMED Abstract]
33. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al.: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 355 (24): 2542-50, 2006. [PUBMED Abstract]
34. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al.: Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 27 (8): 1227-34, 2009. [PUBMED Abstract]
35. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, et al.: Cetuximab and first-line taxane/carboplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: results of the randomized multicenter phase III trial BMS099. J Clin Oncol 28 (6): 911-7, 2010. [PUBMED Abstract]
36. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al.: Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 373 (9674): 1525-31, 2009. [PUBMED Abstract]
37. Khambata-Ford S, Harbison CT, Hart LL, et al.: Analysis of potential predictive markers of cetuximab benefit in BMS099, a phase III study of cetuximab and first-line taxane/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 28 (6): 918-27, 2010. [PUBMED Abstract]
38. Paz-Ares L, Mezger J, Ciuleanu TE, et al.: Necitumumab plus pemetrexed and cisplatin as first-line therapy in patients with stage IV non-squamous non-small-cell lung cancer (INSPIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 study. Lancet Oncol 16 (3): 328-37, 2015. [PUBMED Abstract]
39. Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV, et al.: Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (7): 763-74, 2015. [PUBMED Abstract]
40. Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M, et al.: PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 31 (23): 2895-902, 2013. [PUBMED Abstract]
41. Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al.: Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial. Lung Cancer 52 (2): 155-63, 2006. [PUBMED Abstract]
42. Park JO, Kim SW, Ahn JS, et al.: Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25 (33): 5233-9, 2007. [PUBMED Abstract]
43. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al.: Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 13 (3): 247-55, 2012. [PUBMED Abstract]
44. Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, et al.: Phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced-stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 20 (5): 1335-43, 2002. [PUBMED Abstract]
45. von Plessen C, Bergman B, Andresen O, et al.: Palliative chemotherapy beyond three courses conveys no survival or consistent quality-of-life benefits in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 95 (8): 966-73, 2006. [PUBMED Abstract]
46. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al.: Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 374 (9699): 1432-40, 2009. [PUBMED Abstract]
47. Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu TE, et al.: Quality of life in patients with advanced non-small-cell lung cancer given maintenance treatment with pemetrexed versus placebo (H3E-MC-JMEN): results from a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol 13 (3): 292-9, 2012. [PUBMED Abstract]
48. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al.: Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 11 (6): 521-9, 2010. [PUBMED Abstract]
49. Coudert B, Ciuleanu T, Park K, et al.: Survival benefit with erlotinib maintenance therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) according to response to first-line chemotherapy. Ann Oncol 23 (2): 388-94, 2012. [PUBMED Abstract]
50. Brugger W, Triller N, Blasinska-Morawiec M, et al.: Prospective molecular marker analyses of EGFR and KRAS from a randomized, placebo-controlled study of erlotinib maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 29 (31): 4113-20, 2011. [PUBMED Abstract]
51. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al.: Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 378 (2): 113-125, 2018. [PUBMED Abstract]
52. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al.: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361 (10): 947-57, 2009. [PUBMED Abstract]
53. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al.: Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362 (25): 2380-8, 2010. [PUBMED Abstract]
54. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al.: Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11 (2): 121-8, 2010. [PUBMED Abstract]
55. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al.: Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 12 (8): 735-42, 2011. [PUBMED Abstract]
56. Rosell R, Gervais R, Vergnenegre A, et al.: Erlotinib versus chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial. [Abstract] J Clin Oncol 29 (Suppl 15): A-7503, 2011.
57. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al.: Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13 (3): 239-46, 2012. [PUBMED Abstract]
58. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al.: Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31 (27): 3327-34, 2013. [PUBMED Abstract]
59. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al.: Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 16 (2): 141-51, 2015. [PUBMED Abstract]
60. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al.: Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (2): 213-22, 2014. [PUBMED Abstract]
61. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al.: Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 377 (9): 829-838, 2017. [PUBMED Abstract]
62. Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al.: Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 390 (10089): 29-39, 2017. [PUBMED Abstract]
63. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al.: First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 371 (23): 2167-77, 2014. [PUBMED Abstract]
64. Mok T, Kim D, Wu Y, et al.: First-line crizotinib versus pemetrexed-cisplatin or pemetrexed-carboplatin in patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results of a phase III study (PROFILE 1014). [Abstract] J Clin Oncol 32 (Suppl 15): A-8002, 2014.
65. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al.: First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 389 (10072): 917-929, 2017. [PUBMED Abstract]
66. Gainor JF, Shaw AT: Novel targets in non-small cell lung cancer: ROS1 and RET fusions. Oncologist 18 (7): 865-75, 2013. [PUBMED Abstract]
67. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al.: Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 371 (21): 1963-71, 2014. [PUBMED Abstract]
68. Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al.: Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 36 (14): 1405-1411, 2018. [PUBMED Abstract]
69. Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18 (10): 1307-1316, 2017. [PUBMED Abstract]
70. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al.: Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 375 (19): 1823-1833, 2016. [PUBMED Abstract]
71. Danson S, Middleton MR, O'Byrne KJ, et al.: Phase III trial of gemcitabine and carboplatin versus mitomycin, ifosfamide, and cisplatin or mitomycin, vinblastine, and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma. Cancer 98 (3): 542-53, 2003. [PUBMED Abstract]
72. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al.: American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 22 (2): 330-53, 2004. [PUBMED Abstract]
73. Smit EF, van Meerbeeck JP, Lianes P, et al.: Three-arm randomized study of two cisplatin-based regimens and paclitaxel plus gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group--EORTC 08975. J Clin Oncol 21 (21): 3909-17, 2003. [PUBMED Abstract]
74. Kubota K, Watanabe K, Kunitoh H, et al.: Phase III randomized trial of docetaxel plus cisplatin versus vindesine plus cisplatin in patients with stage IV non-small-cell lung cancer: the Japanese Taxotere Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 22 (2): 254-61, 2004. [PUBMED Abstract]
75. Georgoulias V, Ardavanis A, Agelidou A, et al.: Docetaxel versus docetaxel plus cisplatin as front-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter phase III trial. J Clin Oncol 22 (13): 2602-9, 2004. [PUBMED Abstract]
76. Sandler AB, Nemunaitis J, Denham C, et al.: Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 18 (1): 122-30, 2000. [PUBMED Abstract]
77. Lester JF, Macbeth FR, Toy E, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002143, 2006. [PUBMED Abstract]
78. Ung YC, Yu E, Falkson C, et al.: The role of high-dose-rate brachytherapy in the palliation of symptoms in patients with non-small-cell lung cancer: a systematic review. Brachytherapy 5 (3): 189-202, 2006 Jul-Sep. [PUBMED Abstract]
79. Salerno TA, Munro DD, Blundell PE, et al.: Second primary bronchogenic carcinoma: life-table analysis of surgical treatment. Ann Thorac Surg 27 (1): 3-6, 1979. [PUBMED Abstract]
80. Yellin A, Hill LR, Benfield JR: Bronchogenic carcinoma associated with upper aerodigestive cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 91 (5): 674-83, 1986. [PUBMED Abstract]
81. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al.: A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 322 (8): 494-500, 1990. [PUBMED Abstract]
82. Mandell L, Hilaris B, Sullivan M, et al.: The treatment of single brain metastasis from non-oat cell lung carcinoma. Surgery and radiation versus radiation therapy alone. Cancer 58 (3): 641-9, 1986. [PUBMED Abstract]
83. Loeffler JS, Kooy HM, Wen PY, et al.: The treatment of recurrent brain metastases with stereotactic radiosurgery. J Clin Oncol 8 (4): 576-82, 1990. [PUBMED Abstract]
84. Arbit E, Wroński M, Burt M, et al.: The treatment of patients with recurrent brain metastases. A retrospective analysis of 109 patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer 76 (5): 765-73, 1995. [PUBMED Abstract]
85. Hazuka MB, Kinzie JJ: Brain metastases: results and effects of re-irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (2): 433-7, 1988. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante
  • Quimioterapia
  • Terapia dirigida al EGFR
  • Inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a ALK
  • Terapia dirigida a ROS1
  • Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)
  • Inmunoterapia
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea)
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante son las siguientes:

1. Quimioterapia.
   • Docetaxel.
   • Docetaxel y ramucirumab.
   • Pemetrexed.
2. Terapia dirigida al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
   1. Terapia dirigida al EGFR luego de la quimioterapia de primera línea.
      • Erlotinib.
      • Gefitinib.
      • Afatinib.
   2. Terapia dirigida al EGFR para mutaciones adquiridas EGFR T790M luego de la terapia previa dirigida al EGFR.
      • Osimertinib.
3. Inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) dirigidos a la cinasa del linfoma anaplásico (ALK).
   1. Inhibidor de la tirosina cinasa dirigido a ALK luego de la quimioterapia de primera línea.
      • Crizotinib.
   2. Inhibidor de la tirosina cinasa dirigido a ALK luego de la terapia previa con ITC dirigido a ALK.
      • Ceritinib.
      • Alectinib.
      • Brigatinib.
4. Terapia dirigida a ROS1.
   • Crizotinib.
5. Inhibidores BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAF V600E) 
   • Dabrafenib y trametinib.
6. Inmunoterapia.
   • Nivolumab.
   • Pembrolizumab.
   • Atezolizumab.

Quimioterapia

El uso de quimioterapia ha producido respuestas objetivas y una pequeña mejoría de la supervivencia en los pacientes con enfermedad metastásica.[1][Grado de comprobación: 1iiA] En estudios en los que se ha examinado la respuesta sintomática, se informó que la mejoría de los síntomas subjetivos se presenta con mayor frecuencia que la respuesta objetiva.[2,3] A los pacientes bien informados con buen estado funcional (EF) y recidiva sintomática se les puede ofrecer tratamiento con un régimen de quimioterapia con derivados de platino para la paliación de los síntomas. El tratamiento de segunda línea se puede considerar para los pacientes que recayeron después de la quimioterapia con derivados de platino.

Docetaxel

Datos probatorios (docetaxel):

1. En dos estudios se observó una mejoría en la supervivencia con el uso de docetaxel en comparación con la vinorelbina, ifosfamida, o mejor cuidado de apoyo;[4,5] sin embargo, no se han definido bien los criterios apropiado para la selección de pacientes que recibirían el tratamiento de segunda línea.[6]
2. Se dio a conocer un metanálisis de 5 ensayos con 865 pacientes en los que se evaluó la eficacia y la inocuidad del docetaxel administrado 1 vez por semana o cada 3 semanas.[7] En este análisis, se observó lo siguiente:
   • La mediana de supervivencia fue de 27,4 semanas en los pacientes tratados cada 3 semanas y de 26,1 semanas para los pacientes tratados semanalmente (P = 0,24, prueba de orden logarítmico).
   • Con el docetaxel semanal se presentó una neutropenia significativamente menos grave y neutropenia febril (P < 0,001 para ambos); sin embargo, no se observaron diferencias significativas en cuanto a la anemia, la trombocitopenia y los efectos tóxicos no hematológicos.

Docetaxel y ramucirumab

Datos probatorios (docetaxel y ramucirumab):

1. En un ensayo controlado con placebo con enmascaramiento doble de fase III, se asignó al azar a 1253 pacientes con EF del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1, cuya enfermedad progresó después de la quimioterapia de primera línea a recibir docetaxel y placebo, o docetaxel y ramucirumab.[8][Grado de comprobación: 1iiA] El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 que se dirige al dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2. El criterio principal de valoración del estudio fue la supervivencia general (SG), con criterios secundarios de valoración de supervivencia sin progresión (SSP) y tasa de respuesta objetiva (TRO). En el estudio se inscribió a pacientes de CPCNP no escamosas o escamosas; sin embargo, se excluyó a pacientes con hipertensión precariamente controlada, perforación o fístula gastrointestinal, episodio tromboembólico dentro de los 6 meses (anterior a la asignación aleatoria), hemoptisis macroscópica dentro de los 2 meses o hemorragia gastrointestinal de grados 3 a 4 dentro de los 3 meses. Además, no se incluyeron en el ensayo pacientes con tumores que afectaran vasos sanguíneos principales o con cavidades intratumorales.
   • La adición del ramucirumab al docetaxel comparada con placebo y docetaxel condujo a un aumento de la mediana de SG (10,5 vs. 9,1 meses; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,86; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,75–0,98), TRO (23 vs. 14 %), y SSP (4,5 vs. 3 meses). La mejora de la SG con la adición de ramucirumab fue constante entre los subgrupos tanto de características histológicas escamosas como no escamosas.
   • Se presentaron efectos adversos de grados 3 a 4 relacionados con el tratamiento en 79 % de los pacientes que recibieron docetaxel y ramucirumab en comparación con 71 % de los pacientes que recibieron docetaxel y placebo. Los efectos tóxicos más comunes relacionados con la adición de ramucirumab al docetaxel fueron neutropenia febril, fatiga e hipertensión. No hubo una diferencia significativa en la incidencia de hemorragias de grado 3 a 4 entre los grupos.
   • A partir de este estudio, la adición de ramucirumab a la quimioterapia con docetaxel se puede considerar para pacientes de CPCNP en estadio avanzado con buen EF que presentan enfermedad progresiva después de la quimioterapia de primera línea.

Pemetrexed

Datos probatorios (pemetrexed):

1. En un ensayo aleatorizado de fase III con 571 pacientes que se diseñó para demostrar que el pemetrexed no es inferior al docetaxel, se observó que no hay diferencias en las tasas de respuesta, la SSP o la SG.[9][Grado de comprobación: 1iiA] Es importante hacer notar que los pacientes con tipo histológico escamoso se beneficiaron del docetaxel y aquellos con tipo histológico no escamoso parecieron beneficiarse más del pemetrexed.[10]

Terapia dirigida al EGFR

Terapia dirigida al EGFR luego de la quimioterapia de primera línea

Erlotinib

Datos probatorios (Erlotinib):

1. En dos ensayos aleatorizados controlados con placebo, se indicó que el erlotinib prolonga la supervivencia y el tiempo transcurrido hasta que se presentan síntomas de deterioro en pacientes con CPCNP después de la quimioterapia de primera o segunda línea en comparación con un placebo,[11,12] pero no mejora la supervivencia en comparación con la quimioterapia estándar de segunda línea con docetaxel o pemetrexed.[13]
   1. El ensayo de erlotinib versus el mejor cuidado de apoyo incluyó a 731 pacientes, 49 % habían sido tratados con dos regímenes de quimioterapia previos y 93 % con quimioterapia de derivados de platino.
      • La SG fue de 6,7 en los que recibieron dos regímenes de quimioterapia previos y de 4,7 meses en quienes recibieron quimioterapia con derivados de platino. El CRI fue de 0,70 (P < 0,001) a favor del erlotinib.[11][Grado de comprobación: 1iiA]
   2. En el ensayo (NCT00556322) diseñado para demostrar la superioridad del erlotinib versus la quimioterapia estándar de segunda línea después de la progresión de la enfermedad con la terapia combinada con derivado de platino de primera línea, se asignó al azar a 424 pacientes.
      • No hubo diferencia en el criterio principal de valoración de la SG (mediana de SG, 5,3 vs. 5,5 años; CRI, 0,96; IC 95 %, 0,78–1,19).[13][Grado de comprobación: 1iiA]

Gefitinib

Datos probatorios (gefitinib):

1. En un estudio aleatorizado de fase III en el que se evaluó el gefitinib versus un placebo en 1692 pacientes de CPCNP previamente tratado, se observó lo siguiente:
   • El gefitinib no mejora la SG.
   • La mediana de supervivencia no difirió significativamente entre los grupos en la población en general (5,6 meses para gefitinib y 5,1 meses para el placebo; CRI, 0,89, IC 95%, 0,77–1,02; P = 0,087) o entre los 812 pacientes con adenocarcinoma (6,3 vs. 5,4 meses; CRI, 0,84; IC, 0,68–1,03; P = 0,089).
   • Los análisis preplanificados de subgrupos mostraron una supervivencia significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo con placebo para los pacientes que nunca fumaron (n = 375; IC 95 %, 0,67 [0,49–0,92]; P = 0,012; mediana de supervivencia de 8,9 vs. 6,1 meses) y para los pacientes de origen asiático (n = 342; IC 95 %, 0,66 [0,48–0,91]; P = 0,01; mediana de supervivencia 9,5 meses vs. 5,5 meses).[14][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En un ensayo aleatorizado numeroso, se comparó gefitinib con docetaxel en pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico que se habían sometido a tratamiento previo con quimioterapia con derivados de platino.[15] El objetivo principal fue comparar la SG entre los grupos mediante análisis coprimarios a fin de evaluar la ausencia de inferioridad en la población general y la superioridad en pacientes con un número alto de copias del gen EGFR en la población por intensión de tratar. Los 1466 pacientes que se asignaron al azar para recibir gefitinib (250 mg diarios por vía oral; n = 733) o docetaxel (75 mg/m2 IV cada 3 semanas; n = 733).
   • La ausencia de inferioridad del gefitinib comparado con el docetaxel se confirmó para la SG (CRI, 1,020; IC 95 %, 0,905–1,150). Sin embargo, no se demostró la superioridad del gefitinib en pacientes con números altos de copias del gen EGFR (85 vs. 89 pacientes) (CRI, 1,09; IC 95 %, 0,78–1,51; P = 0,62).
   • En el grupo de gefitinib, los efectos adversos más comunes fueron erupción cutánea o acné (49 vs. 10 %) y diarrea (35 vs. 25 %). En el grupo de docetaxel, neutropenia (5 vs. 74 %), astenia (25 vs. 47 %) y alopecia (3 vs. 36 %).
   • En este ensayo se estableció una supervivencia sin inferioridad de los pacientes tratados con gefitinib en comparación con el docetaxel, lo que indicó que el gefitinib es un tratamiento válido para los pacientes de CPCNP en estadio avanzado previamente tratados.

Las TRO al erlotinib y el gefitinib son más altas en pacientes que nunca han fumado, mujeres y pacientes del este de Asia que tienen adenocarcinoma y carcinoma bronquioloalveolar.[16-22] Las respuestas quizás se relacionen con mutaciones sensibilizadoras en el dominio de la tirosina cinasa del EGFR [17-19,21,22] y con la ausencia de mutaciones en KRAS.[20-22][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El beneficio de la supervivencia es mayor en los pacientes con expresión proteica de EGFR detectada por inmunohistoquímica o un mayor número de copias del gen EGFR detectadas por hibridación fluorescente in situ,[21,22] pero se ha cuestionado la utilidad clínica de estudiar el EGFR por inmunohistoquímica.[23]

Afatinib

Datos probatorios (afatinib):

1. El afatinib, un inhibidor irreversible de la familia de receptores ErbB, se comparó con el erlotinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con carcinoma de células escamosas avanzado. En un ensayo de fase III, aleatorizado y controlado (LUX-Lung 8[NCT01523587]), los pacientes con CPCNP de células escamosas en estadio IIIB/IV y con enfermedad progresiva después de la quimioterapia con derivados de platino, se asignaron al azar en una proporción 1:1 para recibir afatinib (398 pacientes, 40 mg orales diarios) o erlotinib (397 pacientes, 150 mg orales diarios).[24][Grado de comprobación: 1iiDiii]. El criterio principal de valoración fue la SSP. Los criterios secundarios de valoración fueron la SG y la tasa de respuesta.
   • Después de una mediana de seguimiento de 6,7 meses, la SSP fue de 2,4 versus 1,9 meses (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,68–1,00).
   • Después de una mediana de seguimiento de 18,4 meses, la mediana de SG fue significativamente más larga en el grupo de afatinib (7,9 meses vs. 6,8 meses; CRI, 0,81; IC 95 %, 0,69–0,95; P = 0,007). La supervivencia a los 6 meses (63,6 % vs. 54,6 %; P = 0,009), 12 meses (36,4 % vs. 28,2 %; P = 0,015) y 18 meses (22 % vs. 14,4 %; P = 0,013) fueros significativamente mejores en los pacientes que recibieron afatinib.
   • No se presentaron diferencias significativas en la tasa de respuesta entre los dos grupos (6 % vs. 3 %; P = 0,551).
   • La frecuencia de efectos adversos fue similar entre los dos grupos, 57 % de los pacientes presentó un índice de efectos adversos de grado 3 o mayor. La diarrea y la estomatitis relacionadas con el tratamiento de grado 3 fueron más comunes en el grupo de afatinib; no obstante, la erupción o el acné de grado 3 fueron más comunes en los pacientes que recibieron erlotinib.
   • El afatinib, en comparación con el erlotinib, representa otra opción para el tratamiento de segunda línea de pacientes con CPCNP escamosas en estadio IV.

Terapia dirigida al EGFR para mutaciones EGFR T790M adquiridas luego de la terapia dirigida al EGFR previa

Osimertinib

Datos probatorios (osimertinib):

1. En un estudio de fase III (AURA 3 [NCT02151981]) sin anonimato, se estudió el osimertinib en pacientes de CPCNP con mutaciones sensibilizantes en EGFR cuya enfermedad progresó después de recibir inhibidores de EGFR como terapia de primera línea y que tenían la mutación resistente EGFR T790M determinada mediante el Cobas® EGFR Mutation Test.[25] En el ensayo, se asignó al azar a 419 pacientes (en una proporción 2:1) para recibir 80 mg orales diarios de osimertinib o pemetrexed con carboplatino, o cisplatino IV cada 3 semanas durante un máximo de 6 ciclos; se permitió que el grupo de quimioterapia recibiera pemetrexed de mantenimiento. El criterio principal de valoración fue la SSP.
   • El osimertinib fue superior a la quimioterapia para prolongar la mediana de SSP (10,1 vs. 4,4 meses; CRI, 0,30; IC 95 %, 0,23–0,41; P < 0,001).
   • La TRO fue de 71 % con osimertinib versus 31 % con terapia con derivados de platino (oportunidad relativa para la respuesta objetiva, 5,39; IV 95 %, 3,47–8,48; P < 0,001).
   • Entre los 144 pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), la mediana de duración de la SSP fue de 8,5 meses con osimertinib versus 4,2 meses con terapia con derivados de platino (CRI, 0,32; IC 95 %, 0,21–0,49).
   • Los efectos adversos de grado 3 o más se presentaron en 23 % de los pacientes tratados con osimertinib versus 47 % de los pacientes tratados con derivados de platino.[25][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a ALK

Inhibidores de tirosina cinasa dirigidos a TK1 luego de la quimioterapia de primera línea

Crizotinib

Datos probatorios (crizotinib):

1. En un estudio (NCT00585195) en el que se realizaron exámenes para detectar reordenamientos de ALK en pacientes de CPCNP, se identificó a 82 pacientes con enfermedad avanzada que expresaba ALK que se inscribieron en un ensayo clínico que fue un estudio ampliado de cohorte realizado después del aumento de la dosis de la fase I, se estableció una dosis recomendada del inhibidor dual de crizotinib y un inhibidor de ALK de 250 mg, 2 veces por día en ciclos de 28 días.[26] La mayoría de pacientes recibieron tratamiento previo.
   • Con una media de duración de tratamiento de 6,4 meses, la tasa de respuesta general fue de 57 % (47 de los 82 pacientes, con 46 respuestas parciales confirmadas y 1 respuesta completa confirmada); 27 pacientes (33 %) presentaban enfermedad estable.[26][Grado de comprobación: 3iiiD]
   • La probabilidad calculada de SSP a 6 meses fue de 72 %.
   • La SG a 1 año fue de 74 % (IC 95 %, 63–82), y la SG a 2 años fue de 54 % (40–66).
   • La supervivencia en 30 pacientes con expresión de ALK, a los que se les administró crizotinib en el entorno de segunda o tercera línea, fue significativamente más larga que en 23 controles con expresión de ALK, identificados en una cohorte diferente a la que se le administró cualquier terapia de segunda línea (mediana de SG no alcanzada [IC 95 %, 14 meses–no alcanzada] vs. 6 meses [IC 95 %, 4–17]; SG a 1 año, 70 % [IC 95 %, 50–83] vs. 44 % [IC 95 %, 23–64] y SG a 2 años, 55 % [33–72] vs. 12 % [2–30]; CRI, 0,36; IC 95 %, 0,17–0,75; P = 0,004).[27][Grado de comprobación: 3iiiD]
   • Los efectos tóxicos comunes fueron efectos secundarios gastrointestinales (leves) de grado 1 o 2.
   • Los pacientes con reordenamientos de ALK tendieron a ser más jóvenes que aquellos sin reordenamientos; la mayoría de los pacientes tuvieron escasa o ninguna exposición al tabaco y presentaban adenocarcinomas.
2. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato, 347 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que albergaban translocaciones de ALK y que se habían sometido antes a un régimen de quimioterapia con derivados de platino, recibieron crizotinib (250 mg oral dos veces por día) o quimioterapia (pemetrexed 500 mg/m2, si nunca habían recibido pemetrexed, o docetaxel 75mg/m2 IV cada 21 días).[28]
   • El criterio principal de valoración fue la SSP. La mediana de SSP fue significativamente más larga en favor del crizotinib (7,7 vs. 3,0 meses, P < 0,001).[28][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • La SG, el criterio secundario de valoración, no fue significativamente diferente, pero hubo un cruce importante de pacientes en el diseño.

Inhibidores de tirosina cinasa dirigidos a ALK luego de la terapia previa con inhibidores de tirosina cinasa dirigidos a ALK

Ceritinib

Datos probatorios (ceritinib):

1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de un solo grupo, se inscribió a 163 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que expresaba translocación de ALK, y cuya enfermedad progresó mientras recibían crizotinib o no lo toleraron.[29]
   • El criterio principal de valoración fue la TRO, de acuerdo con los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, versión 1.0) con un criterio secundario de valoración de duración de la respuesta (DR). La TRO medida mediante una revisión independiente con enmascaramiento fue de 43,6 % (IC 95 %, 36–52) y la mediana de DR fue de 7,1 meses (intervalo, 5,6–no calculable).[29][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • Es de destacar que 38 % de los pacientes necesitaron una modificación de la dosis debido a efectos tóxicos gastrointestinales; se presentó un aumento de la alanina-transaminasa hasta más de 5 veces del límite normal superior en 27 % de los pacientes.

Alectinib

Datos probatorios (alectinib):

1. En un ensayo de fase II (NCT01871805) sin anonimato, se inscribió a 87 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV con translocación de ALK cuya enfermedad había progresado después del tratamiento con crizotinib.[30]
   • El criterio principal de valoración fue la respuesta objetiva de acuerdo con RECIST (version 1.1). En el momento del análisis del criterio principal de valoración de este estudio en marcha, 48 % de los pacientes (IC 95 %, 36–60) exhibían una respuesta parcial confirmada y 32 % presentaban enfermedad estable según una revisión independiente. La mediana de DR fue de 13,5 meses (IC 95 %, 6,7–no calculable). La mediana de SSP calculada fue de 8,1 meses (IC 95 %, 6,2–12,6).[30][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • Dieciséis pacientes tenían enfermedad cuantificable en el SNC al inicio, de los cuales 11 habían recibido antes radioterapia. La TRO en el SNC fue de 75 % (IC 95 %, 48–93); 25 % lograron una respuesta completa y 50 % lograron una respuesta parcial.
   • Los efectos secundarios más comunes tuvieron una gravedad de grados 1 o 2; los efectos adversos más frecuentes, que se presentaron en 23 a 36 % de los pacientes, fueron estreñimiento, fatiga, mialgia y edema periférico. Se necesitó interrumpir las dosis en 36 % de los pacientes y se redujeron las dosis a 16 % de los pacientes.
2. En un segundo ensayo de fase II sin anonimato, se inscribió a 138 pacientes de cáncer de pulmón en estadio IIIB/IV con expresión de ALK cuya enfermedad progresó con crizotinib.[31]
   • El criterio principal de valoración fue la TRO evaluada por una revisión central independiente. La TRO fue de 50 % (IC 95 %, 41–59). La mediana de DR fue de 11,2 meses (IC 95 %, 9,6–no alcanzada). La mediana de SSP fue de 8,9 meses (IC 95 %, 5,6–11,3).[31][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • La TRO en el SNC de 35 pacientes con lesiones cuantificables en el SNC fue de 57 % (IC 95 %, 39–74).
   • Los efectos adversos comunes, que fueron mayormente de grados 1 o 2 y que se presentaron en 25 a 33 % de los pacientes, fueron estreñimiento, fatiga y edema periférico.

Brigatinib

Datos probatorios (brigatinib):

1. En un ensayo de fase II sin anonimato (NCT02094573), se inscribió a 222 pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico con translocación de ALK cuya enfermedad progresó después del tratamiento con crizotinib. Los pacientes se asignaron al azar para recibir 90 mg diarios (n = 112, 109 tratados) o 180 mg diarios con un período de 7 días de preinclusión con 90 mg diarios (n = 110).[32]
   • El criterio principal de valoración evaluado por los investigadores fue la TRO. La TRO fue de 45 % (IC 97,5 %, 34–56) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 54 % (IC 97,5 %, 43–65) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.
   • La mediana de SSP fue de 9,2 meses (IC 95 %, 7,4–15,6) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 12,9 meses (IC 95 %, 11,1–no alcanzada) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.
   • En el momento del valor de corte de los datos, la mediana de DR fue de 13,8 meses (IC 95 %, 5,6–13,8) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 11,1 meses (IC 95 %) 9,2–13,8) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.[32][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La TRO en el SNC en pacientes con lesiones mensurables en el SNC fue de 42 % para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg diarios (n = 26) y de 67 % para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg diarios (n = 18).
   • Los efectos adversos comunes, que en su mayor parte fueron de grados 1 o 2 y que se presentaron en 27 a 38 % de los pacientes que recibieron dosis más alta fueron náuseas, diarrea, cefalea y tos. Un subconjunto de efectos pulmonares adversos de inicio temprano (mediana de inicio, día 2) se presentaron en 14 de 219 pacientes tratados (todos los grados, 6 % ≥ a >3, 3 %); ninguno se presentó después del aumento de la dosis a 180 mg. Estos efectos incluyeron disnea, hipoxia, tos, neumonía o neumonitis. Se trataron mediante la interrupción de la dosis. De los 14 pacientes, 7 se volvieron a tratar con éxito con brigatinib.
   • La dosis de brigatinib aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) es de 90 mg diarios administrados durante 7 días; si se tolera, la dosis se aumenta a 180 mg diarios.

Terapia dirigida a ROS1

Los reordenamientos de ROS1 se presentan en cerca de 1 % de los pacientes con CPCNP.[33]

Crizotinib

El crizotinib se aprobó para pacientes de CPCNP metastásico cuyos tumores expresan reordenamientos de ROS1 independientemente de la cantidad de terapias sistémicas recibidas antes.

Datos probatorios (crizotinib):

1. En una ampliación de una cohorte de un estudio de fase I de crizotinib, 50 pacientes de CPCNP en estadio avanzado que exhibían reordenamiento de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib oral 2 veces por día.[34] Los reordenamientos de ROS1 se identificaron mediante hibridación fluorescente in situ con sondas de separación o un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción. Siete pacientes (14 %) no se habían tratado antes por enfermedad en estadio avanzado, 21 pacientes (42 %) se habían sometido a tratamiento previo y 22 pacientes (44 %) se habían sometido a más de un tratamiento previo. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta.
   • La tasa general de respuesta fue de 72 % (IC 95 %, 58–84). Seis por ciento de los pacientes tuvieron una respuesta completa, 66 % tuvieron una respuesta parcial y 18 % presentaron enfermedad estable como su mejor respuesta.
   • La mediana de SSP fue de 19,2 meses (IC 95 %, 14,4–no alcanzada). La DR calculada fue de 17,6 meses (IC 95 %, 14,5–no alcanzada).[34][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
2. En un ensayo de un grupo sin anonimato de fase II, 127 pacientes del este de Asia con CPCNP y resultado positivo para ROS1 se trataron con crizotinib 250 mg dos veces por día.[35] En este grupo, 24 pacientes (18,9 %) no habían recibido ningún tratamiento para la enfermedad avanzada, 53 pacientes (41,7 %) habían recibido un tratamiento previo y 50 pacientes (39 %) habían recibido dos o tres tratamientos previos. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva según revisión independiente.
   • La tasa de respuesta objetiva fue de 71,7 % (IC 95 %, 63,0–79,3). Las tasas de respuesta fueron similares, sin importar el número de terapias previas. Se presentaron respuestas completas en 13,4 % de los pacientes, mientras que 58,3 % de los pacientes presentaron respuestas parciales y 16,5 % de los pacientes tuvieron una enfermedad estable como la mejor respuesta obtenida.[35][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • La mediana de SSP fue de 15,9 meses (IC 95 %, 12,9–24). La duración de la respuesta fue de 19,7 meses (IC 95 %, 14,1–no alcanzada).
   • La SG fue de 32,5 meses (IC 95 %, 32,5–no alcanzada).

Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)

Las mutaciones BRAFV600E se presentan en 1 a 2 % de los adenocarcinomas de pulmón.

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

1. En un estudio multicéntrico de fase II, sin aleatorización y sin anonimato (NCT01336634), 57 pacientes con progresión después de por lo menos 1 a 3 regímenes previos con derivados de platino por CPCNP metastásico y mutaciones BRAFV600E, se trataron con 150 mg dos veces por día de dabrafenib (un inhibidor de BRAF) y 2 mg diarios de trametinib (un inhibidor de MEK).[36] Las mutaciones BRAFV600E se verificaron mediante pruebas locales. El criterio principal de valoración fue la respuesta general evaluada por el investigador.
   • La tasa de respuesta general fue de 63,2 % (IC 95 %, 49,3–75,6), determinada de modo independiente por el investigador y mediante evaluaciones realizadas por un comité de revisión independiente. Hubo 2 de 36 respuestas completas evaluadas por el investigador; el comité de revisión independiente consideró que todas las respuestas fueron parciales.
   • La mediana de SSP evaluada por el investigador fue de 9,7 meses (IC 95 %, 6,9–19,6 meses). La mediana de DR calculada fue de 9,0 meses (IC 95 %, 6,9–18,3). Los datos de SG son inmaduros.
   • De los pacientes, 49 % presentaron por lo menos un efecto adverso de grados 3 o 4; los más comunes fueron neutropenia, hiponatremia y anemia.[36][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

La combinación de dabrafenib y trametinib se aprobó para pacientes de CPCNP cuyos tumores albergan mutaciones BRAFV600E detectadas mediante una prueba aprobada por la FDA.

Inmunoterapia

El nivolumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe el punto de control coinmunitario de muerte programada 1 (PD-1) que se expresa en las células tumorales y en las células inmunitarias infiltrantes.[37,38] El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe la interacción entre el punto de control inmunitario coinhibitorio PD-1, que se expresa en las células tumorales, y en las células inmunitarias infiltrantes y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2.[39] El atezolizumab es un anticuerpo que bloquea PD-L1.

Nivolumab

Datos probatorios (nivolumab):

1. En dos ensayos clínicos de fase III, uno llevado a cabo con pacientes de CPCNP escamosas tratados anteriormente con derivados de platino y el otro llevado a cabo con pacientes de CPCNP no escamosas, se demostró una mejora significativa de la SG con nivolumab en comparación con el tratamiento estándar previo de quimioterapia con docetaxel.[37,38][Grado de comprobación: 1iiA] Además, las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento de grados 3 y 4 en ambos ensayos fueron significativamente más bajas con nivolumab que con docetaxel. Se debe notar que todos los pacientes inscritos en estudios de fase III de nivolumab tenían un EF de 0 o 1 según el ECOG; se excluyó de la inscripción a los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, enfermedad pulmonar intersticial sintomática o aquellos sometidos a inmunodepresión sistémica.
   1. En un ensayo aleatorizado de fase III sin anonimato, se asignó a 272 pacientes con CPCNP de células escamosas en estadio avanzado que se habían sometido a un régimen de quimioterapia que contenía derivados de platino a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas), administrados hasta la progresión de la enfermedad.[37] El criterio principal de valoración de este estudio fue la SG.
      • Con nivolumab, se demostró una mejora importante de la mediana de SG en comparación con docetaxel (9,2 vs. 6 meses; P < 0,001). Además, tanto la TRO (20 vs. 9 %; P = 0,008) como la mediana de SSP (de 3,5 vs. 2,8 meses; P < 0,001) favorecieron al nivolumab.
      • Las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento fueron significativamente más bajas con nivolumab que con docetaxel (todos los grados, 58 % para nivolumab vs. 86 % para docetaxel; grados 3–4, 7 % para nivolumab vs. 55 % para docetaxel).
   2. En un ensayo aleatorizado de fase III sin anonimato, se asignó al azar a 582 pacientes de CPCNP no escamosas en estadio avanzado que se habían sometido a un régimen de quimioterapia que contenía derivados de platino a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas), administrados hasta la progresión de la enfermedad.[38] Se permitió la participación de pacientes que se habían sometido antes a quimioterapia de mantenimiento después de la quimioterapia antineoplásica de primera línea; se permitió que los pacientes con mutaciones en EGFR o translocaciones de ALK se sometieran a un régimen adicional de tratamiento con un ITC. El criterio principal de valoración de este estudio fue la SG.
      • Con la administración de nivolumab, se demostró una mejora importante en la mediana de SG de los pacientes en comparación con el docetaxel (12,2 vs. 9,4 meses; CRI, 0,73; IC, 0,59–0,89; P = 0,002). En este estudio, la TRO (19 vs. 12 %; P = 0,02), pero no la mediana de SSP (2,3 meses para nivolumab vs. 4,2 meses para docetaxel) favoreció el nivolumab. La mediana de DR de los pacientes fue de 17,2 meses para nivolumab y de 5,6 meses para docetaxel.
      • Las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento fueron significativamente más bajas con nivolumab que con docetaxel (todos los grados, 69 % para nivolumab vs. 88 % para docetaxel; grados 3–4, 10 % para nivolumab vs. 54 % para docetaxel).
   3. En ambos ensayos se demostró un beneficio clínico a largo plazo en los resultados a 2 años. Las tasas de SG a 2 años de nivolumab en comparación con docetaxel para el CPCNP escamoso fueron de 23 % (IC 95 %, 16–30) versus 8 % (IC 95 %, 4–13), y las tasas de SG en CPCNP no escamoso fueron de 29 % (IC 95 %, 24–34) versus 16 % (IC 95 %, 12–20).[40] Se observaron respuestas continuadas a los 2 años en 10 (37 %) pacientes con CPCNP escamoso en quienes se confirmó la respuesta, además de 19 (34 %) entre 56 pacientes con CPCNP no escamoso en quienes se observó respuesta. Ninguno de los pacientes tratados con docetaxel en ninguno de los estudios presentó una respuesta continuada.

En la actualidad, nivolumab se considera un fármaco de terapia estándar de segunda línea para pacientes de CPCNP metastásico con progresión o para administrar después de la quimioterapia con derivados de platino de primera línea; se relaciona con mejor supervivencia y tasas más bajas de efectos tóxicos que el docetaxel. Sin embargo, hasta la fecha no participaron en ensayos clínicos pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmunitaria, enfermedad pulmonar intersticial o con EF del ECOG superior a 1. Los pacientes con afecciones autoinmunitarias no se pueden tratar con nivolumab. Es necesaria una vigilancia estricta de todos los pacientes para detectar efectos tóxicos autoinmunitarios del tratamiento. En la ficha técnica de nivolumab (en inglés) de la FDA se presentan algoritmos específicos para el tratamiento de los efectos tóxicos autoinmunitarios.

Pembrolizumab

Datos probatorios (pembrolizumab):

1. En un estudio de fase I con múltiples cohortes ampliadas, el pembrolizumab demostró actividad importante con respecto a la tasa y la DR.[39][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • En el estudio, 495 pacientes recibieron pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas, 10 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 semanas. No se observaron diferencias significativas entre los diferentes planes de tratamiento. Los criterios clave de exclusión fueron la enfermedad autoinmunitaria, antecedentes de neumonía, necesidad de administrar tratamiento inmunodepresor sistémico y EF superior a 1. La TRO fue de 19,4 % (IC 95 %, 16,0–23,2), que incluyó una tasa de respuesta de 18,0 % (IC 95 %, 14,4–22,2) en 394 pacientes tratados previamente y de 24,8 % (IC 95 %, 16,7–34,3) en 101 pacientes sin tratamiento previo. La mediana de SSP fue de 3,7 meses (IC 95 %, 2,9–4,1) para todos los pacientes, de 3,0 meses (IC 95 %, 2,2–4,0) para pacientes tratados previamente y de 6,0 meses (IC 95 %, 4,1–8,6) para los pacientes sin tratamiento previo. La mediana de DR fue de 12,5 meses (intervalo, 1,0–23,3 meses) en todos los pacientes.
   • En el estudio se evaluó la eficacia del pembrolizumab en pacientes con grados altos de PD-L1, evaluados mediante el clon 22C3 del anticuerpo anti-PD-L1. Utilizando el valor de corte de tinción membranosa en más de 50 % de las células tumorales de un grupo de validación de 73 pacientes, la tasa de respuesta fue de 45,2 % (IC 95 %, 33,5–57,3) y la mediana de SSP en este grupo fue de 6,3 meses (IC 95 %, 2,9–12,5). No se alcanzó la mediana de SG en el momento de la publicación.
   • La prevalencia calculada de PD-L1 mediante tinción tumoral de 1143 pacientes sometidos a detección, de los cuales 824 tuvieron muestras que se podían evaluar, es como sigue: 23,2 % tenían 50 %, o más células tumorales con tinción; 37,6 % tenían entre 1 y 49 % de células tumorales con tinción y 39,2 % tenían menos de 1 % de células tumorales con tinción.
   • Los efectos adversos más comunes fueron fatiga, prurito y pérdida de apetito. Se notificó que los efectos adversos de grados 3 y más altos notificados afectaron a 9,5 % de los pacientes. Los efectos adversos inflamatorios y mediados por procesos inmunitarios que se presentaron en más de 2 % de los pacientes fueron reacciones relacionadas con la infusión (3,0 %), hipotiroidismo (6,9 %) y neumonía (3,6 %).
2. En un ensayo clínico aleatorizado de fase II/III, los pacientes de CPCNP con expresión de PD-L1 en al menos 1 % de las células tumorales previamente tratados se asignaron al azar (1:1:1) para recibir pembrolizumab (2 mg/kg), pembrolizumab (10 mg/kg) o docetaxel (75 mg/m2) cada 3 semanas.[41][Grado de comprobación: 1iiA] Los criterios principales de valoración fueron la SG y la SSP en la población total y en los pacientes con expresión de PD-L1 en un mínimo de 50 % de las células tumorales. En este estudio se inscribió a 1034 pacientes y se los asignó a fármacos de la siguiente forma: 345 a pembrolizumab (2 mg/kg); 346 a pembrolizumab (10 mg/kg); y 343 a docetaxel.
   • En la población total, la mediana de SG fue de 10,4 meses con pembrolizumab (2 mg/kg), 12,7 meses con pembrolizumab (10 mg/kg) y 8,5 meses con docetaxel. La SG fue bastante más prolongada para el pembrolizumab (2 mg/kg) en comparación con el docetaxel (CRI 0,71; IC 95 %, 0,58–0,88; P = 0,0008), y para el pembrolizumab (10 mg/kg) en comparación con el docetaxel (CRI, 0,61; IC, 0,49–0,75; P < 0,0001).
   • En la población total, la SSP no fue prolongada en los grupos de pembrolizumab en comparación con el grupo de docetaxel.
   • Entre los pacientes con expresión de PD-L1 en un mínimo de 50 % de células tumorales, la SG fue bastante más prolongada con pembrolizumab (2 mg/kg) que con docetaxel (mediana de 14,9 meses vs. 8,2 meses; CRI 0,54, IC 95 %, 0,38–0,77; P = 0,0002) y con pembrolizumab (10 mg/kg) que con docetaxel (mediana de 17,3 meses vs. 8,2 meses; CRI, 0,50; IC, 0,36–0,70; P < 0,0001).
   • En el grupo de pacientes con expresión de PD-L1 en un mínimo de 50 % de células tumorales, la SSP fue bastante más prolongada con pembrolizumab (2 mg/kg) que con docetaxel (mediana de 5,0 meses vs. 4,1 meses; CRI 0,59; IC 95 %, 0,44–0,78; P = 0,0001) y con pembrolizumab (10 mg/kg) que con docetaxel (mediana de 5,2 meses vs. 4,1 meses; CRI, 0,59; IC, 0,45–0,78; P < 0,0001).
   • Los efectos adversos de grados 3 a 5 relacionados con el tratamiento fueron menos comunes con pembrolizumab que con docetaxel (43 [13 %] de los 339 pacientes que recibieron pembrolizumab (2 mg/kg), 55 [16 %] de los 343 pacientes que recibieron pembrolizumab (10 mg/kg) y 109 [35 %] de los 309 pacientes que recibieron docetaxel).

El pembrolizumab recibió aprobación acelerada como sustancia terapéutica de segunda línea para pacientes de CPCNP con tumores que expresan PD-L1 (>50 % de tinción como lo determina una prueba aprobada por la FDA) con progresión de la enfermedad o luego de la quimioterapia de primera línea. Los pacientes con anomalías genómicas tumorales en EGFR o ALK deben presentar progresión de la enfermedad mientras reciben tratamientos aprobados por la FDA antes de recibir pembrolizumab (consultar la ficha técnica en inglés de la FDA para pembrolizumab).

Atezolizumab

Datos probatorios (atezolizumab):

1. En dos ensayos clínicos internacionales, aleatorizados y sin anonimato (OAK[NCT02008227] y POPLAR [NCT01903993]), se demostró la eficacia y la inocuidad de su uso en 1137 pacientes de CPCNP que antes recibieron quimioterapia con derivados de platino.[42,43][Grado de comprobación: 1iiA] En comparación con el docetaxel, el tratamiento con atezolizumab en la población de pacientes prevista produjo mejores tasas de SG en el estudio OAK (4,2 meses) y el estudio POPLAR (2,9 meses).
   • En el ensayo OAK, la mediana de SG fue de 13,8 meses para el grupo de atezolizumab (IC 95 %, 11,8–15,7) en comparación con 9,6 meses para el grupo de docetaxel (IC 95 %, 8,6–11,2) (CRI = 0,74; IC 95 %, 0,63–0,87; P = 0,0004).
   • La mediana de SG en el ensayo de POPLAR fue de 12,6 meses para el grupo de atezolizumab (IC 95 %, 9,7–16,0) y 9,7 meses para el grupo de docetaxel (IC 95 %, 8,6–12,0) (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,52–0,92).
   • Aunque la magnitud de la mejora se relacionó con la expresión inmunohistoquímica de PD-L1 en las células tumorales y las células inmunitarias de infiltración tumoral, se observaron beneficios de supervivencia por el uso de atezolizumab en los pacientes con tumores con expresión de PD-L1 o sin esta.
   • En el ensayo POPLAR, las reacciones adversas más comunes (≥20 %) se presentaron en pacientes que se trataron con atezolizumab, entre estas: fatiga, disminución del apetito, disnea, tos, náuseas, dolor osteomuscular y estreñimiento.
   • Los efectos adversos más comunes (≥2 %) de grado 3 a 4 en pacientes que se trataron con atezolizumab fueron: disnea, neumonía, hipoxia, hiponatremia, fatiga, anemia, dolor osteomuscular, aumento de la aspartato-aminotransferasa, aumento de la alanina-aminotransferasa, disfagia y artralgia.
   • Entre los efectos adversos de origen inmunitario y de trascendencia clínica para los pacientes que reciben atezolizumab se encuentran: neumonitis, hepatitis, colitis y enfermedad tiroidea.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea)

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea) incluyen lo siguiente:

• Se puede considerar la participación en ensayos clínicos como terapia de segunda línea.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

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2. Ellis PA, Smith IE, Hardy JR, et al.: Symptom relief with MVP (mitomycin C, vinblastine and cisplatin) chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 71 (2): 366-70, 1995. [PUBMED Abstract]
3. Girling DJ, et al.: Randomized trial of etoposide cyclophosphamide methotrexate and vincristine versus etoposide and vincristine in the palliative treatment of patients with small-cell lung cancer and poor prognosis. Br J Cancer 67 (Suppl 20): A-4;2, 14, 1993.
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8. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al.: Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet 384 (9944): 665-73, 2014. [PUBMED Abstract]
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36. Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 17 (7): 984-993, 2016. [PUBMED Abstract]
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40. Horn L, Spigel DR, Vokes EE, et al.: Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). J Clin Oncol 35 (35): 3924-3933, 2017. [PUBMED Abstract]
41. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al.: Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 387 (10027): 1540-50, 2016. [PUBMED Abstract]
42. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al.: Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 389 (10066): 255-265, 2017. [PUBMED Abstract]
43. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al.: Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 387 (10030): 1837-46, 2016. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (02/01/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Se actualizaron las estadísticas con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones en 2019 (se citó la American Cancer Society como referencia 1).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas son:

• Janet Dancey, MD, FRCPC (Ontario Institute for Cancer Research & NCIC Clinical Trials Group)
• Patrick Forde, MD (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins)
• Raymond Mak, MD (Harvard Medical School)
• Arun Rajan, MD (National Cancer Institute)
• Eva Szabo, MD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/pulmon/pro/tratamiento-pulmon-celulas-no-pequenas-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

• Actualización: 1 de febrero de 2019