Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®) 3/4 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Inhibidores de la aromatasa

Mujeres premenopáusicas

Los inhibidores de la aromatasa (IA) se compararon con el tamoxifeno en mujeres premenopáusicas en quienes se inhibió o destruyó el funcionamiento ovárico. Los resultados han sido contradictorios.

Pruebas (comparación de un IA con tamoxifeno en mujeres premenopáusicas):

1. En un estudio (NCT00295646), 1803 mujeres que recibían goserelina se asignaron al azar a un ensayo de diseño factorial 2 × 2 en el que se comparó anastrozol y tamoxifeno, con ácido zoledrónico o sin este.[145]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 62 meses, no hubo diferencia en la SSE (CRI, 1,08; IC 95 %, 0,81–1,44; P = 0,59).
   • La SG fue superior con el tamoxifeno (CRI, 1,75; IC 95 %, 1,08–2,83; P = 0,02).
2. En dos estudios sin enmascaramiento que se analizaron de forma conjunta (TEXT[NCT00066703] y SOFT [NCT00066690]), el exemestano también se comparó con el tamoxifeno en 4690 mujeres premenopáusicas sometidas a inhibición ovárica.[146]
   1. El uso de exemestano produjo una diferencia significativa en la SSE (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,67–0,90; P < 0,001; SSE a 8 años, 86,8 % en el grupo de exemestano e inhibición ovárica vs. 82,8 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica).[146][Grado de comprobación: 1iDii]
   2. La tasa a 8 años de ausencia de recidiva a distancia también fue más alta en el grupo de exemestano e inhibición ovárica (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,66–0,96; P = 0,02); la tasa a 8 años de ausencia de recidiva a distancia fue de 91,8 % en el grupo de exemestano e inhibición ovárica versus 89,7 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica.
   3. Pese a las mejoras de la SSE y de ausencia de recidiva a distancia, no se observó diferencia en la SG con el uso de exemestano combinado con inhibición ovárica versus el uso de tamoxifeno combinado con inhibición ovárica (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,79–1,22; P = 0,84; SG a 8 años, 93,4 % en el grupo de exemestano e inhibición ovárica vs. 93,3 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica).[146][Grado de comprobación: 1iiA
   4. En un informe de seguimiento sobre las diferencias en CDV entre el grupo de exemestano e inhibición ovárica versus el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica, se observó lo siguiente (las diferencias citadas a continuación fueron todas significativas en el valor de P < 0,001 y se presentaron en pacientes que recibieron quimioterapia o no la recibieron):[147]
      • Las pacientes que recibieron tamoxifeno más inhibición del funcionamiento ovárico se vieron más afectadas por sofocos y sudores durante 5 años que aquellas que recibieron exemestano más inhibición del funcionamiento ovárico, aunque estos síntomas mejoraron.
      • Las pacientes que recibieron exemestano más inhibición del funcionamiento ovárico notificaron más sequedad vaginal, mayor pérdida de interés sexual y dificultades para excitarse que las pacientes que recibieron tamoxifeno más inhibición del funcionamiento ovárico; estas diferencias se mantuvieron con el paso del tiempo.
      • Las pacientes que recibieron tamoxifeno más inhibición del funcionamiento ovárico sufrieron un aumento de dolor óseo y articular más pronunciado, particularmente en el corto plazo, que las pacientes que recibieron tamoxifeno más inhibición del funcionamiento ovárico.
      • Los cambios en los indicadores generales de CDV desde el principio fueron pequeños y similares entre los grupos de tratamiento durante 5 años.[147][Grado de comprobación: 1iC]

Mujeres posmenopáusicas

En las mujeres posmenopáusicas, el uso de la IA en secuencia con tamoxifeno o como un sustituto de este ha sido objeto de múltiples estudios, cuyos resultados se han resumido en un metanálisis de datos individuales de pacientes.[148]

Tratamiento inicial

Pruebas (IA vs tamoxifeno como tratamiento inicial para mujeres posmenopáusicas):

1. En un ensayo aleatorizado grande con 9366 pacientes, se comparó el uso del IA anastrozol y la combinación de anastrozol con tamoxifeno, y el tamoxifeno solo como tratamiento adyuvante para pacientes posmenopáusicas con enfermedad con ganglios linfáticos negativos y positivos. La mayoría (84 %) de las pacientes en el estudio tenían receptores hormonales positivos. Algo más de 20 % habían recibido quimioterapia.[149]; [150][Grado de comprobación: 1iDii]
   • Con una mediana de seguimiento de 33,3 meses, no se observaron beneficios para la SSE en el grupo de combinación en relación con el tamoxifeno solo.[149]
   • Sin embargo, las pacientes del grupo de anastrozol tuvieron una SSE significativamente más larga (CRI = 0,83) que aquellas del grupo de tamoxifeno. En un análisis llevado a cabo después de una mediana de seguimiento de 100 meses entre las pacientes con receptores hormonales positivos, la SSE fue significativamente más larga en las pacientes que recibieron anastrozol (P = 0,003) (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,76–0,94), pero la SG no había mejorado (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,86–1,11; P = 0,7).[150]
   • Las pacientes que recibieron tamoxifeno presentaron con mayor frecuencia cáncer de endometrio y accidentes cerebrovasculares, mientras que las pacientes que recibieron anastrozol tuvieron más fracturas. La frecuencia de infartos de miocardio fue similar en ambos grupos. Con excepción del aumento continuado de frecuencia de cáncer de endometrio en el grupo de tamoxifeno, estas diferencias no se mantuvieron en el período posterior al tratamiento.[150]
2. En un ensayo grande aleatorizado con enmascaramiento doble, con 8010 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, se comparó el uso de letrozol contra el de tamoxifeno administrado continuamente durante 5 años o con el cambio de grupo al otro medicamento a los 2 años.[151] En un análisis de actualización del International Breast Cancer Study Group (IBCSG-1-98[NCT00004205]) se notificaron los resultados en 4922 de las mujeres que habían recibido tamoxifeno o letrozol durante 5 años en el momento de una mediana de seguimiento de 51 meses.[152][Grado de comprobación: 1iDii]
   • La SSE fue significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,71–0,95; P = 0,007; SSE a 5 años = 84,0 vs. 81,1 %).
   • La SG no fue significativamente diferente en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,91; IC 95 %, 0,75–1,11; P = 0,35).
3. En un metanálisis de ensayos múltiples en los que participaron 9885 mujeres, el riesgo de recidiva a 10 años fue de 19,1 % en el grupo de IA versus 22,7 % en el grupo de tamoxifeno (RR, 0,80; IC 95 %, 0,73–0,88; P < 0,001). La tasa general de mortalidad a 10 años también se redujo de 24,0 a 21,3 % (RR, 0,89; IC 95 %, 0,8–0,97; P = 0,01).[148][Grado de comprobación: 1A]

Tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa consecutivos versus tamoxifeno durante cinco años

En varios ensayos y metanálisis se examinó el efecto de cambiar a anastrozol o exemestano hasta completar un total de 5 años de tratamiento después de 2 a 3 años de tamoxifeno.[153-155] Las pruebas, como se describen a continuación, indican que la administración de tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa consecutivos es superior a seguir recibiendo tamoxifeno durante 5 años.

Datos probatorios (tamoxifeno e IA consecutivos vs. tamoxifeno durante 5 años):

1. Se realizaron dos ensayos consecutivos realizados por el mismo grupo en el que participaron 828 pacientes y se notificaron juntos; en un ensayo se usó aminoglutetimida como IA y en el otro ensayo se usó anastrozol. Después de una mediana de seguimiento de 78 meses, se observó una mejora en la mortalidad por todas las causas en los grupos de IA (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,42–0,88; P = 0,007).[155][Grado de comprobación: 1iiA]
2. Otros dos ensayos se notificaron juntos.[154] Se asignó al azar a un total de 3224 pacientes luego de 2 años de tamoxifeno para continuar con tamoxifeno por un total de 5 años o tomar anastrozol durante 3 años. Hubo una diferencia significativa en la supervivencia sin complicaciones (SSC) (CRI, 0,80; 95 %, P = 0,0009), pero no en la SG (SG a 5 años, IC, 97 % para el grupo que cambió vs. IC, 96 % para el grupo de tamoxifeno solo; P = 0,16).[155][Grado de comprobación: 1iDii]
3. En un ensayo aleatorizado grande con enmascaramiento doble (EORTC-10967 [ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702]) (NCT00003418) con 4742 pacientes, se comparó el uso continuo de tamoxifeno con un cambio a exemestano por un total de 5 años de tratamiento en mujeres habían tomado tamoxifeno durante de 2 a 3 años.[156][Grado de comprobación: 1iDii]
   • Luego del segundo análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes fue de 30,6 meses, se revelaron los resultados debido a una diferencia significativamente alta (P < 0,005) en la SSE (CRI, 0,68) en favor del grupo de exemestano.[156]
   • Después de una mediana de seguimiento de 55,7 meses, el CRI de la SSE fue de 0,76 (IC 95 %, 0,66–0,88; P = 0,001) en favor del exemestano.[157][Grado de comprobación: 1iA]
   • Después de 2,5 años de la asignación al azar, menos de 3,3 % de las pacientes del grupo de exemestano experimentaron un incidente de SSE (IC 95 %, 1,6–4,9). El CRI para la SG fue de 0,85 (IC 95 %, 0,7–1,02; P = 0,08).[157]

En un metanálisis de seis ensayos en los que participaron 11 798; la tasa de recidiva a 10 años se redujo de 19 a 17 % en los grupos que recibieron IA (RR, 0,82; IC 95 %, 0,75–0,91; P= 0,0001). La mortalidad general a 10 años fue de 17,5 % en el grupo de tamoxifeno y de 14,6 % en el grupo de IA (RR, 0,82; IC 95 %, 0,73–0,91; P = 0,0002).[148][Grado de comprobación: 1A]

Tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa consecutivos durante cinco años versus un inhibidor de la aromatasa durante cinco años

Las pruebas indican que no hay un beneficio del uso consecutivo de tamoxifeno y un IA durante 5 años sobre un IA durante 5 años.

Datos probatorios (tamoxifeno y un IA consecutivos durante 5 años vs. un IA durante 5 años):

1. En un ensayo aleatorizado numeroso con 9779 pacientes, se comparó la SSE de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo con receptores hormonales positivos entre el tratamiento inicial seguido de tamoxifeno durante 2,5 a 3 años seguido de exemestano por un total de 5 años versus exemestano solo por 5 años. Los criterios principales de valoración fueron las SSE a los 2,75 años y a los 5,0 años.[158][Grado de comprobación: 1iDii]
   • La SSE a 5 años fue de 85 % en el grupo consecutivo y 86 % en el grupo de exemestano solo (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,88–1,08; P = 0,60).
2. De modo similar, en el ensayo IBCSG 1-98 (NCT00004205), se compararon dos grupos consecutivos con el uso de 5 años de letrozol.[159][Grado de comprobación: 1iDii]
   • No hubo diferencia en la SSE cuando los dos grupos de administración consecutiva se compararon con la administración de letrozol durante 5 años (CRI de letrozol a tamoxifeno, 1,06; IC 95 %, 0,91–1,23; P = 0,45 y CRI de tamoxifeno a letrozol, 1,07; IC 95 %, 0,92–1,25; P = 0,36).
3. En el ensayo FATA-GIM3 (NCT00541086), que no se incluyó en el metanálisis, se compararon 2 años de tamoxifeno seguidos de 3 años de administración de uno de tres IA con 5 años de un IA. No se encontró una diferencia significativa en la SSE a 5 años entre los dos abordajes (88,5 % por cambio de IA; 89,8 % por IA desde el principio; CRI, 0,89; IC 95 %, 0,73–1,08; P = 0,23).[160]

En un metanálisis de los ensayos en el que se incluyó a 12 779 pacientes, la tasa de recidiva a 7 años se redujo ligeramente de 14,5 % a 13,8 % en los grupos que recibieron un IA durante 5 años (RR, 0,90; IC 95 %, 0,81–0,99; P = 0,045). La mortalidad general a 7 años fue de 9,3 % en los grupos de tamoxifeno seguido por IA y de 8,2 % en los grupos de IA solo (RR, 0,89; IC 95 %, 0,78–1,03; P = 0,11).[148][Grado de comprobación: 1A]

Un inhibidor de la aromatasa versus otro durante cinco años

1. La actividad androgénica leve del exemestano estimuló la realización de un ensayo aleatorizado en el que se evaluó si el exemestano podría ser preferible al anastrozol en términos de su eficacia (es decir, la SSC) y la toxicidad, como tratamiento inicial para las mujeres posmenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama con receptores hormonales positivos.[161][Grado de comprobación: 1iiA] En el ensayo MA27 (NCT00066573), se asignó al azar a 7576 mujeres posmenopáusica a recibir anastrozol o exemestano durante 5 años.
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 4,1 años, no se observó diferencia en la eficacia (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,87–1,18; P = 0,86).[161][Grado de comprobación: 1iiD]
   • Los dos tratamientos no fueron significativamente diferentes en términos de efecto en las tasas de densidad mineral ósea o de fracturas.[162][Grado de comprobación: 1iiD]
2. En el estudio Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE [NCT00248170]), 4136 pacientes con enfermedad con receptores hormonales positivos se asignaron al azar a recibir letrozol o anastrozol.[163]
   • No hubo diferencia significativa en la SSE (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,80–1,07; P = 0,3150) en el momento del análisis final que se hizo cuando se llegó a 709 de los 959 episodios previstos.
   • No se encontraron diferencias importantes en los episodios adversos entre los grupos.
3. En el ensayo FATA-GIM3, se asignó al azar a 3697 pacientes con enfermedad con RH positivos a uno de tres IA, ya sea durante 5 años o después de 2 años de tamoxifeno. No se notó una diferencia significativa en la SSE a 5 años (90,0 % para anastrozol, 88,0 % para exemestano y 89,4 % para letrozol; P = 0,24) entre los tres IA.[160]

Cambio a un inhibidor de la aromatasa después de 5 años de tamoxifeno

Las pruebas, como se describen a continuación, indican que el cambio de un IA después de 5 años de tamoxifeno es superior a la interrupción del tamoxifeno en ese momento.

1. En un ensayo amplio aleatorizado con enmascaramiento doble (CAN-NCIC-MA17[NCT00003140]) con 5187 pacientes, se comparó el uso de letrozol versus un placebo en mujeres posmenopáusicas con receptores hormonales positivos que recibieron tamoxifeno durante aproximadamente 5 años (intervalo, 4,5–6,0).[164][Grado de comprobación: 1iDii]
   • Después del primer análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes en el estudio fue de 2,4 años, se revelaron los resultados porque hubo una diferencia altamente significativa (P < 0,008) en la SSE (CRI, 0,57) en favor del grupo que recibió letrozol.[164]
   • Después de 3 años de seguimiento, 4,8 % de las mujeres del grupo que recibió letrozol presentaron enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios comparadas con 9,8 % de las mujeres del grupo que recibió el placebo (IC 95 % para la diferencia, 2,7–7,3 %). Debido a que el estudio se desenmascaró tempranamente, no se dispondrá de datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno.[165,166]
   • En un análisis actualizado en el que se incluyeron todos los episodios antes de desenmascararse el estudio, se confirmaron los resultados del análisis interino.[167] Además, se encontró una mejora estadísticamente significativa en la SSE a largo plazo en las pacientes que recibieron letrozol (CRI, 0,60; IC 95 %, 0,43–0,84; P = 0,002). Aunque no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la población total en estudio, las pacientes con ganglios linfáticos positivos que recibieron letrozol también experimentaron una mejora estadísticamente significativa de la SG, (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38–0,98; P = 0,04), aunque el valor de P no se corrigió para comparaciones múltiples.
2. El ensayo NSABP B-33 (NCT00016432) que se diseñó para comparar 5 años de exemestano con placebo después de 5 años de tamoxifeno se interrumpió de modo prematuro cuando se dispuso de los resultados del ensayo CAN-NCIC-MA17. En el momento del análisis, 560 de las 783 pacientes que se asignaron al azar a recibir exemestano siguieron usando el fármaco y 344 de las 779 pacientes asignadas al azar a recibir un placebo se habían cambiado al grupo de exemestano.[168][Grado de comprobación: 1iDii]
   • En un análisis por intención de tratar del criterio principal de valoración SSE, no se demostró un beneficio significativo del exemestano (CRI, 0,68; P = 0,07).

Duración de la terapia con inhibidores de la aromatasa

No queda en claro cuál es la duración óptima de la terapia con inhibidores de la aromatasa (IA), si bien predominan los datos probatorios para el uso de la terapia endocrina durante al menos 5 años. En un metanálisis de 88 ensayos clínicos con la participación de 62 923 mujeres con cáncer de mama con receptor hormonal positivo sin enfermedad después de 5 años de terapia endocrina (tamoxifeno o IA), se observó un riesgo de recidiva tardía constante durante el período entre los 5 y 20 años posteriores al diagnóstico.[129][Grado de comprobación: 3iiiD]

Datos probatorios relacionados con la prolongación de la terapia endocrina más allá de los 5 años de la terapia adyuvante con IA inicial:

1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III, se evaluó el efecto de la administración de 5 años adicionales de letrozol versus placebo en 1918 mujeres que habían recibido IA durante 5 años.[169] Se incluyó a pacientes que antes se habían sometido a tratamiento con tamoxifeno. Si bien la mayoría de las mujeres del estudio (70,6 %) habían recibido tamoxifeno adyuvante durante 4,5 a 6 años, una proporción importante de ellas (20,7 %) se habían tratado inicialmente con un IA.
   1. En el momento de una mediana de seguimiento de 6,3 años, la SSE, el criterio principal de valoración, mejoró significativamente en las pacientes asignadas al azar a recibir letrozol (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,48–0,91; P = 0,01) y la SSE a 5 años mejoró de 91 a 95 %.[169][Grado de comprobación: 1iDii]
   2. No se observaron diferencias en las tasas de SG (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,73–1,28; P= 0,83). Algunas de las pacientes del grupo de letrozol tuvieron fracturas (14 %), comparadas con las pacientes que tomaron placebo y presentaron fracturas (9 %) (P = 0,001).
   3. Se evaluó la CDV con los instrumentos Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) and Menopause-Specific QOL (MENQOL). Más de 85 % de las participantes completaron las evaluaciones anuales durante 5 años.
      • No se encontraron diferencias entre los grupos en las cuatro subescalas de MENQOL ni en el puntaje resumido de SF-36.
      • Los puntajes de SF-36 correspondientes al componente emocional y de dolor corporal fueron significativamente peores desde el punto de vista estadístico (P = 0,03) entre las pacientes que recibieron letrozol, pero las diferencias observadas fueron menores que el mínimo de diferencias clínicamente importantes para el instrumento SF-36.
2. En un estudio aleatorizado de fase III se evaluó el efecto de la administración de letrozol por 2,5 años adicionales versus 5 años de letrozol en 1824 mujeres que habían recibido un IA durante 5 años.[170][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • La SSE fue similar entre ambos grupos (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,74–1,16). El intervalo sin metástasis distante también fue similar (CRI, 1,06; IC 95 % CI, 0,78–1,45).
   • En un análisis de subgrupo no se identificaron a los pacientes que se beneficiaron de la terapia prolongada a 5 años.
   • En este estudio no se demostró que la terapia con IA durante 10 años fuera superior que los 7,5 años de terapia con IA.

Aún no queda en claro la duración óptima de la terapia adyuvante con IA ni tampoco si se debería prolongar por más de 5 años.

Bisfosfonatos

La función de los bisfosfonatos como parte de la terapia adyuvante para el cáncer de mama en estadio temprano no es clara.

Datos probatorios (bisfosfonatos para el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano):

1. Se realizó un metanálisis en el que se incluyó los datos individuales de 18 766 pacientes que participaron en 26 ensayos de bisfosfonatos adyuvantes de cualquier tipo.[171] En general, las reducciones relacionadas con el uso de bisfosfonatos utilizados para tratar la recidiva (RR, 0,94; IC 95 %, 0,87–1,01; 2P = 0,08), la recidiva a distancia (RR, 0,92; IC 95 %, 0,85–0,99; 2P = 0,03) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,91; IC 95 %, 0,83–0,99; 2P = 0,04) tuvieron significación limítrofe, pero las reducción de la recidiva ósea fue más definida (RR, 0,83; IC 95 %, 0,73–0,94; 2P = 0,004).
   • En el análisis de subgrupo especificado, el tratamiento no tuvo un efecto aparente entre mujeres premenopáusicas, pero produjo reducciones significativamente altas de recidiva en 11 767 mujeres posmenopáusicas (RR, 0,86; IC 95 %, 0,78–0,94; 2P = 0,002), de recidiva a distancia (RR, 0,82; IC 95 %, 0,74–0,92; 2P = 0,0003), en recidivas óseas (RR, 0,72; IC 95 %, 0,60–0,86; 2P = 0,0002) y en mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,82; IC 95 %, 0,73–0,93; 2P = 0,002).[171]

En un ensayo de fase III en curso (NCT01077154), se está examinando la actividad de la sustancia modificadora de los huesos, denosumab, para el cáncer de mama en estadio II y estadio III.

Terapia sistémica preoperatoria

La quimioterapia preoperatoria, también conocida como quimioterapia primaria o neoadyuvante, se ha administrado tradicionalmente a pacientes de cáncer de mama localmente avanzado a fin de reducir el volumen del tumor y permitir una intervención quirúrgica definitiva. Además, la quimioterapia preoperatoria se utiliza para pacientes de cáncer de mama primario operable en estadio II o estadio III. En un metanálisis de múltiples ensayos clínicos aleatorizados se demostró que la quimioterapia preoperatoria se relaciona con SSE y SG idénticas a la administración de la misma terapia en el entorno adyuvante.[172][Grado de comprobación: 1iiA] Según la opinión actual de consenso para el uso de la quimioterapia preoperatoria, se recomienda la terapia con antraciclinas y con base en taxanos; en ensayos prospectivos, se indica que la terapia preoperatoria con antraciclinas y con base en taxanos se relaciona con tasas de respuesta más altas que regímenes alternativos (por ejemplo, antraciclinas solas).[173,174][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Una ventaja posible de la terapia sistémica preoperatoria es el aumento de la probabilidad de éxito con la terapia local definitiva en las pacientes que presentan enfermedad localmente avanzada, irresecable. También puede ofrecer beneficio para pacientes cuidadosamente seleccionadas con enfermedad primaria operable al mejorar la probabilidad de conservar la mama y proporcionar información pronóstica cuando se obtiene RPC. En estos casos, se puede informar a la paciente de que hay un riesgo muy bajo de recidiva en comparación con una situación en la que permanece una gran cantidad de enfermedad residual.

La RPC se ha utilizado como un criterio indirecto de valoración de los desenlaces a largo plazo, como SSE, SSC o SG, en ensayos clínicos preoperatorios de cáncer de mama. En un análisis conjunto (CTNeoBC) de 11 ensayos aleatorizados preoperatorios (n = 11 955) se determinó que la RPC definida como la ausencia de cáncer invasivo residual en la mama y los ganglios axilares con la presencia o ausencia de cáncer in situ (ypT0/is ypN0 o ypT0 ypN0), proporcionó una mejor relación con desenlaces mejores que la erradicación de un tumor invasivo solo en la mama (ypT0/is).[175] La RPC no se pudo validar en este estudio como criterio indirecto de valoración de una mejora de la SSC o la SG.[175][Grado de comprobación: 3iiiD] Debido a la estrecha relación de la RPC con desenlaces mucho mejores en pacientes individuales con subtipos más agresivos de cáncer de mama, la FDA apoyó el uso de la RPC como criterio de valoración en ensayos clínicos preoperatorios con pacientes de cáncer de mama en estadio temprano y de riesgo alto.

La radioterapia posoperatoria también se puede omitir en una paciente con ganglios axilares histológicamente negativos después de la terapia preoperatoria, independientemente del estado de los ganglios linfáticos antes de la terapia preoperatoria; esto permite la adaptación del tratamiento a la persona.

Entre las posibles desventajas de este enfoque, se incluye la incapacidad para determinar un estadio patológico exacto después de la quimioterapia preoperatoria. Sin embargo, el conocimiento de la presencia de enfermedad residual puede proporcionar información pronóstica más personalizada, como se señaló más arriba.

Selección de pacientes, estadificación, tratamiento y seguimiento

El manejo multidisciplinario de pacientes sometidas a terapia preoperatoria por un equipo experimentado es esencial para optimizar los siguientes aspectos:

• Selección de pacientes.
• Elección de la terapia sistémica.
• Manejo de la axila y el abordaje quirúrgico.
• Decisión de administrar radioterapia adyuvante.

Las características histológicas del tumor, el grado y el estado de los receptores se evalúan cuidadosamente antes de iniciar la terapia preoperatoria. Es menos probable que las pacientes cuyos tumores tienen características histológicas lobulillares, grado bajo o expresión alta de los receptores hormonales y estado negativo de HER2 respondan a la quimioterapia y se deben considerar para cirugía primaria; en particular, cuando los ganglios son negativos desde el punto de vista clínico. En estos casos, incluso si se administra quimioterapia después de la cirugía, se debe evitar un régimen de tercera generación (a base de antraciclinas o taxanos).

Antes de comenzar con la terapia preoperatoria, quizás se evalúe el alcance de la enfermedad dentro de la mama y los ganglios linfáticos regionales. La estadificación de la enfermedad sistémica incluye los siguientes procedimientos:[176]

• TC del tórax y el abdomen, y una gammagrafía ósea.
• Tomografía por emisión de positrones.

La imaginología inicial de la mama se realiza cuando se desea una terapia para conservar la mama de modo de identificar la localización del tumor y excluir la enfermedad multicéntrica. Las anomalías sospechosas habitualmente se someten a biopsia antes de comenzar el tratamiento y se coloca un marcador en el centro de la(s) mama(s). Toda vez que sea posible, los ganglios linfáticos axilares sospechosos se deben someter a biopsia antes de iniciar el tratamiento sistémico.

No se ha establecido el momento óptimo para realizar una biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) a las pacientes sometidas a terapia preoperatoria. Se deben considerar los siguientes aspectos:

• Si los ganglios linfáticos sospechosos son positivos para malignidad al inicio del estudio, se puede realizar una biopsia de ganglio centinela después de la terapia preoperatoria, pero esto se relaciona con una tasa alta de negativos falsos. Si el procedimiento se realiza con tinte radiocoloide y azul, y por lo menos se muestrean dos ganglios (proporciona una tasa de 10,8 % de negativos falsos), entonces se omite la disección del ganglio linfático axilar (DGLA).[177][Grado de comprobación: 2Div]; [178][Grado de comprobación: 3iiD]; [179][Grado de comprobación: 3iiDiv] De otro modo, es aceptable realizar una DGLA en esta circunstancia con base en la posibilidad de ganglios positivos no detectados.
• En pacientes con ganglios negativos desde el punto de vista clínico, se debe realizar la biopsia del GLC antes de la terapia preoperatoria debido a las tasas de negativos falsos que se observaron cuando se realizó después de la terapia preoperatoria.[180] Si la biopsia del GLC es negativa, se puede omitir la DGLA.
• Si la biopsia del GLC se realiza después de la quimioterapia preoperatoria, se debe considera el estado ganglionar clínico inicial y el estado ganglionar patológico después de la quimioterapia al decidir cuándo es necesaria la DGLA. Habitualmente, la DGLA se realiza en el entorno de ganglios positivos.

Cuando se considere administrar terapia preoperatoria, las opciones de tratamiento son las siguientes:

• Para tumores de mama con HER2 negativo, un régimen de quimioterapia a base de antraciclina-taxano.
• Para enfermedad con HER2 positivo, quimioterapia y terapia dirigida a HER2.
• En condiciones ideales, todo el régimen de tratamiento se administra antes de la cirugía.
• Para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, la quimioterapia es una opción. Para aquellas que no pueden recibir quimioterapia, está en investigación el uso de terapia endocrina preoperatoria.
• Para mujeres premenopáusicas con cáncer de mama que responde al tratamiento hormonal, está en investigación la administración de terapia endocrina preoperatoria.

Es necesaria la evaluación clínica frecuente de la respuesta al tratamiento después de comenzar la terapia preoperatoria. También se necesita repetir la evaluación radiográfica si el objetivo quirúrgico es la conservación de la mama. Toda vez que sea posible, las pacientes con enfermedad progresiva durante la terapia preoperatoria pueden pasar a un régimen sin resistencia cruzada o proceder a la cirugía.[181,182] Aunque la transición a un régimen sin resistencia cruzada produce una tasa más alta de RPC que la continuación de la misma terapia, no hay pruebas claras de que otros desenlaces del cáncer de mama mejoran con este abordaje.

Cáncer de mama HER2/neu negativo

En los ensayos más tempranos se examinó si los regímenes basados en antraciclinas utilizadas en el entorno adyuvante prolongarían la SSE y la SG cuando se utilizaban en el entorno preoperatorio. Las pruebas respaldan tasas más altas de la terapia para conservar la mama con el uso de un régimen de quimioterapia preoperatoria con antraciclina que con su uso posoperatorio, pero no se notó ninguna mejora de la supervivencia con la estrategia preoperatoria.

Datos probatorios (régimen preoperatorio con base en antraciclina):

1. Se diseñó un ensayo clínico aleatorizado (NSABP-B-18) para determinar si la combinación preoperatoria de cuatro ciclos de AC prolongaría más efectivamente la SSE y la SG que la misma quimioterapia administrada en el entorno adyuvante.[183-185][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Después de la terapia preoperatoria, 36 % de las pacientes presentaron una respuesta clínica completa.
   • Un mayor número de pacientes tratadas con quimioterapia preoperatoria se pudieron someter a procedimientos para conservar la mama, en comparación con aquellas pacientes en el grupo de quimioterapia posoperatoria (68 vs. 60 %; P = 0,001).
   • Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la SSE, la SSE a largo plazo ni la SG en las pacientes que recibieron la quimioterapia preoperatoria, en comparación con aquellas que recibieron quimioterapia posoperatoria.
2. Del mismo modo, en un ensayo aleatorizado del EORTC (EORTC-10902), no se demostró mejora en la SSE o la SG, pero sí un aumento de la frecuencia de la cirugía conservadora con el uso de quimioterapia preoperatoria en comparación con la quimioterapia FEC posoperatoria.[186][Grado de comprobación: 1iiA]

Para mejorar los resultados observados con AC solo, se añadió un taxano al régimen de quimioterapia. Los siguientes resultados del estudio apoyan la adición de un taxano a un régimen de quimioterapia con base en antraciclina para los tumores de mama HER2 negativos.

Datos probatorios (régimen de quimioterapia a base de antraciclina/taxano):

1. En un esfuerzo por mejorar los resultados observados con AC solo, se realizó el ensayo NSABP (NSABP B-27 [NCT00002707]).[173][Grado de comprobación: 1iiD]
   • La administración de AC preoperatorio seguida de docetaxel se relacionó con una tasa de respuesta clínica completa más alta que la administración de AC solo (63,6 % para AC seguido de docetaxel y 40,1 % para AC solo; P < 0,001); también se observó una tasa de RPC más alta (26,1 % para AC seguido de docetaxel y 13,7 % para el AC solo; P < 0,001).
2. Los datos del NSABP B-27 y el Aberdeen Breast Group Trial sustentan el uso de regímenes con antraciclinas y con base en taxano para mujeres con respuesta inicial o con resistencia relativa a las antraciclinas.[181]
3. También se evaluaron esquemas alternativos con antraciclina/taxano (TAC simultáneo) y parecen tener una eficacia similar al enfoque consecutivo descrito más arriba.[187][Grado de comprobación: 1iiDiv]
4. En el ensayo de fase III GeparSepto (NCT01583426), se investigó un taxano distinto (nab-paclitaxel) para pacientes de cáncer de mama primario sin tratamiento previo.[188] Las pacientes (n = 1229) se asignaron al azar a recibir nab-paclitaxel o paclitaxel durante 12 semanas, seguido de 4 ciclos de epirrubicina y ciclofosfamida (EC). La tasa de RPC fue más alta en el grupo de nab-paclitaxel (233 pacientes, 38 %; IC 95 %, 35–42 %) cuando se la comparó con la tasa del grupo de paclitaxel (174 pacientes, 29 %; IC 95 %, 25–33 %).[188][Grado de comprobación: 1iiDiv]
5. La incorporación de muchos citotóxicos adicionales a los regímenes con antraciclina y con base en taxano no ha ofrecido un beneficio adicional significativo para la conservación de la mama o la tasa de RPC en poblaciones con cáncer de mama no seleccionadas.[189][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Sin embargo, se han observado resultados prometedores con la adición de carboplatino a los regímenes de quimioterapia combinada de antraciclina-taxano para pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN). Son necesarios futuros estudios definitivos que evalúen las variables de supervivencia y la identificación de biomarcadores de respuesta o resistencia antes de que la adición de carboplatino a la quimioterapia estándar preoperatoria se pueda considerar un nuevo estándar de atención.

Datos probatorios (adición de carboplatino a un régimen de quimioterapia con base en antraciclina-taxano para pacientes de CMTN):

1. En el ensayo GeparSixto (NCT01426880), se añadió carboplatino a la pauta básica con base en antraciclina/taxano.[190][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • En pacientes de CMTN, se observaron tasas de RPC más altas con la adición de carboplatino a la pauta básica con base en antraciclina/taxano que con la de antraciclina/taxano sola (36,9 vs. 53,2 %; P = 0,005).
   • El régimen más intensivo también se relacionó con aumento de toxicidad e interrupciones del tratamiento (39 vs. 48 %).
2. En el ensayo CALGB 40603 (NCT00861705) se comparó el régimen básico de antraciclina/taxano solo con el mismo régimen más carboplatino en pacientes de CMTN en estadio II y estadio III.[191][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La tasa de RPC para la mama y la axila fue de 54 % para el grupo del régimen básico de antraciclina/taxano más carboplatino versus 41 % para el grupo del mismo régimen básico solo (P = 0,0029)

Es importante destacar que, en los resultados de los estudios en los entornos adyuvantes y metastásico, no se demostró un beneficio para la SG con la adición de bevacizumab a la quimioterapia versus quimioterapia sola. Sin embargo, la adición de bevacizumab a la quimioterapia preoperatoria se ha relacionado con una tasa de RPC más alta así como un aumento de toxicidad reflejada en hipertensión, toxicidad cardíaca, eritrodisestesia palmoplantar y mucositis (por ejemplo, en NSABP B-40 [NCT00408408] y GeparQuinto[NCT00567554]).[192,193][Grado de comprobación: 1iiDiv] No obstante, no está claro si el modesto beneficio observado se traducirá en una ventaja de supervivencia a más largo plazo.

Cáncer de mama HER2/neu positivo

Tras el éxito en el entorno de tratamiento adyuvante, los informes iniciales de los estudios de fase II indicaron mejoras en las tasas de RPC cuando se añadió trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que se une al dominio extracelular de HER2, a los regímenes preoperatorios con base en antraciclina-taxano.[194][Grado de comprobación: 1iiDiv] Esto se confirmó en estudios de fase III.[195,196]

Trastuzumab

Datos probatorios (trastuzumab):

1. En el estudio aleatorizado de fase III NeOAdjuvant Herceptin (NOHA), se asignó al azar a pacientes de cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado o inflamatorio a someterse quimioterapia preoperatoria con un año de terapia con trastuzumab o sin este.[196][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Con los resultados del estudio, se confirmó que la adición de trastuzumab a la quimioterapia preoperatoria produjo no solamente una mejoría en las respuestas clínicas (87 vs. 74 %) y las respuestas patológicas (mama y axila, 38 vs. 19 %) sino, también, en la SSC, el resultado primario.[196][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Después de una mediana de seguimiento de 5,4 años, el beneficio para la SSE fue de 58 % con la adición de trastuzumab a la quimioterapia (IC 95 %, 48–66) y 43 % (IC 95 %, 34–52) en las pacientes del grupo de quimioterapia. El CRI no ajustado para la SSE entre los dos grupos aleatorizados de HER2 positivo fue de 0,64 (IC 95 %, 0,44–0,93; rango logarítmico bilateral P = 0,016). La SSE se relacionó de modo marcado con la RPC en las pacientes que recibieron trastuzumab.[197]
   • En dos pacientes que recibieron doxorrubicina y trastuzumab simultáneos durante dos ciclos, se presentó insuficiencia cardíaca sintomática. El control cardíaco cuidadoso de la FEVI y la dosis total de doxorrubicina que no excediera de 180 mg/m2 dieron cuenta del número relativamente bajo de disminuciones de FEVI y de solo dos episodios cardíacos. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Efectos cardiotóxicos del trastuzumab adyuvante).[196][Grado de comprobación: 1iiD]
2. En un ensayo de fase III (Z1041 [NCT00513292]), se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama HER2/neu positivo operable a recibir trastuzumab consecutivo o simultáneo con el componente de antraciclina (5-FU, epirrubicina, ciclofosfamida) del régimen quimioterapéutico preoperatorio.[198][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • No hubo una diferencia significativa en la tasa de RPC en la mama entre los grupos (56,5 % consecutivo, 54,2 % simultáneo; diferencia, 2,3 % con IC 95 %, -9,3–13,9).
   • Además, se identificaron disminuciones asintomáticas de FEVI durante la quimioterapia preoperatoria en proporciones similares de pacientes de cada grupo.
   • Se concluyó que la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas no se justifica con base en estos hallazgos.

En un ensayo de fase III (HannaH [NCT00950300]), también se demostró que la farmacocinética y la eficacia del trastuzumab SC preoperatorio no son inferiores a la formulación IV. En este ensayo internacional abierto (n = 596), se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama localmente avanzado y operable, o inflamatorio y positivo para HER2a recibir quimioterapia preoperatoria (antraciclina/con base en taxano), con trastuzumab por vía SC o IV cada tres semanas antes de la cirugía. Las pacientes recibieron trastuzumab adyuvante para completar un año de tratamiento.[199][Grado de comprobación: 1iiD] Las tasas de RPC entre los grupos difirieron en 4,7 % (IC 95 %, 4,0–13,4); 40,7 % en el grupo al que se le administró por vía IV versus 45,4 % en el grupo al que se le administró por vía SC, lo que demostró que la formulación por vía SC no es inferior. Todavía no se dispone de los datos relacionados con las diferencias de SSE y SG entre los grupos.

En un ensayo en curso, SafeHer (NCT01566721), se evalúa la inocuidad del trastuzumab SC autoadministrado comparado con el administrado por el médico. El trastuzumab SC está aprobado en Europa para el cáncer de mama en estadios tempranos y avanzados.

También se encuentran en investigación terapias más nuevas dirigidas a HER2 (lapatinib, pertuzumab). Parece que el bloqueo dual del receptor de HER2 produce un aumento de la tasa de RPC; sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado una ventaja para la supervivencia con este abordaje.[200,201]

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo distintivo en el dominio extracelular del receptor HER2 e inhibe la dimerización. El pertuzumab en combinación con trastuzumab y con quimioterapia o sin esta, se evaluó en dos ensayos clínicos preoperatorios para mejorar las tasas de RPC observadas con trastuzumab y quimioterapia.

Datos probatorios (pertuzumab):

1. En el ensayo no enmascarado y aleatorizado de fase ll NeoSPHERE (NCT00545688),[200] se asignó al azar a 417 mujeres con tumores mayores de 2 cm o con ganglios positivos, y que tenían cáncer de mama HER2 positivo, a uno de cuatro regímenes preoperatorios:[200][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   1. Docetaxel más trastuzumab.
   2. Docetaxel más trastuzumab y pertuzumab.
   3. Pertuzumab más trastuzumab.
   4. Docetaxel más pertuzumab.
   Se observaron los siguientes resultados:
   • Las tasas de RPC fueron de 29 % para docetaxel más trastuzumab, 46 % para docetaxel más trastuzumab y pertuzumab, 17 % para pertuzumab más trastuzumab y 24 % para docetaxel más pertuzumab. Por lo tanto, la tasa más alta de RPC se observó en el grupo de tratamiento preoperatorio con bloqueo dual del HER2 y más quimioterapia.
   • La adición de pertuzumab a la combinación de docetaxel más trastuzumab no pareció aumentar los efectos tóxicos como el riesgo de episodios cardíacos adversos.
   • Pese a la tasa alta de RPC observada con el bloqueo dual de HER2 más quimioterapia, las tasas de SSP y SSE no mejoraron, aunque el ensayo NeoSPHERE no tuvo potencia como para detectar diferencias en la eficacia de los desenlaces a largo plazo.[202]
2. En el ensayo no enmascarado aleatorizado de fase ll TRYPHAENA (NCT00976989), se buscó evaluar la tolerabilidad y la actividad relacionada con el trastuzumab y pertuzumab.[203][Grado de comprobación: 1iiDiv] Se asignó al azar a un total de 225 mujeres con tumores mayores de 2 cm o con compromiso ganglionar positivo y quienes presentaron cáncer de mama operable con progresión local o inflamatorio HER2 positivo a uno de tres regímenes preoperatorios:
   1. FEC simultáneo más trastuzumab más pertuzumab (×3), seguido de docetaxel más trastuzumab más pertuzumab simultáneos.
   2. FEC solo (×3) seguido de docetaxel más trastuzumab más pertuzumab (×3) simultáneos.
   3. Docetaxel y carboplatino simultáneos más trastuzumab más pertuzumab (×6).
   Se observaron los siguientes resultados:
   • La tasa de RPC fue equivalente en los tres grupos de tratamiento: (62 % para FEC simultáneo más trastuzumab más pertuzumab, 57 % para FEC solo seguido de docetaxel más trastuzumab más pertuzumab simultáneos. y 66 % para docetaxel y carboplatino simultáneos más trastuzumab más pertuzumab).
   • Los tres grupos se relacionaron con una incidencia baja de episodios cardíacos adversos de 5 % o menos.

Debido a los resultados en estos estudios, la FDA aprobó por vía rápida el uso de pertuzumab como parte del tratamiento neoadyuvante para mujeres con cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano con tumores de más de 2 cm o con ganglios positivos.

La aprobación del pertuzumab se convirtió después en aprobación común luego de los resultados confirmatorios del ensayo APHINITY (NCT01358877), un ensayo aleatorizado de fase lll de terapia adyuvante en mujeres con cáncer de mama HER2 positivo, en el que se demostró una mejora de la SSE invasiva con la combinación de quimioterapia y la terapia dual dirigida a HER2, con pertuzumab más trastuzumab, en comparación con quimioterapia y trastuzumab solo.[125] El pertuzumab ahora está aprobado tanto en combinación con trastuzumab y quimioterapia para la terapia neoadyuvante del cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado, inflamatorio o en estadio temprano, que mida más de 2 cm o con ganglios positivos, como parte de un régimen completo de tratamiento y en combinación con quimioterapia y trastuzumab como tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadio temprano y positivo para HER2 con riesgo alto de recidiva.

Lapatinib

Lapatinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa capaz de inhibir tanto el receptor del factor de crecimiento epidérmico como el HER2. Los estudios no apoyan el uso de lapatinib en el entorno preoperatorio.

Datos probatorios (contra el uso de lapatinib para el cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano):

1. En el ensayo GeparQuinto (NCT00567554), se examinó el papel del lapatinib en el entorno preoperatorio.[193] En este ensayo de fase III, se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama en estadio temprano con HER2 positivo a recibir quimioterapia con trastuzumab o quimioterapia con lapatinib, con la RPC como criterio principal de valoración.[193][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La RPC en el grupo de quimioterapia y lapatinib fue significativamente más baja que en el grupo de quimioterapia y trastuzumab (22,7 vs. 30,3 %; P = 0,04).
   • No se notificaron otros criterios de valoración de SSE, SSR y SG.
2. El CALGB 40601 (NCT00770809) fue un ensayo de fase III en el que pacientes de cáncer de mama en estadios II y III con HER2 positivo se asignaron al azar para recibir paclitaxel más trastuzumab, o paclitaxel más trastuzumab más lapatinib. El criterio principal de valoración en este estudio fue la RPC en la mama.[204] [Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La RPC de las pacientes que recibieron paclitaxel más trastuzumab fue de 46 % (IC 95 %, 37–55 %); la RPC de las pacientes que recibieron paclitaxel más trastuzumab más lapatinib fue de 56 % (IC 95 %, 47–65 %; P = 0,13); estos resultados indicaron que no hubo un beneficio con la adición del lapatinib.
3. En el ensayo de fase III NeoALTTO (NCT00553358), se asignó al azar a 455 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano con HER2 positivo (tamaño del tumor >2 cm) a recibir lapatinib preoperatorio, trastuzumab preoperatorio o lapatinib preoperatorio más trastuzumab. Esta terapia anti HER2 se administró sola durante 6 semanas y luego se añadió paclitaxel semanal durante 12 semanas adicionales. El criterio principal de valoración de este estudio fue la RPC.
   • La RPC fue significativamente más alta en el grupo de lapatinib más trastuzumab combinados (51,3 %; IC 95 %, 43,1–59,5), que en el grupo de trastuzumab solo (29,5 %; IC 95 %, 22,4–37,5).
   • No se observó una diferencia significativa en la RPC entre los grupos de lapatinib (24,7 %, IC 95 %, 18,1–32,3) y los grupos de trastuzumab (diferencia, -4,8 %, -17,6–8,2; P = -0,34).
   • En un análisis actualizado de los criterios secundarios de valoración prespecificados de SSC y SG, no se indicó diferencia entre los grupos.[205]

En el ensayo de fase III ALLTO (NCT00490139), se obtuvieron datos más definitivos sobre la eficacia. En este ensayo, se asignó al azar a mujeres a recibir trastuzumab o a trastuzumab más lapatinib en el entorno adyuvante.[124] El ensayo no logró alcanzar el criterio principal de valoración de la SSE. La duplicación de la tasa de RPC que se observó con la adición de lapatinib al trastuzumab en el ensayo NeoALTTO no se tradujo en una mejoría de los resultados de supervivencia en el ensayo ALTTO en el momento de una mediana de seguimiento de 4,5 años. Esto indica que, por ahora, el uso de lapatinib no tiene un papel en los entornos preoperatorio o adyuvante.

Efectos cardiotóxicos del pertuzumab y el lapatinib

Se realizó un análisis conjunto de inocuidad cardiaca en 598 pacientes de cáncer tratadas con pertuzumab con datos proporcionados por Roche y Genentech.[206][Grado de comprobación: 3iiiD]

• Se observó disfunción sistólica ventricular izquierda asintomática en 6,9 % de las pacientes que recibieron pertuzumab solo (n = 331; IC 95 %, 4,5–10,2), 3,4 % de las pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con quimioterapia sin antraciclinas (n = 175; IC 95 %, 1,3–7,3) y 6,5 % de las pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con trastuzumab (n = 93; IC 95 %, 2,4–13,5).
• Se observó insuficiencia cardíaca sintomática en 1 (0,3 %), 2 (1,1 %), y 1 (1,1 %) de las pacientes, respectivamente.

Se realizó un metanálisis de ensayos aleatorizados (n = 6) en los que se evaluó la administración de monoterapia anti-HER2 (trastuzumab o lapatinib o pertuzumab) versus terapia anti-HER2 dual (trastuzumab más lapatinib o trastuzumab más pertuzumab).[207][Grado de comprobación: 3iiiD]

• Se observó una disminución de la FEVI en 3,1 % de las pacientes que recibieron monoterapia (IC 95 %, 2,2–4,4 %) y 2,9 % de las pacientes sometidas a terapia dual (IC 95 %, 2,1–4,1 %).
• Se observó insuficiencia cardíaca sintomática en 0,88 % de las pacientes que recibieron monoterapia (IC 95 %, 0,47 %–1,64 %) y en 1,49 % de las pacientes sometidas a terapia dual (IC 95 %, 0,98–2,23 %).

Terapia endocrina preoperatoria

La terapia endocrina preoperatoria puede ser una opción para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos cuando la quimioterapia no es una opción adecuada debido a comorbilidades o el estado funcional. Aunque el perfil de toxicidad de la terapia hormonal preoperatoria en el transcurso de 3 a 6 meses es favorable, las tasas de RPC obtenidas (1–8 %) son mucho más bajas que las que se han notificado con quimioterapia en poblaciones no seleccionadas.[208][Grado de comprobación: 1iDiv]

Puede ser necesaria la prolongación de la duración de la terapia preoperatoria para esta población de pacientes. El tamoxifeno preoperatorio se relacionó con una tasa general de respuesta de 33 %, con la máxima respuesta hasta 12 meses después de la terapia en algunas pacientes.[209] En un estudio aleatorizado de 4, 8 o 12 meses de letrozol preoperatorio en pacientes de edad avanzada que no eran aptas para quimioterapia, se indicó que la prolongación de la duración de la terapia produjo la tasa más alta de RPC (17,5 vs. 5 vs. 2,5, valor de P para la tendencia < 0,04).[174][Grado de comprobación: 1iiDiv]

También se comparó el IA con el tamoxifeno en el entorno preoperatorio. Las tasas generales de respuesta objetiva y terapia para conservar la mama con 3 a 4 meses de terapia preoperatoria mejoraron significativamente desde el punto de vista estadístico en las mujeres tratadas con IA [208] o fueron comparables a los resultados relacionados con la administración de tamoxifeno.[174] En un ensayo del American College of Surgeons Oncology Group se está comparando la eficacia del anastrozol, el letrozol o el exemestano en el entorno preoperatorio.

Continúa la investigación sobre el uso de la terapia endocrina preoperatoria para mujeres premenopáusicas con cáncer de mama que responde a las hormonas.

Terapia posoperatoria

Capecitabina

En un ensayo clínico se indicó que hay un beneficio de usar la capecitabina como terapia adyuvante para las pacientes que no logran una RPC después de la quimioterapia preoperatoria.

Datos probatorios (capecitabina):

1. En un estudio sin enmascaramiento llevado a cabo en Japón y Corea, 910 mujeres con cánceres de mama HER2/neu negativo que tenían enfermedad residual después de la quimioterapia preoperatoria con antraciclinas o taxanos, o ambos, se asignaron al azar a recibir 6 a 8 ciclos de 4 semanas de capecitabina o no recibir más quimioterapia.[210] El estudio se suspendió por los resultados de un análisis provisional planificado y se hizo el análisis definitivo.
   • En el análisis definitivo, que incluyó a 887 pacientes aptas, la SSE, el criterio principal de valoración, fue significativamente más prolongada desde el punto de vista estadístico (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,53–0,92; P = 0,01; SSE a 5 años, 74,1 vs. 67,6 %).
   • La SG, el criterio secundario de valoración, también se prolongó en el grupo de capecitabina (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,39–0,90; P = 0,01; SG a 5 años, 89,2 vs. 83,6 %).
   • En el grupo de capecitabina, 73,4 % de las pacientes presentaron eritrodisestesia palmoplantar de distinta intensidad.

Este abordaje y la participación en ensayos clínicos de terapias novedosas se deben considerar para pacientes con enfermedad residual después de la terapia preoperatoria. En el ensayo clínico aleatorizado de fase III EA1131 (NCT02445391), se asignó al azar a pacientes con CMTN de tipo basal residual después de la terapia preoperatoria a recibir quimioterapia con derivados del platino o capecitabina. En el ensayo de fase III S1418/BR006 (NCT02954874) se evaluó la eficacia de pembrolizumab y la terapia adyuvante para las pacientes con CMTN (≥1 cm de cáncer invasivo o ganglios residuales) después de la terapia preoperatoria.

La radioterapia se administra después de la conservación de la mama en la mayoría de las mujeres que sometidas a terapia preoperatoria para reducir el riesgo de recidiva locorregional. En la decisión de administrar radiación después de una mastectomía, se debe considerar la estadificación clínica inicial y la estadificación patológica posterior.

Se pueden administrar otros tratamientos sistémicos adyuvantes, ya sea antes, durante o después de completarse la radiación adyuvante, como la terapia hormonal adyuvante para pacientes con enfermedad con receptores hormonales positivos y trastuzumab adyuvante para pacientes con enfermedad HER2 positivo. (Para obtener más información, consultar la subsección Cáncer de mama con receptor hormonal positivo de la sección Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable).

Vigilancia posterior al tratamiento

La frecuencia del seguimiento y la adecuación de las pruebas de detección después de terminar el tratamiento primario para el cáncer de mama en estadio I, estadio II o estadio III siguen siendo objeto de polémica.

Las pruebas obtenidas en ensayos clínicos aleatorizados indican que el seguimiento periódico con gammagrafías óseas, ecografías hepáticas, radiografías de tórax y análisis de sangre del funcionamiento hepático no mejoran la supervivencia o la calidad de vida en comparación con los exámenes físicos de rutina.[211-213] Si bien estas pruebas permiten detectar más temprano la enfermedad recidivante, no afectan la supervivencia de la paciente.[212] Con base en estos datos, un seguimiento aceptable se puede limitar a los siguientes procedimientos para pacientes asintomáticas que completaron el tratamiento del cáncer de mama en estadios I a III.

• Examen físico.
• Mamografía anual.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Fisher B, Fisher ER, Redmond C, et al.: Tumor nuclear grade, estrogen receptor, and progesterone receptor: their value alone or in combination as indicators of outcome following adjuvant therapy for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 7 (3): 147-60, 1986. [PUBMED Abstract]
2. Thor AD, Berry DA, Budman DR, et al.: erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1346-60, 1998. [PUBMED Abstract]
3. Paik S, Bryant J, Park C, et al.: erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1361-70, 1998. [PUBMED Abstract]
4. Simpson JF, Gray R, Dressler LG, et al.: Prognostic value of histologic grade and proliferative activity in axillary node-positive breast cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Companion Study, EST 4189. J Clin Oncol 18 (10): 2059-69, 2000. [PUBMED Abstract]
5. Hutchins LF, Green SJ, Ravdin PM, et al.: Randomized, controlled trial of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus cyclophosphamide, doxorubicin, and fluorouracil with and without tamoxifen for high-risk, node-negative breast cancer: treatment results of Intergroup Protocol INT-0102. J Clin Oncol 23 (33): 8313-21, 2005. [PUBMED Abstract]
6. Abrams JS, Phillips PH, Friedman MA: Meeting highlights: a reappraisal of research results for the local treatment of early stage breast cancer. J Natl Cancer Inst 87 (24): 1837-45, 1995. [PUBMED Abstract]
7. Weiss MC, Fowble BL, Solin LJ, et al.: Outcome of conservative therapy for invasive breast cancer by histologic subtype. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (5): 941-7, 1992. [PUBMED Abstract]
8. van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, et al.: Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organization for Research and Treatment of Cancer 10801 trial. J Natl Cancer Inst 92 (14): 1143-50, 2000. [PUBMED Abstract]
9. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al.: Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347 (16): 1233-41, 2002. [PUBMED Abstract]
10. Blichert-Toft M, Rose C, Andersen JA, et al.: Danish randomized trial comparing breast conservation therapy with mastectomy: six years of life-table analysis. Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst Monogr (11): 19-25, 1992. [PUBMED Abstract]
11. van Dongen JA, Bartelink H, Fentiman IS, et al.: Randomized clinical trial to assess the value of breast-conserving therapy in stage I and II breast cancer, EORTC 10801 trial. J Natl Cancer Inst Monogr (11): 15-8, 1992. [PUBMED Abstract]
12. Sarrazin D, Lê MG, Arriagada R, et al.: Ten-year results of a randomized trial comparing a conservative treatment to mastectomy in early breast cancer. Radiother Oncol 14 (3): 177-84, 1989. [PUBMED Abstract]
13. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al.: Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 332 (14): 907-11, 1995. [PUBMED Abstract]
14. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al.: Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 347 (16): 1227-32, 2002. [PUBMED Abstract]
15. Veronesi U, Salvadori B, Luini A, et al.: Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast. Long-term results of three randomised trials on 1,973 patients. Eur J Cancer 31A (10): 1574-9, 1995. [PUBMED Abstract]
16. Freedman GM, Anderson PR, Li T, et al.: Locoregional recurrence of triple-negative breast cancer after breast-conserving surgery and radiation. Cancer 115 (5): 946-51, 2009. [PUBMED Abstract]
17. Schmidt-Ullrich R, Wazer DE, Tercilla O, et al.: Tumor margin assessment as a guide to optimal conservation surgery and irradiation in early stage breast carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17 (4): 733-8, 1989. [PUBMED Abstract]
18. Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, et al.: The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 279-87, 1991. [PUBMED Abstract]
19. Wazer DE, Schmidt-Ullrich RK, Schmid CH, et al.: The value of breast lumpectomy margin assessment as a predictor of residual tumor burden. Int J Radiat Oncol Biol Phys 38 (2): 291-9, 1997. [PUBMED Abstract]
20. Moran MS, Schnitt SJ, Giuliano AE, et al.: Society of Surgical Oncology-American Society for Radiation Oncology consensus guideline on margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in stages I and II invasive breast cancer. J Clin Oncol 32 (14): 1507-15, 2014. [PUBMED Abstract]
21. Chagpar AB, Killelea BK, Tsangaris TN, et al.: A Randomized, Controlled Trial of Cavity Shave Margins in Breast Cancer. N Engl J Med 373 (6): 503-10, 2015. [PUBMED Abstract]
22. Barth RJ Jr, Danforth DN Jr, Venzon DJ, et al.: Level of axillary involvement by lymph node metastases from breast cancer is not an independent predictor of survival. Arch Surg 126 (5): 574-7, 1991. [PUBMED Abstract]
23. Rivadeneira DE, Simmons RM, Christos PJ, et al.: Predictive factors associated with axillary lymph node metastases in T1a and T1b breast carcinomas: analysis in more than 900 patients. J Am Coll Surg 191 (1): 1-6; discussion 6-8, 2000. [PUBMED Abstract]
24. Greco M, Agresti R, Cascinelli N, et al.: Breast cancer patients treated without axillary surgery: clinical implications and biologic analysis. Ann Surg 232 (1): 1-7, 2000. [PUBMED Abstract]
25. Kern KA: Sentinel lymph node mapping in breast cancer using subareolar injection of blue dye. J Am Coll Surg 189 (6): 539-45, 1999. [PUBMED Abstract]
26. Rubio IT, Korourian S, Cowan C, et al.: Sentinel lymph node biopsy for staging breast cancer. Am J Surg 176 (6): 532-7, 1998. [PUBMED Abstract]
27. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al.: Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet 349 (9069): 1864-7, 1997. [PUBMED Abstract]
28. Albertini JJ, Lyman GH, Cox C, et al.: Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. JAMA 276 (22): 1818-22, 1996. [PUBMED Abstract]
29. Krag D, Weaver D, Ashikaga T, et al.: The sentinel node in breast cancer--a multicenter validation study. N Engl J Med 339 (14): 941-6, 1998. [PUBMED Abstract]
30. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al.: Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: results in a large series. J Natl Cancer Inst 91 (4): 368-73, 1999. [PUBMED Abstract]
31. Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, et al.: Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst 98 (9): 599-609, 2006. [PUBMED Abstract]
32. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al.: Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11 (10): 927-33, 2010. [PUBMED Abstract]
33. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al.: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 305 (6): 569-75, 2011. [PUBMED Abstract]
34. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S, et al.: Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 14 (4): 297-305, 2013. [PUBMED Abstract]
35. Donker M, van Tienhoven G, Straver ME, et al.: Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 15 (12): 1303-10, 2014. [PUBMED Abstract]
36. Cunningham BL: Breast reconstruction following mastectomy. In: Najarian JS, Delaney JP, eds.: Advances in Breast and Endocrine Surgery. Chicago, Ill: Year Book Medical Publishers, 1986, pp 213-226.
37. Scanlon EF: The role of reconstruction in breast cancer. Cancer 68 (5 Suppl): 1144-7, 1991. [PUBMED Abstract]
38. Hang-Fu L, Snyderman RK: State-of-the-art breast reconstruction. Cancer 68 (5 Suppl): 1148-56, 1991. [PUBMED Abstract]
39. Feller WF, Holt R, Spear S, et al.: Modified radical mastectomy with immediate breast reconstruction. Am Surg 52 (3): 129-33, 1986. [PUBMED Abstract]
40. Kuske RR, Schuster R, Klein E, et al.: Radiotherapy and breast reconstruction: clinical results and dosimetry. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 339-46, 1991. [PUBMED Abstract]
41. Clarke M, Collins R, Darby S, et al.: Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 366 (9503): 2087-106, 2005. [PUBMED Abstract]
42. Eifel P, Axelson JA, Costa J, et al.: National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: adjuvant therapy for breast cancer, November 1-3, 2000. J Natl Cancer Inst 93 (13): 979-89, 2001. [PUBMED Abstract]
43. Darby S, McGale P, Correa C, et al.: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 378 (9804): 1707-16, 2011. [PUBMED Abstract]
44. Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, et al.: Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial in Lyon, France. J Clin Oncol 15 (3): 963-8, 1997. [PUBMED Abstract]
45. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al.: Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med 345 (19): 1378-87, 2001. [PUBMED Abstract]
46. Bartelink H, Maingon P, Poortmans P, et al.: Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (1): 47-56, 2015. [PUBMED Abstract]
47. Wazer DE, Kramer B, Schmid C, et al.: Factors determining outcome in patients treated with interstitial implantation as a radiation boost for breast conservation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 39 (2): 381-93, 1997. [PUBMED Abstract]
48. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, et al.: Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med 362 (6): 513-20, 2010. [PUBMED Abstract]
49. Haviland JS, Owen JR, Dewar JA, et al.: The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol 14 (11): 1086-94, 2013. [PUBMED Abstract]
50. Hickey BE, James ML, Lehman M, et al.: Fraction size in radiation therapy for breast conservation in early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 7: CD003860, 2016. [PUBMED Abstract]
51. Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, et al.: Regional Nodal Irradiation in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 373 (4): 307-16, 2015. [PUBMED Abstract]
52. Poortmans PM, Collette S, Kirkove C, et al.: Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer. N Engl J Med 373 (4): 317-27, 2015. [PUBMED Abstract]
53. Budach W, Bölke E, Kammers K, et al.: Adjuvant radiation therapy of regional lymph nodes in breast cancer - a meta-analysis of randomized trials- an update. Radiat Oncol 10: 258, 2015. [PUBMED Abstract]
54. Ragaz J, Jackson SM, Le N, et al.: Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 337 (14): 956-62, 1997. [PUBMED Abstract]
55. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al.: Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 337 (14): 949-55, 1997. [PUBMED Abstract]
56. Fowble B, Gray R, Gilchrist K, et al.: Identification of a subgroup of patients with breast cancer and histologically positive axillary nodes receiving adjuvant chemotherapy who may benefit from postoperative radiotherapy. J Clin Oncol 6 (7): 1107-17, 1988. [PUBMED Abstract]
57. Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 355 (9217): 1757-70, 2000. [PUBMED Abstract]
58. McGale P, Taylor C, Correa C, et al.: Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet 383 (9935): 2127-35, 2014. [PUBMED Abstract]
59. Taghian AG, Jeong JH, Mamounas EP, et al.: Low locoregional recurrence rate among node-negative breast cancer patients with tumors 5 cm or larger treated by mastectomy, with or without adjuvant systemic therapy and without radiotherapy: results from five national surgical adjuvant breast and bowel project randomized clinical trials. J Clin Oncol 24 (24): 3927-32, 2006. [PUBMED Abstract]
60. Recht A, Come SE, Henderson IC, et al.: The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early-stage breast cancer. N Engl J Med 334 (21): 1356-61, 1996. [PUBMED Abstract]
61. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al.: Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 8 (9): 1483-96, 1990. [PUBMED Abstract]
62. Wallgren A, Bernier J, Gelber RD, et al.: Timing of radiotherapy and chemotherapy following breast-conserving surgery for patients with node-positive breast cancer. International Breast Cancer Study Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 35 (4): 649-59, 1996. [PUBMED Abstract]
63. Hickey BE, Francis DP, Lehman M: Sequencing of chemotherapy and radiotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 4: CD005212, 2013. [PUBMED Abstract]
64. Halyard MY, Pisansky TM, Dueck AC, et al.: Radiotherapy and adjuvant trastuzumab in operable breast cancer: tolerability and adverse event data from the NCCTG Phase III Trial N9831. J Clin Oncol 27 (16): 2638-44, 2009. [PUBMED Abstract]
65. Lingos TI, Recht A, Vicini F, et al.: Radiation pneumonitis in breast cancer patients treated with conservative surgery and radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 355-60, 1991. [PUBMED Abstract]
66. Paszat LF, Mackillop WJ, Groome PA, et al.: Mortality from myocardial infarction after adjuvant radiotherapy for breast cancer in the surveillance, epidemiology, and end-results cancer registries. J Clin Oncol 16 (8): 2625-31, 1998. [PUBMED Abstract]
67. Rutqvist LE, Johansson H: Mortality by laterality of the primary tumour among 55,000 breast cancer patients from the Swedish Cancer Registry. Br J Cancer 61 (6): 866-8, 1990. [PUBMED Abstract]
68. Darby SC, McGale P, Taylor CW, et al.: Long-term mortality from heart disease and lung cancer after radiotherapy for early breast cancer: prospective cohort study of about 300,000 women in US SEER cancer registries. Lancet Oncol 6 (8): 557-65, 2005. [PUBMED Abstract]
69. Højris I, Overgaard M, Christensen JJ, et al.: Morbidity and mortality of ischaemic heart disease in high-risk breast-cancer patients after adjuvant postmastectomy systemic treatment with or without radiotherapy: analysis of DBCG 82b and 82c randomised trials. Radiotherapy Committee of the Danish Breast Cancer Cooperative Group. Lancet 354 (9188): 1425-30, 1999. [PUBMED Abstract]
70. Nixon AJ, Manola J, Gelman R, et al.: No long-term increase in cardiac-related mortality after breast-conserving surgery and radiation therapy using modern techniques. J Clin Oncol 16 (4): 1374-9, 1998. [PUBMED Abstract]
71. Giordano SH, Kuo YF, Freeman JL, et al.: Risk of cardiac death after adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst 97 (6): 419-24, 2005. [PUBMED Abstract]
72. Harris EE, Correa C, Hwang WT, et al.: Late cardiac mortality and morbidity in early-stage breast cancer patients after breast-conservation treatment. J Clin Oncol 24 (25): 4100-6, 2006. [PUBMED Abstract]
73. Meek AG: Breast radiotherapy and lymphedema. Cancer 83 (12 Suppl American): 2788-97, 1998. [PUBMED Abstract]
74. Larson D, Weinstein M, Goldberg I, et al.: Edema of the arm as a function of the extent of axillary surgery in patients with stage I-II carcinoma of the breast treated with primary radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (9): 1575-82, 1986. [PUBMED Abstract]
75. Swedborg I, Wallgren A: The effect of pre- and postmastectomy radiotherapy on the degree of edema, shoulder-joint mobility, and gripping force. Cancer 47 (5): 877-81, 1981. [PUBMED Abstract]
76. Powell S, Cooke J, Parsons C: Radiation-induced brachial plexus injury: follow-up of two different fractionation schedules. Radiother Oncol 18 (3): 213-20, 1990. [PUBMED Abstract]
77. Boice JD Jr, Harvey EB, Blettner M, et al.: Cancer in the contralateral breast after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 326 (12): 781-5, 1992. [PUBMED Abstract]
78. Storm HH, Andersson M, Boice JD Jr, et al.: Adjuvant radiotherapy and risk of contralateral breast cancer. J Natl Cancer Inst 84 (16): 1245-50, 1992. [PUBMED Abstract]
79. Fraass BA, Roberson PL, Lichter AS: Dose to the contralateral breast due to primary breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11 (3): 485-97, 1985. [PUBMED Abstract]
80. Taghian A, de Vathaire F, Terrier P, et al.: Long-term risk of sarcoma following radiation treatment for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 361-7, 1991. [PUBMED Abstract]
81. Inskip PD, Stovall M, Flannery JT: Lung cancer risk and radiation dose among women treated for breast cancer. J Natl Cancer Inst 86 (13): 983-8, 1994. [PUBMED Abstract]
82. Senkus E, Kyriakides S, Penault-Llorca F, et al.: Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 24 (Suppl 6): vi7-23, 2013. [PUBMED Abstract]
83. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365 (9472): 1687-717, 2005. [PUBMED Abstract]
84. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 352 (9132): 930-42, 1998. [PUBMED Abstract]
85. Pritchard KI, Shepherd LE, O'Malley FP, et al.: HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 354 (20): 2103-11, 2006. [PUBMED Abstract]
86. Gennari A, Sormani MP, Pronzato P, et al.: HER2 status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early breast cancer: a pooled analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 100 (1): 14-20, 2008. [PUBMED Abstract]
87. De Laurentiis M, Cancello G, D'Agostino D, et al.: Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 26 (1): 44-53, 2008. [PUBMED Abstract]
88. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al.: Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21 (6): 976-83, 2003. [PUBMED Abstract]
89. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al.: Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 23 (16): 3686-96, 2005. [PUBMED Abstract]
90. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al.: Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 352 (22): 2302-13, 2005. [PUBMED Abstract]
91. Perez EA: TAC--a new standard in adjuvant therapy for breast cancer? N Engl J Med 352 (22): 2346-8, 2005. [PUBMED Abstract]
92. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al.: Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 358 (16): 1663-71, 2008. [PUBMED Abstract]
93. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al.: Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 21 (8): 1431-9, 2003. [PUBMED Abstract]
94. Hudis C, Citron M, Berry D, et al.: Five year follow-up of INT C9741: dose-dense (DD) chemotherapy (CRx) is safe and effective. [Abstract] Breast Cancer Research and Treatment 94 (Suppl 1): A-41, 2005.
95. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al.: Dose-dense (DD) AC followed by paclitaxel is associated with moderate, frequent anemia compared to sequential (S) and/or less DD treatment: update by CALGB on Breast Cancer Intergroup Trial C9741 with ECOG, SWOG, & NCCTG. [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-620, 33s, 2005.
96. Del Mastro L, De Placido S, Bruzzi P, et al.: Fluorouracil and dose-dense chemotherapy in adjuvant treatment of patients with early-stage breast cancer: an open-label, 2 × 2 factorial, randomised phase 3 trial. Lancet 385 (9980): 1863-72, 2015. [PUBMED Abstract]
97. Petrelli F, Cabiddu M, Coinu A, et al.: Adjuvant dose-dense chemotherapy in breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Breast Cancer Res Treat 151 (2): 251-9, 2015. [PUBMED Abstract]
98. Blackwell K, Semiglazov V, Krasnozhon D, et al.: Comparison of EP2006, a filgrastim biosimilar, to the reference: a phase III, randomized, double-blind clinical study in the prevention of severe neutropenia in patients with breast cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 26 (9): 1948-53, 2015. [PUBMED Abstract]
99. Jones SE, Savin MA, Holmes FA, et al.: Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol 24 (34): 5381-7, 2006. [PUBMED Abstract]
100. Jones S, Holmes FA, O'Shaughnessy J, et al.: Docetaxel With Cyclophosphamide Is Associated With an Overall Survival Benefit Compared With Doxorubicin and Cyclophosphamide: 7-Year Follow-Up of US Oncology Research Trial 9735. J Clin Oncol 27 (8): 1177-83, 2009. [PUBMED Abstract]
101. Gagliato Dde M, Gonzalez-Angulo AM, Lei X, et al.: Clinical impact of delaying initiation of adjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. J Clin Oncol 32 (8): 735-44, 2014. [PUBMED Abstract]
102. Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, et al.: Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 14 (10): 2731-7, 1996. [PUBMED Abstract]
103. Shapiro CL, Manola J, Leboff M: Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 19 (14): 3306-11, 2001. [PUBMED Abstract]
104. Smith RE, Bryant J, DeCillis A, et al.: Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after doxorubicin-cyclophosphamide adjuvant therapy for operable breast cancer: the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Experience. J Clin Oncol 21 (7): 1195-204, 2003. [PUBMED Abstract]
105. Crump M, Tu D, Shepherd L, et al.: Risk of acute leukemia following epirubicin-based adjuvant chemotherapy: a report from the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 21 (16): 3066-71, 2003. [PUBMED Abstract]
106. Praga C, Bergh J, Bliss J, et al.: Risk of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in trials of adjuvant epirubicin for early breast cancer: correlation with doses of epirubicin and cyclophosphamide. J Clin Oncol 23 (18): 4179-91, 2005. [PUBMED Abstract]
107. Schagen SB, Muller MJ, Boogerd W, et al.: Change in cognitive function after chemotherapy: a prospective longitudinal study in breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 98 (23): 1742-5, 2006. [PUBMED Abstract]
108. Peto R, Davies C, Godwin J, et al.: Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 379 (9814): 432-44, 2012. [PUBMED Abstract]
109. Mehta RS: Dose-dense and/or metronomic schedules of specific chemotherapies consolidate the chemosensitivity of triple-negative breast cancer: a step toward reversing triple-negative paradox. J Clin Oncol 26 (19): 3286-8; author reply 3288, 2008. [PUBMED Abstract]
110. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al.: Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 26 (8): 1275-81, 2008. [PUBMED Abstract]
111. Silver DP, Richardson AL, Eklund AC, et al.: Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 28 (7): 1145-53, 2010. [PUBMED Abstract]
112. Anders CK, Winer EP, Ford JM, et al.: Poly(ADP-Ribose) polymerase inhibition: "targeted" therapy for triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res 16 (19): 4702-10, 2010. [PUBMED Abstract]
113. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al.: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353 (16): 1659-72, 2005. [PUBMED Abstract]
114. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al.: 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 389 (10075): 1195-1205, 2017. [PUBMED Abstract]
115. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353 (16): 1673-84, 2005. [PUBMED Abstract]
116. Perez E, Romond E, Suman V, et al.: Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patiens with HER2-positive breast cancer. [Abstract] J Clin Oncol 25 (Suppl 18): 512, 6s, 2007.
117. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol 32 (33): 3744-52, 2014. [PUBMED Abstract]
118. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al.: Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 365 (14): 1273-83, 2011. [PUBMED Abstract]
119. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al.: Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354 (8): 809-20, 2006. [PUBMED Abstract]
120. Pivot X, Romieu G, Debled M, et al.: 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (8): 741-8, 2013. [PUBMED Abstract]
121. Mavroudis D, Saloustros E, Malamos N, et al.: Six versus 12 months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Ann Oncol 26 (7): 1333-40, 2015. [PUBMED Abstract]
122. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al.: Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol 23 (31): 7811-9, 2005. [PUBMED Abstract]
123. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al.: BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC->T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC->TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients. [Abstract] 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 14-17, 2006, San Antonio, Texas. A-52, 2006.
124. Piccart-Gebhart M, Holmes E, Baselga J, et al.: Adjuvant Lapatinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial. J Clin Oncol 34 (10): 1034-42, 2016. [PUBMED Abstract]
125. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al.: Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 377 (2): 122-131, 2017. [PUBMED Abstract]
126. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al.: Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (3): 367-77, 2016. [PUBMED Abstract]
127. Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al.: Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (12): 1688-1700, 2017. [PUBMED Abstract]
128. Burstein HJ, Temin S, Anderson H, et al.: Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline focused update. J Clin Oncol 32 (21): 2255-69, 2014. [PUBMED Abstract]
129. Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al.: 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med 377 (19): 1836-1846, 2017. [PUBMED Abstract]
130. Colleoni M, Gelber S, Goldhirsch A, et al.: Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer: International Breast Cancer Study Group Trial 13-93. J Clin Oncol 24 (9): 1332-41, 2006. [PUBMED Abstract]
131. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al.: Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 93 (9): 684-90, 2001. [PUBMED Abstract]
132. Stewart HJ, Prescott RJ, Forrest AP: Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst 93 (6): 456-62, 2001. [PUBMED Abstract]
133. Tormey DC, Gray R, Falkson HC: Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph node-positive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. J Natl Cancer Inst 88 (24): 1828-33, 1996. [PUBMED Abstract]
134. Davies C, Pan H, Godwin J, et al.: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 381 (9869): 805-16, 2013. [PUBMED Abstract]
135. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM, et al.: Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 374 (9707): 2055-63, 2009. [PUBMED Abstract]
136. Eisen A, Messersmith J, Franek M, et al.: Adjuvant ovarian ablation in the treatment of premenopausal women with early stage invasive breast cancer. Ontario, Canada: Cancer Care, 2010. Evidence-based Series # 1-9: Section 1. Available online.Notificación de salida Last accessed January 31, 2019.
137. Adjuvant ovarian ablation versus CMF chemotherapy in premenopausal women with pathological stage II breast carcinoma: the Scottish trial. Scottish Cancer Trials Breast Group and ICRF Breast Unit, Guy's Hospital, London. Lancet 341 (8856): 1293-8, 1993. [PUBMED Abstract]
138. Schmid P, Untch M, Kossé V, et al.: Leuprorelin acetate every-3-months depot versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: the TABLE study. J Clin Oncol 25 (18): 2509-15, 2007. [PUBMED Abstract]
139. Ejlertsen B, Mouridsen HT, Jensen MB, et al.: Similar efficacy for ovarian ablation compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: from a randomized comparison of premenopausal patients with node-positive, hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 24 (31): 4956-62, 2006. [PUBMED Abstract]
140. Wolff AC, Davidson NE: Still waiting after 110 years: the optimal use of ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer. J Clin Oncol 24 (31): 4949-51, 2006. [PUBMED Abstract]
141. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al.: Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor-positive pre-/perimenopausal breast cancer patients: results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group 02 randomized trial. boccardo@hp380.ist.unige.it. J Clin Oncol 18 (14): 2718-27, 2000. [PUBMED Abstract]
142. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al.: American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2002. J Clin Oncol 20 (15): 3317-27, 2002. [PUBMED Abstract]
143. Tevaarwerk AJ, Wang M, Zhao F, et al.: Phase III comparison of tamoxifen versus tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with node-negative, hormone receptor-positive breast cancer (E-3193, INT-0142): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 32 (35): 3948-58, 2014. [PUBMED Abstract]
144. Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al.: Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 372 (5): 436-46, 2015. [PUBMED Abstract]
145. Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, et al.: Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial. Lancet Oncol 12 (7): 631-41, 2011. [PUBMED Abstract]
146. Pagani O, Regan MM, Walley BA, et al.: Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 371 (2): 107-18, 2014. [PUBMED Abstract]
147. Bernhard J, Luo W, Ribi K, et al.: Patient-reported outcomes with adjuvant exemestane versus tamoxifen in premenopausal women with early breast cancer undergoing ovarian suppression (TEXT and SOFT): a combined analysis of two phase 3 randomised trials. Lancet Oncol 16 (7): 848-58, 2015. [PUBMED Abstract]
148. Dowsett M, Forbes JF, Bradley R, et al.: Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet 386 (10001): 1341-52, 2015. [PUBMED Abstract]
149. The ATAC Trialists' Group. Arimidex, tamoxifen alone or in combination: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 359 (9324): 2131-9, 2002. [PUBMED Abstract]
150. Howell A, Cuzick J, Baum M, et al.: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 365 (9453): 60-2, 2005. [PUBMED Abstract]
151. Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al.: A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353 (26): 2747-57, 2005. [PUBMED Abstract]
152. Coates AS, Keshaviah A, Thürlimann B, et al.: Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. J Clin Oncol 25 (5): 486-92, 2007. [PUBMED Abstract]
153. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al.: Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Ann Oncol 17 (Suppl 7): vii10-4, 2006. [PUBMED Abstract]
154. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al.: Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 366 (9484): 455-62, 2005 Aug 6-12. [PUBMED Abstract]
155. Boccardo F, Rubagotti A, Aldrighetti D, et al.: Switching to an aromatase inhibitor provides mortality benefit in early breast carcinoma: pooled analysis of 2 consecutive trials. Cancer 109 (6): 1060-7, 2007. [PUBMED Abstract]
156. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al.: A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350 (11): 1081-92, 2004. [PUBMED Abstract]
157. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al.: Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 369 (9561): 559-70, 2007. [PUBMED Abstract]
158. van de Velde CJ, Rea D, Seynaeve C, et al.: Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial. Lancet 377 (9762): 321-31, 2011. [PUBMED Abstract]
159. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, et al.: Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up. Lancet Oncol 12 (12): 1101-8, 2011. [PUBMED Abstract]
160. De Placido S, Gallo C, De Laurentiis M, et al.: Adjuvant anastrozole versus exemestane versus letrozole, upfront or after 2 years of tamoxifen, in endocrine-sensitive breast cancer (FATA-GIM3): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (4): 474-485, 2018. [PUBMED Abstract]
161. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al.: Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27--a randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol 31 (11): 1398-404, 2013. [PUBMED Abstract]
162. Goss PE, Hershman DL, Cheung AM, et al.: Effects of adjuvant exemestane versus anastrozole on bone mineral density for women with early breast cancer (MA.27B): a companion analysis of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 15 (4): 474-82, 2014. [PUBMED Abstract]
163. Smith I, Yardley D, Burris H, et al.: Comparative Efficacy and Safety of Adjuvant Letrozole Versus Anastrozole in Postmenopausal Patients With Hormone Receptor-Positive, Node-Positive Early Breast Cancer: Final Results of the Randomized Phase III Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) Trial. J Clin Oncol 35 (10): 1041-1048, 2017. [PUBMED Abstract]
164. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al.: A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349 (19): 1793-802, 2003. [PUBMED Abstract]
165. Bryant J, Wolmark N: Letrozole after tamoxifen for breast cancer--what is the price of success? N Engl J Med 349 (19): 1855-7, 2003. [PUBMED Abstract]
166. Burstein HJ: Beyond tamoxifen--extending endocrine treatment for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349 (19): 1857-9, 2003. [PUBMED Abstract]
167. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al.: Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 97 (17): 1262-71, 2005. [PUBMED Abstract]
168. Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, et al.: Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol 26 (12): 1965-71, 2008. [PUBMED Abstract]
169. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al.: Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 Years. N Engl J Med 375 (3): 209-19, 2016. [PUBMED Abstract]
170. Blok EJ, Kroep JR, Meershoek-Klein Kranenbarg E, et al.: Optimal Duration of Extended Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer; Results of the IDEAL Trial (BOOG 2006-05). J Natl Cancer Inst 110 (1): , 2018. [PUBMED Abstract]
171. Coleman R, Powles T, Paterson A, et al.: Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. Lancet 386 (10001): 1353-61, 2015. [PUBMED Abstract]
172. Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP: Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 97 (3): 188-94, 2005. [PUBMED Abstract]
173. Bear HD, Anderson S, Brown A, et al.: The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 21 (22): 4165-74, 2003. [PUBMED Abstract]
174. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al.: Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 23 (22): 5108-16, 2005. [PUBMED Abstract]
175. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al.: Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 384 (9938): 164-72, 2014. [PUBMED Abstract]
176. Carlson RW, Allred DC, Anderson BO, et al.: Breast cancer. Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 7 (2): 122-92, 2009. [PUBMED Abstract]
177. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al.: Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA 310 (14): 1455-61, 2013. [PUBMED Abstract]
178. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, et al.: Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 14 (7): 609-18, 2013. [PUBMED Abstract]
179. Alvarado R, Yi M, Le-Petross H, et al.: The role for sentinel lymph node dissection after neoadjuvant chemotherapy in patients who present with node-positive breast cancer. Ann Surg Oncol 19 (10): 3177-84, 2012. [PUBMED Abstract]
180. Lyman GH, Temin S, Edge SB, et al.: Sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 32 (13): 1365-83, 2014. [PUBMED Abstract]
181. Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, et al.: Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 20 (6): 1456-66, 2002. [PUBMED Abstract]
182. von Minckwitz G, Kümmel S, Vogel P, et al.: Intensified neoadjuvant chemotherapy in early-responding breast cancer: phase III randomized GeparTrio study. J Natl Cancer Inst 100 (8): 552-62, 2008. [PUBMED Abstract]
183. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al.: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 16 (8): 2672-85, 1998. [PUBMED Abstract]
184. Fisher ER, Wang J, Bryant J, et al.: Pathobiology of preoperative chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18. Cancer 95 (4): 681-95, 2002. [PUBMED Abstract]
185. Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, et al.: Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 26 (5): 778-85, 2008. [PUBMED Abstract]
186. van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et al.: Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902. J Clin Oncol 19 (22): 4224-37, 2001. [PUBMED Abstract]
187. Vriens BE, Aarts MJ, de Vries B, et al.: Doxorubicin/cyclophosphamide with concurrent versus sequential docetaxel as neoadjuvant treatment in patients with breast cancer. Eur J Cancer 49 (15): 3102-10, 2013. [PUBMED Abstract]
188. Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A, et al.: Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (3): 345-56, 2016. [PUBMED Abstract]
189. von Minckwitz G, Rezai M, Loibl S, et al.: Capecitabine in addition to anthracycline- and taxane-based neoadjuvant treatment in patients with primary breast cancer: phase III GeparQuattro study. J Clin Oncol 28 (12): 2015-23, 2010. [PUBMED Abstract]
190. von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al.: Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 15 (7): 747-56, 2014. [PUBMED Abstract]
191. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al.: Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 33 (1): 13-21, 2015. [PUBMED Abstract]
192. Rastogi P, Buyse ME, Swain SM, et al.: Concurrent bevacizumab with a sequential regimen of doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and capecitabine as neoadjuvant therapy for HER2- locally advanced breast cancer: a phase II trial of the NSABP Foundation Research Group. Clin Breast Cancer 11 (4): 228-34, 2011. [PUBMED Abstract]
193. Untch M, Loibl S, Bischoff J, et al.: Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13 (2): 135-44, 2012. [PUBMED Abstract]
194. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al.: Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 23 (16): 3676-85, 2005. [PUBMED Abstract]
195. Untch M, Rezai M, Loibl S, et al.: Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 28 (12): 2024-31, 2010. [PUBMED Abstract]
196. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al.: Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 375 (9712): 377-84, 2010. [PUBMED Abstract]
197. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al.: Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Oncol 15 (6): 640-7, 2014. [PUBMED Abstract]
198. Buzdar AU, Suman VJ, Meric-Bernstam F, et al.: Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC-75) followed by paclitaxel plus trastuzumab versus paclitaxel plus trastuzumab followed by FEC-75 plus trastuzumab as neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive breast cancer (Z1041): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (13): 1317-25, 2013. [PUBMED Abstract]
199. Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al.: Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 13 (9): 869-78, 2012. [PUBMED Abstract]
200. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al.: Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 13 (1): 25-32, 2012. [PUBMED Abstract]
201. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 379 (9816): 633-40, 2012. [PUBMED Abstract]
202. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al.: 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 17 (6): 791-800, 2016. [PUBMED Abstract]
203. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 24 (9): 2278-84, 2013. [PUBMED Abstract]
204. Carey LA, Berry DA, Cirrincione CT, et al.: Molecular Heterogeneity and Response to Neoadjuvant Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Targeting in CALGB 40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Trastuzumab With or Without Lapatinib. J Clin Oncol 34 (6): 542-9, 2016. [PUBMED Abstract]
205. de Azambuja E, Holmes AP, Piccart-Gebhart M, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol 15 (10): 1137-46, 2014. [PUBMED Abstract]
206. Lenihan D, Suter T, Brammer M, et al.: Pooled analysis of cardiac safety in patients with cancer treated with pertuzumab. Ann Oncol 23 (3): 791-800, 2012. [PUBMED Abstract]
207. Valachis A, Nearchou A, Polyzos NP, et al.: Cardiac toxicity in breast cancer patients treated with dual HER2 blockade. Int J Cancer 133 (9): 2245-52, 2013. [PUBMED Abstract]
208. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al.: Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol 12 (11): 1527-32, 2001. [PUBMED Abstract]
209. Preece PE, Wood RA, Mackie CR, et al.: Tamoxifen as initial sole treatment of localised breast cancer in elderly women: a pilot study. Br Med J (Clin Res Ed) 284 (6319): 869-70, 1982. [PUBMED Abstract]
210. Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al.: Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med 376 (22): 2147-2159, 2017. [PUBMED Abstract]
211. Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. The GIVIO Investigators. JAMA 271 (20): 1587-92, 1994. [PUBMED Abstract]
212. Rosselli Del Turco M, Palli D, Cariddi A, et al.: Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow-up. JAMA 271 (20): 1593-7, 1994. [PUBMED Abstract]
213. Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ, et al.: American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting. J Clin Oncol 24 (31): 5091-7, 2006. [PUBMED Abstract]