Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Clasificación histopatológica del cáncer de mama
En el Cuadro 1 se describe la clasificación histológica del cáncer de mama según la ubicación del tumor.[1] El cáncer de mama ductal infiltrante o invasivo es el tipo histológico de cáncer de mama más frecuente y representa 70 a 80 % de todos los casos.
Los siguientes subtipos de tumores se presentan en la mama, pero no se consideran cánceres de mama típicos:
Bibliografía
- Breast. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.
- Yeatman TJ, Cantor AB, Smith TJ, et al.: Tumor biology of infiltrating lobular carcinoma. Implications for management. Ann Surg 222 (4): 549-59; discussion 559-61, 1995. [PUBMED Abstract]
- Chaney AW, Pollack A, McNeese MD, et al.: Primary treatment of cystosarcoma phyllodes of the breast. Cancer 89 (7): 1502-11, 2000. [PUBMED Abstract]
- Carter BA, Page DL: Phyllodes tumor of the breast: local recurrence versus metastatic capacity. Hum Pathol 35 (9): 1051-2, 2004. [PUBMED Abstract]
Información sobre los estadios del cáncer de mama
El American Joint Committee on Cancer (AJCC) publicó la 8.a edición del AJCC Cancer Staging Manual, que incluye revisiones de la estadificación de esta enfermedad. La 8.a edición entró en vigencia en enero de 2018. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos mantiene este sumario y está revisando la estadificación para incorporar los cambios necesarios.
El sistema de estadificación del AJCC proporciona una estrategia para agrupar a las pacientes según el pronóstico. Las decisiones terapéuticas se formulan, en parte, de acuerdo con las categorías de clasificación, pero principalmente de acuerdo con las siguientes características:
- Tamaño del tumor.
- Estado de ganglio linfático.
- Concentraciones del receptor de estrógeno y del receptor de progesterona en el tejido tumoral.
- Estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu).
- Estado menopáusico.
- Salud general del paciente.
Definición de los agrupamientos de los estadios TNM y AJCC
El AJCC designó la estadificación según la clasificación del tumor, el ganglio y la metástasis (TNM) para definir el cáncer de mama.[1] Cuando este sistema se modificó en 2002, algunas categorías ganglionares que antes se consideraban en estadio ll, se reclasificaron como estadio lll.[2] Como resultado de este fenómeno de la migración del estadio, la supervivencia por estadio de las series de casos clasificadas con el nuevo sistema parecerá superior a aquellas en las que se usaba el sistema anterior.[3]
Bibliografía
- Breast. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.
- Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al.: Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 20 (17): 3628-36, 2002. [PUBMED Abstract]
- Woodward WA, Strom EA, Tucker SL, et al.: Changes in the 2003 American Joint Committee on Cancer staging for breast cancer dramatically affect stage-specific survival. J Clin Oncol 21 (17): 3244-8, 2003. [PUBMED Abstract]
Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable
Aspectos generales de las opciones de tratamiento para el cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable
Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable son las siguientes:
Cirugía
- Cirugía para conservar la mama (tumorectomía) y biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) con disección del ganglio linfático axilar o sin esta para GLC positivos.
- Mastectomía radical modificada (remoción de toda la mama con disección axilar de grados I y II) con reconstrucción de la mama o sin esta, y biopsia del ganglio linfático centinela con disección del ganglio linfático axilar o sin esta para GLC positivos.
Radioterapia posoperatoria
- Cáncer de mama con ganglio linfático axilar negativo (posmastectomía):
- Sin terapia adicional.
- Radioterapia.
- Cáncer de mama con ganglio linfático axilar positivo (posmastectomía):
- Para 1 a 3 ganglios linfáticos, no está claro el papel de la radioterapia regional dirigida a los ganglios infra o supraclaviculares, los ganglios mamarios internos, los ganglios axilares y la pared pectoral.
- Para cuatro o más ganglios o compromiso extraganglionar, se recomienda la radioterapia regional.
- Cáncer de mama con ganglio axilar negativo o positivo (posterior a la terapia para conservar la mama):
- Radioterapia dirigida a toda la mama.
Terapia sistémica posoperatoria
- El tratamiento depende de muchos factores, incluso el estadio, el grado, el estado molecular del tumor (por ejemplo, estado del receptor de estrógeno [RE], del receptor de progesterona [RP], del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2/neu] o triple negativo [RE negativo, RP negativo y HER2/neu negativo]). Las opciones de tratamiento adyuvante son las siguientes:
- Tamoxifeno.
- Terapia con un inhibidor de la aromatasa (IA).
- Inhibición del funcionamiento ovárico.
- Quimioterapia.
Terapia sistémica preoperatoria
- Quimioterapia.
- Terapia dirigida al HER2.
- Terapia endocrina.
Cirugía
Para el cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y IIIC operable a menudo se necesita un abordaje multimodal de tratamiento. La biopsia diagnóstica y el procedimiento quirúrgico que se usarán como tratamiento primario se deberán realizar de modo separado.
- Biopsia. En muchos casos, el diagnóstico de un carcinoma de mama se realiza con biopsia con aguja gruesa.
- Procedimiento quirúrgico. Después de confirmarse la presencia de una neoplasia maligna mediante biopsia, se discuten con el paciente las siguientes opciones de tratamiento quirúrgico antes de elegir el procedimiento terapéutico:
- Cirugía para conservar la mama.
- Mastectomía radical modificada (remoción de toda la mama con disección axilar de grados I y II), con reconstrucción de la mama o sin esta.
Para guiar la selección de la terapia adyuvante, se consideran muchos factores como el estadio, el grado y el estado molecular del tumor (por ejemplo, RE, RP, HER2/neu o estado triple negativo).[1-5]
Tratamiento locorregional
La selección de un abordaje terapéutico local depende de lo siguiente:[6]
- Localización y tamaño de la lesión.
- Análisis mamográfico.
- Tamaño de la mama.
- Deseo de la paciente de conservar la mama.
Las opciones para el manejo quirúrgico del tumor primario son las siguientes:
- Cirugía para conservar la mama más radioterapia. Todos los tipos histológicos de cáncer de mama invasivo se pueden tratar con cirugía para conservar la mama más radioterapia.[7] Sin embargo, la presencia de cáncer de mama inflamatorio es una contraindicación para realizar la cirugía para conservar la mama independientemente del subtipo histológico. La enfermedad multifocal en la mama y antecedentes de vasculopatía de colágeno son contraindicaciones relativas para esta cirugía.
- Mastectomía, con reconstrucción de la mama o sin esta.
También se deberá realizar la estadificación quirúrgica de la axila.
La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones, tal como se documentó en el ensayo de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (EORTC-10801) [8] y en otros ensayos prospectivos aleatorizados.[9-15] Asimismo, en un estudio retrospectivo de 753 pacientes separadas en tres grupos según el estado del receptor hormonal (RE positivo o RP positivo; RE negativo y RP negativo, pero HER2/neu positivo; y triple negativo), no se encontraron diferencias en el control de la enfermedad dentro de la mama en pacientes tratadas con cirugía estándar para conservar la mama; no obstante, todavía no se cuenta con datos sustanciales que apoyen este hallazgo.[16]
La tasa de recidiva local en la mama tras someterse al tratamiento conservador es baja y varía un poco según la técnica quirúrgica utilizada (por ejemplo, tumorectomía, cuadrantectomía, mastectomía segmentaria y otras). Ha sido objeto de discusión si los márgenes microscópicos completamente claros son necesarios.[17-19] Sin embargo, un panel multidisciplinario de consenso recientemente utilizó el ancho del margen y la recidiva del tumor de mama ipsilateral de un metanálisis de 33 estudios (N = 28 162 pacientes) como la base de prueba principal para un nuevo acuerdo en torno a los márgenes de pacientes de cáncer de mama en estadios I y II tratadas con cirugía para conservar la mama más radioterapia. Los resultados del metanálisis son los siguientes:[20]
- Los márgenes positivos (tinta en el carcinoma invasivo o el carcinoma ductal in situ) se relacionaron con un aumento del doble de riesgo de recidiva del tumor de mama ipsilateral en comparación con márgenes negativos.
- No se encontró que los márgenes claros más amplios reduzcan significativamente la tasa de recidiva del tumor de mama ipsilateral en comparación con ausencia de tinta en el tumor. Por lo tanto, se recomendó que el uso de ausencia de tinta en el tumor sea el nuevo estándar para un margen adecuado cuando se trata de un cáncer invasivo.
- No hubo pruebas de que los márgenes claros más amplios reduzcan la recidiva del tumor de mama ipsilateral en pacientes jóvenes o aquellas con características biológicas desfavorables, cánceres lobulillares y cánceres con un componente intraductal extenso.
Para las pacientes sometidas a mastectomía parcial, los márgenes pueden ser positivos después de la primera cirugía y, a menudo, conducen a una nueva escisión. En un ensayo clínico de 235 pacientes de cáncer de mama en estadios 0 a III sometidas a mastectomía parcial con resección de márgenes seleccionados o sin esta, se las asignó al azar a someterse a una resección adicional de márgenes de la cavidad afeitados (grupo de afeitado) o sin esta (grupo sin afeitado).[21] Las pacientes del grupo de afeitado presentaron una tasa significativamente más baja de márgenes positivos que aquellas del grupo sin afeitado (19 vs. 34 %, P = 0,01) y una tasa más baja de segunda cirugía para limpiar los márgenes (10 vs. 21 %, P = 0,02).[21][Grado de comprobación: 1iiDiv]
Manejo del ganglio linfático axilar
El estado de los ganglios axilares sigue siendo el factor pronóstico más importante del desenlace en pacientes de cáncer de mama. Las pruebas son insuficientes como para recomendar que se omita la estadificación ganglionar en la mayoría de las pacientes de cáncer de mama invasivo. Varios grupos han intentado definir una población de mujeres en quienes la probabilidad de metástasis ganglionar es lo suficientemente baja como para evitar la biopsia de los ganglios axilares. En esta serie de casos de una sola institución, la prevalencia de ganglios positivos en pacientes con tumores T1a osciló entre 9 y 16 %.[22,23] En otra serie, se notificó que la incidencia de recaída en el ganglio axilar en pacientes con tumores T1a tratadas sin disección de ganglio linfático axilar (DGLA) fue de 2 %.[24][Grado de comprobación: 3iiiA]
Los ganglios linfáticos axilares se estadifican para ayudar a determinar el pronóstico y el tratamiento. La biopsia del GLC es el procedimiento inicial estándar de estadificación para mujeres con cáncer de mama invasivo. El GLC se define como cualquier ganglio que recibe drenaje directo desde el tumor primario; por lo tanto, permite ubicar más de un GLC, que es el caso más frecuente. En los estudios se observó que la inyección de coloide de tecnecio Tc 99 m marcado con azufre o colorante vital azul alrededor del tumor o la cavidad de la biopsia, o en el área subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila permite identificar GLC en 92 a 98 % de las pacientes.[25,26] En estos informes se demuestra una concordancia de 97,5 a 100 % entre la biopsia de GLC y la DGLA.[27-30]
Como consecuencia del siguiente conjunto de pruebas, la biopsia de GLC es el procedimiento quirúrgico inicial estándar de estadificación de la axila para mujeres con cáncer de mama invasivo. La biopsia de GLC sola se relaciona con menos morbilidad que la linfadenectomía axilar.
Datos probatorios (biopsia de GLC):
- En un ensayo aleatorizado con 1031 mujeres, se comparó la biopsia de GLC seguida de DGLA cuando el GLC era positivo con la DGLA para todas las pacientes.[31][Grado de comprobación: 1iiC]
- La calidad de vida (CDV) a 1 año (evaluada por la frecuencia en que las pacientes experimentaron un deterioro clínico importante según la escala del Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) fue superior en el grupo de biopsia de GLC (23 % de deterioro en el grupo de biopsia de GLC vs. 35 % en el grupo de DGLA; P = 0,001). El funcionamiento del brazo también fue mejor en el grupo de biopsia de GLC.
- En el ensayo multicéntrico de fase III del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-B-32 [NCT00003830]), se asignó al azar a las mujeres (N = 5611) a someterse a una biopsia de GLC más DGLA o a resección de GLC sola, con DGLA solo si el GLC era positivo.[32][Grado de comprobación: 1iiA]
- En el estudio no se observó una diferencia detectable en la supervivencia general (SG), la supervivencia sin enfermedad (SSE) y el control regional. La SG fue de 91,8 % para la biopsia de GLC más DGLA versus 90,3 % para la resección de GLC sola (P = 0,12).
Debido a los resultados siguientes del ensayo, no es necesaria la DGLA después de una biopsia de GLC positiva para pacientes de cáncer de mama con GLC positivo limitado tratadas con cirugía para conservar la mama o mastectomía, radiación y terapia sistémica.
Datos probatorios (DGLA después de una biopsia de GLC positiva en pacientes de cáncer de mama con GLC positivo limitado):
- En un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, se trató de determinar si la DGLA es necesaria después de que una biopsia de GLC revele una metástasis de cáncer de mama en el GLC. En este estudio de no inferioridad de fase III se prevé asignar al azar a 1900 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio clínico T1 o T2, sin adenopatías palpables y con 1 a 2 GLC con metástasis identificadas por sección congelada, a someterse a DGLA o a no recibir más tratamiento axilar. Todas las pacientes se sometieron a tumorectomía, radioterapia tangencial a toda la mama y terapia sistémica apropiada; la SG fue el criterio principal de valoración. Debido a los desafíos para inscribirse, se asignó al azar a 891 mujeres (de un total esperado de 1900 mujeres) a uno de los dos grupos de tratamiento.[33][Grado de comprobación: 1iiA]
- En el momento de una mediana de seguimiento de 6,3 años, la SG a 5 años fue de 91,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 89,1–94,5 %) con DGLA y de 92,5 % (IC 95 %, 90,0–95,1 %) con biopsia de GLC sola.
- El criterio secundario de valoración de la SSE a 5 años fue de 82,2 % (IC 95 %, 78,3–86,3 %) con DGLA y de 83,9 % (IC 95 %, 80,2–87,9 %) con biopsia de GLC sola.
- En un ensayo con diseño similar, se asignó al azar a 929 mujeres con tumores mamarios de menos de 5 cm y compromiso de GLC menor de 2 mm a someterse o no a DGLA.[34][Grado de comprobación: 1iiA]
- Las pacientes que no se sometieron a DGLA presentaron menos episodios de SSE (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,78; IC 95 %, 0,55–1,11).
- No se observaron diferencias en la SG.
- En el ensayo AMAROS (NCT00014612), se estudió la DGLA y la radioterapia axilar después de identificarse un ganglio linfático centinela positivo.[35][Grado de comprobación: 1iiA]
- La DGLA y la radioterapia axilar proporcionaron un control excelente y comparable en pacientes de cáncer de mama primario T1 o T2 y sin linfadenopatía palpable sometidas a terapia para conservar la mama o mastectomía.
- La administración de radioterapia axilar se relacionó con una morbilidad significativamente menor.
Para las pacientes que necesitan una DGLA, la evaluación estándar habitualmente incluye solo una disección de grado I y II; con esto se elimina un número satisfactorio de ganglios para su evaluación (es decir, por lo menos de 6–10) y, al mismo tiempo, se reduce la morbilidad que ocasiona el procedimiento.
Reconstrucción de la mama
Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede realizar la cirugía reconstructiva en el momento de la mastectomía (es decir, reconstrucción inmediata) o en algún momento posterior (es decir, reconstrucción diferida).[36-39] El contorno de la mama se puede restaurar con los siguientes procedimientos:
- Inserción submuscular de un implante artificial (lleno de silicona o solución salina). Si técnicamente no se pudiera realizar un implante inmediato, se introduce un extensor de tejido por debajo del músculo pectoral. Se inyecta una solución salina en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta obtener el volumen deseado. El extensor de tejido se reemplaza luego con un implante permanente. (Para obtener más información en inglés sobre implantes de mama, visitar el portal de Internet de la FDA).
- Colgajo del músculo recto u otro colgajo. Los colgajos de músculo recto exigen un procedimiento operatorio considerablemente más complicado y prolongado, y es posible que se necesiten transfusiones de sangre.
Después de la reconstrucción de la mama, se administra radioterapia dirigida a la pared torácica y los ganglios regionales, ya sea en el entorno adyuvante o de la recidiva de la enfermedad local. Después de la reconstrucción de la mama con una prótesis, la radioterapia puede afectar el aspecto estético y aumentar la incidencia de fibrosis capsular, el dolor o la necesidad de retirar el implante.[40]
Radioterapia posoperatoria
Por lo general, se emplea radioterapia después de la cirugía para conservar la mama. La radioterapia también se indica para pacientes con riesgo alto sometidas a mastectomía. La meta principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la recidiva local.[41]
Después de la cirugía para conservar la mama
En las mujeres tratadas con cirugía para conservar la mama sin radioterapia, el riesgo de recidiva en la mama conservada es importante (>20 %) aún en mujeres con ganglios linfáticos axilares negativos confirmados.[42] Pese a que en todos los ensayos que evaluaron el papel de la radioterapia en el tratamiento para conservar la mama demostraron reducciones estadísticas muy significativas de la tasa de recidiva local, en ningún ensayo se demostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad. No obstante, en un metanálisis grande se demostró una reducción importante del riesgo de recidiva y muerte por cáncer de mama.[43] En consecuencia, las pruebas apoyan el uso de la radioterapia dirigida a toda la mama después de la cirugía para conservarla.
Datos probatorios (cirugía para conservar la mama seguida de radioterapia):
- En un metanálisis de 17 ensayos clínicos del Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) realizado en 2011, en los que participaron más de 10 000 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano, se respaldó la radioterapia a toda la mama después de la cirugía para conservarla.[43][Grado de comprobación: 1iiA]
- La radioterapia dirigida a toda la mama redujo notablemente el riesgo de recidiva a 10 años en comparación con la cirugía para conservar la mama sola (19 % para la radioterapia dirigida a toda la mama vs. 35 % para la cirugía para conservar la mama sola; riesgo relativo (RR), 0,52; IC 95 %, 0,48–0,56) y redujo significativamente el riesgo de muerte por cáncer de mama a 15 años (21 % para la radioterapia dirigida a toda la mama vs. 25 % para la cirugía para conservar la mama sola; RR, 0,82; IC 95 %, 0,75–0,90).
Con respecto a la dosis y el cronograma de radiación, se observó lo siguiente:
- Dosis de radiación dirigida a toda la mama. La radioterapia convencional dirigida a toda la mama se administra a toda la mama (con los ganglios linfáticos regionales o sin estos) en fracciones diarias de 1,8 a 2 Gy durante 5 a 6 semanas, para una dosis total de 45 a 50 Gy.
- Radiación de refuerzo. Por lo general, se administra un refuerzo de radiación dirigida al lecho tumoral. En dos ensayos aleatorizados realizados en Europa, se observó que el uso de refuerzos de 10 a 16 Gy reduce el riesgo de recidiva local de 4,6 a 3,6 % a los 3 años (P = 0,044),[44][Grado de comprobación: 1iiDiii] y de 7,3 a 4,3 % a los 5 años (P < 0,001).[45][Grado de comprobación: 1iiDiii] Los resultados fueron similares después de una mediana de seguimiento de 17,2 años.[46][Grado de comprobación: 1iiDii] Si se utiliza un refuerzo, se puede administrar con radioterapia de haz externo, generalmente con electrones, o mediante un implante intersticial radiactivo.[47]
- Cronograma de radiación. En algunos estudios se observa que un cronograma de fraccionamiento más corto de 42,5 Gy durante 3 a 4 semanas es una alternativa razonable para algunas pacientes de cáncer de mama.
- En un ensayo de ausencia de inferioridad con 1234 pacientes de cáncer de mama invasivo con ganglios linfáticos negativos asignadas al azar, se analizaron las tasas de recidiva locorregional con radioterapia convencional dirigida a toda la mama versus un cronograma de fraccionamiento más corto.[48] La tasa de recaída locorregional a 10 años en las mujeres que recibieron un fraccionamiento más corto no fue inferior a la radioterapia convencional dirigida a toda la mama (6,2 % con el cronograma de fraccionamiento más corto vs. 6,7 % con radioterapia dirigida a toda la mama con diferencia absoluta de 0,5 puntos porcentuales; IC 95 %, −2,5 a 3,5).[48][Grado de comprobación: 1iiDii]
- De modo similar, en un análisis combinado de los ensayos del United Kingdom Standardisation of Breast Radiotherapy (START), (START-A [ISRCTN59368779]) y START-B [ISRCTN59368779]), en los que se asignó colectivamente al azar a 4451 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio temprano (pT1–3a, pN0–1, M0) extirpado por completo después de una cirugía para conservar la mama a recibir dosis de radioterapia convencional dirigida a toda la mama o a un fraccionamiento más corto, no se reveló ninguna diferencia en una tasa de recaída locorregional a 10 años.[49][Grado de comprobación: 1iiDii]
- En un metanálisis en el que se incluyeron los tres ensayos mencionados más arriba con otros seis ensayos, se confirmó que las diferencias con respecto a la recidiva regional o la estética entre los cronogramas de fraccionamiento más cortos y los convencionales no fueron estadística o clínicamente significativas.[50]
Son necesarios más estudios para determinar si el fraccionamiento más corto es adecuado para las mujeres con carga más alta de enfermedad ganglionar.[49]
Irradiación ganglionar regional
La irradiación ganglionar regional se administra modo rutinario después de la mastectomía para pacientes con ganglios linfáticos comprometidos; sin embargo, su papel para pacientes sometidas a cirugía para conservar la mama e irradiación a todo el cuerpo ha sido menos claro. En un ensayo aleatorizado (NCT00005957) con 1832 mujeres, se observó que la administración de irradiación ganglionar regional después de una cirugía para conservar la mama y la irradiación a todo el cuerpo reducen el riesgo de recidiva (SSE a 10 años, 82,0 vs. 77,0 %; CRI, 0,76; IC 95 %, 0,61–0,94; P = 0,01) pero no afecta la supervivencia (SG a 10 años, 82,8 vs. 81,8 %; CRI, 0,91; IC 95 %, 0,72–1,13; P = 0,38).[51][Grado de comprobación: 1iiA]
Se notificaron hallazgos similares en el ensayo EORTC (NCT00002851). Se asignó al azar a mujeres con un tumor primario localizado en el centro o en la línea media, con compromiso de los ganglios axilares o sin este, o con un tumor localizado externamente con compromiso axilar, a recibir irradiación de toda la mama o la pared torácica, además de la irradiación de los ganglios regionales o sin esta. Se realizó una cirugía para conservar la mama a 76,1 % de la población de estudio; la población restante del estudio se sometió a mastectomía. No se observó una mejora de la SG a 10 años en las pacientes sometidas a irradiación ganglionar regional en comparación con las pacientes que no se sometieron a radiación ganglionar regional (82,3 vs. 80,7%, P = 0,06). Mejoró la SSE a distancia en las pacientes sometidas a irradiación ganglionar regional en comparación con las pacientes que no se sometieron a esta irradiación (78 vs. 75 %, P = 0,02).[52][Grado de comprobación: 1iiA]
En un metanálisis en el que se combinaron los resultados de los dos ensayos mencionados más arriba, se encontró una diferencia estadísticamente mínima en la SG (CRI, 0,88; IC 95 %, 0,78–0,99; P = 0,034; diferencia absoluta, 1,6 % a 5 años).[53]
Posmastectomía
La radioterapia adyuvante posoperatoria dirigida a la pared torácica y los ganglios linfáticos regionales administró tradicionalmente a pacientes seleccionadas a las que se consideraba con un riesgo alto de fracaso locorregional después de una mastectomía. Las pacientes con riesgo más alto de recidiva local tienen una o más de las siguientes características:[54-56]
- Cuatro o más ganglios positivos.
- Extensión ganglionar extracapsular muy evidente.
- Tumores primarios grandes.
- Márgenes de resección profundos del tumor primario muy cercanos o positivos.
La radioterapia puede disminuir la recidiva locorregional en este grupo de riesgo alto, incluso en aquellas pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.[57]
Las pacientes con 1 a 3 ganglios comprometidos, pero ninguno de los factores de riesgo alto tienen un riesgo bajo de recidiva local; el valor del uso rutinario de la radioterapia adyuvante en este entorno no está claro.
Datos probatorios (radioterapia posoperatoria para pacientes con 1 a 3 ganglios linfáticos comprometidos):
- En el metanálisis de 2005 del EBCTCG de 42 000 mujeres en 78 comparaciones aleatorizadas, se indicó que la radioterapia es beneficiosa, independientemente del número de ganglios linfáticos comprometidos.[41][Grado de comprobación: 1iiA]
- En las mujeres con enfermedad ganglionar positiva después de una mastectomía y eliminación axilar (remoción de ganglios linfáticos axilares y la grasa que los rodea), la radioterapia redujo el riesgo de recidiva local a 5 años de 23 a 6 % (ganancia absoluta = 17 %; IC 95 %, 15,2–18,8 %). Esto se traduce en una reducción significativa (P = 0,002) de la mortalidad por cáncer de mama (54,7 vs. 60,1 %), con una ganancia absoluta de 5,4 % (IC 95 %, 2,9–7,9 %).
- En los análisis de subgrupos, la tasa de recidiva local a 5 años se redujo en 12 % (IC 95 %, 8,0–16 %) en mujeres con 1 a 3 ganglios linfáticos comprometidos y en 14 % (IC 95 %, 10–18 %) en mujeres con cuatro o más ganglios linfáticos comprometidos. En un metanálisis actualizado de 1314 mujeres sometidas a disección axilar y 1 a 3 ganglios positivos, la radioterapia redujo la recidiva locorregional 2P [nivel de significación bilateral] < 0,00001), la recidiva general (RR, 0,68; IC 95 %, 0,57–0,82; 2P = 0,00006) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,80; IC 95 %, 0,67–0,95; 2P = 0,01).[58][Grado de comprobación: 1iiA]
- En contraste, en el caso de las mujeres con enfermedad ganglionar negativa con riesgo bajo de recidiva local, la reducción absoluta de recidiva local a 5 años fue de solo 4 % (P = 0,002; IC 95 %, 1,8–6,2 %), y no hubo una reducción estadísticamente significativa de la tasa de mortalidad por cáncer de mama a 15 años (ganancia absoluta = 1,0 %; P > 0,1; IC 95 %, -0,8–2,8 %).
Más aún, en un análisis de los ensayos NSABP se observó que incluso en pacientes con tumores primarios grandes (>5 cm) y ganglios axilares negativos, el riesgo de recidiva locorregional aislada fue lo suficientemente bajo (7,1 %) como para no justificar la radioterapia locorregional de rutina.[59]
Sincronización de la radioterapia posoperatoria
Se ha estudiado la secuencia óptima de la quimioterapia y la radioterapia adyuvantes después de la cirugía para conservar la mama. Con base en los siguientes estudios, el aplazamiento de la radioterapia durante varios meses después de la cirugía para conservar la mama hasta la finalización de la quimioterapia adyuvante no parece tener un efecto negativo en el resultado general. Además, para las pacientes con riesgo alto de diseminación a distancia, puede ser preferible iniciar la quimioterapia inmediatamente después de dicha cirugía.
Datos probatorios (sincronización de la radioterapia posoperatoria):
- En un ensayo aleatorizado, las pacientes se sometieron a uno de los regímenes siguientes:[60][Grado de comprobación: 1iiA]
- Primero quimioterapia (n = 122) con ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo (5-FU) y prednisona (CMFP) más doxorrubicina repetida cada 21 días durante 4 ciclos, seguida de radiación dirigida a la mama.
- Primero radiación dirigida a la mama (n = 122), seguida de la misma quimioterapia.
Se observaron los siguientes resultados:- Con una mediana de seguimiento de 5 años, la SG fue de 73 % para el grupo que recibió primero radioterapia y de 81 % para el grupo que recibió primero quimioterapia (P = 0,11).
- La tasa bruta a 5 años de la primera recidiva por sitio en el grupo que recibió primero radioterapia fue de 5 % y de 14 % en el grupo de quimioterapia en casos de recidiva local, y de 32 % en el grupo de radioterapia primero y 20 % en casos de recidiva a distancia o regional. Esta diferencia en el patrón de recidiva fue de significación estadística limítrofe (P = 0,07).
- En análisis posteriores, se halló que las diferencias en los patrones de recidiva persistieron en la mayoría de los subgrupos, excepto en los que tenían márgenes tumorales negativos o entre 1 y 3 ganglios linfáticos positivos. En el caso de estos dos subgrupos, la secuencia asignada influyó muy poco en las tasas de recidiva local o a distancia, aunque la potencia estadística de estos análisis de subgrupos fue baja.
- Entre las explicaciones posibles del aumento de la recidiva a distancia observada en el grupo que recibió radioterapia primero, figuran el hecho de que la quimioterapia se aplazó durante un promedio de 17 semanas después de la operación y que este grupo recibió dosis más bajas de quimioterapia debido a un aumento de la mielodepresión.
- Dos ensayos aleatorizados adicionales, aunque no diseñados específicamente para abordar la sincronización para administrar la radioterapia y la quimioterapia adyuvantes, aportan más información útil.
- En el ensayo NSABP-B-15, las pacientes sometidas a cirugía para conservar la mama recibieron un ciclo de ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU (CMF) (n = 194), seguido de radioterapia, seguida de 5 ciclos adicionales de CMF o recibieron 4 ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) (n = 199), seguidos de radioterapia.[61][Grado de comprobación: 1iiA]
- No se observaron diferencias en la SSE, la SSE a largo plazo y la SG entre estos dos grupos.
- En los ensayos VI y VII del International Breast Cancer Study Group también se modificó la sincronización de la radioterapia con quimioterapia adyuvante con CMF y se notificaron resultados similares al NSABP-B-15.[62].
- En el ensayo NSABP-B-15, las pacientes sometidas a cirugía para conservar la mama recibieron un ciclo de ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU (CMF) (n = 194), seguido de radioterapia, seguida de 5 ciclos adicionales de CMF o recibieron 4 ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) (n = 199), seguidos de radioterapia.[61][Grado de comprobación: 1iiA]
En estos estudios se observó que el aplazamiento de 2 a 7 meses de la radioterapia después de una cirugía no afectó la tasa de recidiva local. Estos hallazgos se confirmaron en un metanálisis.[63][Grado de comprobación: 1iiA]
En un análisis no planificado de pacientes tratadas en un ensayo de fase III para evaluar el beneficio de añadir trastuzumab en pacientes de cáncer de mama con HER2/neu positivo, no hubo aumento de riesgo relacionado con episodios adversos agudos o la frecuencia de episodios cardíacos en pacientes que recibieron radioterapia adyuvante simultáneamente con trastuzumab.[64] Por lo tanto, la administración simultánea de radioterapia y trastuzumab parece ser inocua y evita un retraso adicional para iniciar el tratamiento con radioterapia.
Efectos tóxicos tardíos de la radiación
Los efectos tóxicos tardíos de la radioterapia son poco frecuentes y se pueden reducir al mínimo con las técnicas actuales de administración de la radiación y con una cuidadosa delimitación del volumen a irradiar. Los efectos tardíos de la radiación son los siguientes:
- Neumonitis por radiación. En un análisis retrospectivo de 1624 mujeres tratadas en una sola institución con cirugía conservadora y radiación adyuvante dirigida a la mama, la incidencia general de neumonitis sintomática por radiación fue de 1,0 % después de una mediana de seguimiento de 77 meses.[65] La incidencia de la neumonitis aumentó a 3,0 % con el uso de un campo supraclavicular de radiación y a 8,8 % cuando se administró quimioterapia al mismo tiempo. La incidencia fue de solo 1,3 % en las pacientes que recibieron quimioterapia consecutiva.[65][Grado de comprobación: 3iii]
- Complicaciones cardíacas. El tema sobre si la radiación adyuvante dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda, con inclusión de los ganglios linfáticos regionales o sin esta, se relacionaba con un aumento de la mortalidad cardíaca resultó objeto de polémica. En aquellas mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980, se observó un aumento en la tasa de muertes cardíacas después de 10 a 15 años, en comparación con mujeres con cáncer de mama que no recibieron radiación o solo recibieron radiación en la mama derecha.[57,66-68] Probablemente, esto se debió a la radiación que recibió el miocardio izquierdo.Las técnicas modernas de radioterapia introducidas en la década de 1990 redujeron al mínimo la radiación profunda al miocardio subyacente cuando se utilizó radiación dirigida al lado izquierdo de la pared del tórax o a la mama izquierda. La mortalidad cardíaca disminuyó en forma correspondiente.[69,70]En un análisis de los datos del National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) de 1973 a 1989 en el que se revisó el número de muertes por una enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la mama o la pared torácica, se observó que desde 1980 no se produjo un aumento en la tasa de muertes por enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda.[71,72][Grado de comprobación: 3iB]
- Linfedema del brazo. El linfedema sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las pacientes de cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única de la axila (cirugía o radiación) se relaciona con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia axilar en pacientes sometidas a disección axilar puede aumentar el riesgo de edema del brazo. Se presenta edema en 2 a 10 % de las pacientes sometidas a disección axilar sola en comparación con 13 a 18 % en pacientes sometidas a disección axilar y radioterapia adyuvante.[73-75] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Linfedema).
- Plexopatía braquial. La lesión del plexo braquial después de la radiación ganglionar adyuvante es una entidad clínica poco frecuente en pacientes de cáncer de mama. En un estudio realizado por una sola institución utilizando técnicas modernas de radiación, se observó a 449 pacientes de cáncer de mama tratadas con radioterapia postoperatoria dirigida a la mama y los ganglios linfáticos regionales durante 5,5 años para evaluar la tasa de lesiones del plexo braquial.[76] Se utilizó la tomografía computarizada (TC) para hacer un diagnóstico clínico de tal lesión de modo de distinguir la lesión por radiación de la recidiva del tumor. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones dirigidas a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática al plexo braquial fue de 1,0 %, comparada con 5,9 % cuando se aumentó el tamaño de las fracciones usadas (45 Gy en 15 fracciones).
- Cáncer de la mama contralateral. En un informe se indica un aumento de cáncer de la mama contralateral en las mujeres menores de 45 años que recibieron radioterapia dirigida a la pared torácica después de una mastectomía.[77] No hubo un aumento del riesgo de cáncer en la mama contralateral en las mujeres de 45 años o más que recibieron radioterapia.[78] Se utilizan técnicas que minimizan la dosis de radiación dirigida a la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[79]
- Riesgo de segundas neoplasias malignas. La tasa de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son muy poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo de 0,2 % a los 10 años.[80] En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer de pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. No obstante, las pacientes que fuman pueden tener un pequeño aumento del riesgo de cáncer de pulmón en el pulmón ipsilateral.[81]
Terapia sistémica posoperatoria
El estadio y las características moleculares determinan la necesidad de terapia sistémica adyuvante y la elección de las modalidades empleadas. Por ejemplo, las pacientes con receptores hormonales (RE o RP) positivos recibirán terapia con hormonas. La sobrexpresión de HER2 es una indicación para el uso de trastuzumab adyuvante, por lo general en combinación con quimioterapia. Cuando no están presentes ni la sobrexpresión de HER2 ni los receptores hormonales (es decir, cáncer de mama triple negativo), la terapia adyuvante se apoya en regímenes quimioterapéuticos, que se pueden combinar con abordajes dirigidos en investigación.
Un panel internacional de consenso propuso un sistema de clasificación del riesgo y de opciones de tratamiento con terapia sistémica.[82] Esta clasificación se describe a continuación con algunas modificaciones:
La selección de la terapia es más apropiada cuando se basa en el conocimiento del riesgo de individual de recidiva tumoral equilibrado con los riesgos de corto plazo y largo plazo del tratamiento adyuvante. Este enfoque permite a los médicos ayudar a las personas a determinar si los beneficios que se esperan de un tratamiento son razonables para su situación. Las opciones de tratamiento que se describen a continuación se deben modificar según las características de la paciente y del tumor.
Quimioterapia
Quimioterapia adyuvante desde 1970 a 2000: régimen a base de antraciclinas versus ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo
En el metanálisis del EBCTCG se analizaron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989, en los que se asignó al azar a las mujeres a recibir tratamiento con regímenes en base a antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) o CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo [5-FU]). El resultado del análisis general en el que se comparó el régimen CMF y los regímenes que contenían antraciclina indicó una leve ventaja de los regímenes con antraciclina tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusica.[83]
Datos probatorios (regímenes a base de antraciclinas):
- En el análisis general del EBCTCG se comparó en forma directa los regímenes que contenían antraciclina (en su mayoría 6 meses de 5-FU, epirrubicina y ciclofosfamida [FEC] o fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida [FAC]) con los que contenían CMF (por vía oral [VO] o intravenosa [IV]) en aproximadamente 14 000 mujeres, 64 % de las cuales tenían menos de 50 años.[83]
- En comparación con CMF, los regímenes a base de antraciclina se relacionaron con una reducción modesta, pero estadísticamente significativa, de 11 % de reducción proporcional del riesgo anual de recidiva de la enfermedad y una reducción de 16 % del riesgo anual de muerte. En cada caso, la diferencia absoluta en los resultados entre los tipos de quimioterapia a base de antraciclina y en CMF fue de aproximadamente 3 % a 5 años y de 4 % a 10 años.[84][Grado de comprobación: 1iiA]
- Se debe destacar que se estudiaron pocas mujeres de más de 70 años y no se pudieron alcanzar conclusiones específicas para este grupo de edad.
- Es importante indicar que estos datos se derivaron de ensayos clínicos en los que las pacientes no se seleccionaron para recibir terapia adyuvante de acuerdo con el estado del receptor hormonal y que los ensayos se iniciaron antes del advenimiento de la terapia con taxano, dosis densas y terapia con base en trastuzumab.[83] Como consecuencia, los datos pueden no reflejar resultados de tratamiento según esquemas de tratamiento en evolución.
Los resultados de los estudios pruebas indican que las características del tumor (es decir, cáncer de mama con ganglios comprometidos con sobrexpresión de HER2/neu) pueden predecir la respuesta al tratamiento con antraciclina.
Datos probatorios (régimen con base en antraciclina para mujeres con amplificación de HER2/neu):
- Los datos de análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados indican que, en pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, el beneficio derivado del tratamiento con la dosis estándar versus la dosis más baja de ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU (CAF),[2] o de la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante,[3] se limita a las pacientes cuyos tumores sobreexpresan el HER2/neu.[Grado de comprobación: 1iiA]
- Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del estado del HER2/neu de 710 mujeres premenopáusicas con ganglios positivos para determinar los efectos de la quimioterapia adyuvante con CMF o con ciclofosfamida, epirrubicina y 5-FU (CEF).[85][Grado de comprobación: 2A] Se midió el HER2/neu con hibridación fluorescente in situ, reacción en cadena de la polimerasa y métodos inmunohistoquímicos.
- El estudio confirmó datos previos que indicaban que la amplificación del HER2/neu se relacionó con una disminución en la supervivencia sin recaída (SSR) y la SG.
- En las pacientes con amplificación del HER2/neu, la SSR y la SG aumentó con CEF.
- En ausencia de la amplificación del HER2/neu, tanto el CEF como el CMF resultaron similares con respecto a la SSR (CRI para la recaída = 0,91; IC 95 %, 0,71–1,18; P = 0,049) y con respecto a la SG (CRIpara la muerte = 1,06; IC 95 %, 0,83–1,44; P = 0,68).
- Se observaron resultados similares en un metanálisis de ocho ensayos aleatorizados (incluso el descrito más arriba) con a 5 354 pacientes de quienes se conocía el estado del HER2, en el que se compararon regímenes con antraciclina y regímenes sin antraciclina.[86]
Quimioterapia adyuvante desde 2000 al presente: el papel de la adición de taxanos a la terapia adyuvante
En varios ensayos se abordaron los beneficios de la adición de taxanos (paclitaxel o docetaxel) a un régimen quimioterapéutico adyuvante con base en antraciclina para mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos.
Datos probatorios (adición de un taxano a un régimen con base en antraciclina):
- En un metanálisis de la literatura médica de 13 estudios, se demostró que la inclusión de un taxano mejoró tanto la SSE como la SG (SSE: CRI, 0,83, IC 95 %, 0,79–0,87, P < 0,001; SG: CRI, 0,85, IC 95 %, 0,79–0,91, P <0,001).[87][Grado de comprobación: 1iiA]
- Las diferencias absolutas de supervivencia a 5 años fueron de 5 % para la SSE y de 3 % para la SG en favor de los regímenes que contenían taxano.
- No hubo diferencias en los beneficios en los subconjuntos de pacientes observadas, definidos mediante el estado ganglionar, el estado de los receptores hormonales o el estado relacionado con la edad o la menopausia. Tampoco se vio una diferencia obvia en cuanto a la eficacia entre estos dos fármacos. Sin embargo, ninguno de los estudios analizados incluyó una comparación directa entre paclitaxel y docetaxel.
- En un estudio intergrupal estadounidense (CLB-9344 [NT00897026]), se asignó al azar a mujeres con tumores de ganglios positivos a tres dosis de concentraciones de doxorrubicina (60, 75 y 90 mg/m2) y una dosis fija de ciclofosfamida (600 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos. Luego de la quimioterapia AC (doxorrubicina y ciclofosfamida), las pacientes se asignaron al azar por segunda vez a recibir paclitaxel (175 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos versus ningún tratamiento ulterior; las mujeres con tumores positivos al receptor hormonal también recibieron tamoxifeno durante cinco años.[88][Grado de comprobación: 1iiA]
- Aunque el incremento de la dosis de doxorrubicina no fue beneficioso, la adición de paclitaxel produjo mejorías estadísticamente significativas en la SSE (5 %) y la SG (3 %).
- En el ensayo NSABP-B-28 (NCT01420185), se asignó al azar a 3060 mujeres con cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos a recibir 4 ciclos de AC posoperatoria o a 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel. Las mujeres menores de 50 años con enfermedad de receptores positivos y todas las mujeres mayores de 50 años recibieron tamoxifeno.[89][Grado de comprobación: 1iiA]
- La SSE mejoró significativamente con la adición de paclitaxel (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,72–0,96; P = 0,006; SSE a 5 años, 76 vs. 72 %).
- Sin embargo, la diferencia en SG fue pequeña (CRI, 0,93) y no tuvo importancia estadística (P = 0,46).
- En el ensayo del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-001), se comparó el régimen FAC con el régimen de docetaxel más doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) en 1491 mujeres con enfermedad con ganglios positivos. Se administraron seis ciclos con cualesquiera de los regímenes como terapia adyuvante posoperatoria.[90,91][Grado de comprobación: 1iiA]
- En el grupo TAC hubo una tasa de SSE a 5 años de 75 %, en comparación con una SSE de 68 % en el grupo FAC (P = 0,001).
- TAC se relacionó con un riesgo de mortalidad general 30 % más bajo (diferencia absoluta de 5 %) que FAC (CRI, 0,70; IC 98 %, 0,53–0,91; P < 0,008).
- La anemia, la neutropenia, la neutropenia febril y las infecciones fueron más comunes en el grupo de TAC. No hubo defunciones relacionadas con las infecciones en ninguno de los grupos. (Para obtener información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ Fatiga).
En un ensayo intergrupal dirigido por el Eastern Cooperative Oncology Group (E-1199[NCT00004125]) con 4950 pacientes, se compararon con un diseño factorial dos esquemas de administración (uno semanal y otro cada tres semanas) de los dos fármacos (docetaxel vs. paclitaxel) después de dosis estándar de quimioterapia AC administrada cada tres semanas.[92][Grado de comprobación: 1iiA] Los hallazgos del estudio son los siguientes:
- No se observó diferencia en la comparación general entre docetaxel y paclitaxel en relación con la SSE (oportunidad relativa [OR], 1,03 IC 95 %, 0,91–1,16; P =0,61) o entre los esquemas de 1 y 3 semanas (OR 1,06; IC 95 %, 0,94–1,20; P = 0,33).
- Hubo una relación importante entre el fármaco administrado y el esquema tanto para la SSE (0,003) como para la SG (0,01). Por lo tanto, comparado con el paclitaxel administrado cada 3 semanas, el paclitaxel administrado semanalmente mejoró tanto la SSE (OR 1,27; IC 95 %, 1,01–1,57, P = 0,006) como la SG (OR 1,32, IC 95 %, 1,02–1,72, P = 0,01).
- El docetaxel administrado cada 3 semanas fue superior al paclitaxel administrado cada 3 semanas con respecto a la SSE (OR 1,23, IC 95 %, 1,00–1,52, P = 0,02), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa con respecto a la SG (OR 1,13, IC 95 %, 0,88–1,46, P = 0,25).
- El docetaxel administrado semanalmente no fue superior al paclitaxel administrado cada 3 semanas. No se afirmó de antemano que la variación del esquema de administración de los dos fármacos medicamentos tendría efectos opuestos.
Esquema de quimioterapia: densidad de la dosis
Tradicionalmente, la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama se administraba con un esquema trisemanal. En los estudios se buscó determinar si la disminución del período entre los ciclos de quimioterapia podría mejorar los desenlaces clínicos. Los resultados generales de estos estudios apoyan el uso de quimioterapia de dosis densas para mujeres con cáncer de mama negativo para HER2.
Datos probatorios (administración de dosis densas de quimioterapia a mujeres con cáncer de mama negativo para HER2):
- En el ensayo del U.S. Intergroup (CLB-9741 [NCT00003088]), se comparó mediante un diseño factorial 2 × 2 la administración simultánea de AC seguida de paclitaxel con la administración consecutiva de doxorrubicina, paclitaxel y ciclofosfamida cada 2 semanas con filgrastim o cada 3 semanas, a 2005 pacientes con ganglios positivos.[93][Grado de comprobación: 1iiA]
- En el momento de una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento de dosis densa mejoró la SSE, el criterio principal de valoración en todas las poblaciones de pacientes (CRI, 0,80; P = 0,018), pero no la SG (CRI, 0,85; P = 0,12).[94][Grado de comprobación: 1iiA]
- No hubo interacción entre densidad y secuencia.
- La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron regímenes de dosis densas.[95][Grado de comprobación: 1iiA]
- En un ensayo italiano (NCT00433420) se compararon 2 versus 3 dosis semanales de epirrubicina más ciclofosfamida (con 5-FU o sin este) en un diseño factorial, con un resultado similar al de un ensayo de comparación de grupos en los Estados Unidos; sin embargo, en este ensayo también se demostró una diferencia en la SG.[96]
- Para la comparación de densidad de la dosis, la SSE a 5 años fue de 81 % (IC 95 % CI, 79–84) en pacientes tratadas cada 2 semanas y de 76 % (IC 95 %, 74–79) en las pacientes tratadas cada 3 semanas (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,65–0,92; P = 0,004).
- Las tasas de SG a 5 años fueron de 94 % (IC 95 %, 93–96) y de 89 % (IC 95 %, 87–91; CRI, 0,65; 0,51–0,84; P = 0,001).[96][Grado de comprobación: 1iiA]
- En un metanálisis de dosis densas versus dosis estándar, se incluyeron datos de 8 ensayos con más de 17 188 pacientes.[97]
- Las pacientes que recibieron dosis densas de quimioterapia tuvieron mejor SG (CRI, 0,86; IC 95 %, 0,79–0,93; P = 0,0001) y SSE (CRI, 0,84; IC 95 %, 0,77–0,91; P < 0,0001) que aquellas tratadas con el esquema convencional. Se observó un beneficio de SG estadísticamente significativo en pacientes con tumores RE negativos (CRI, 0,8; P = 0,002) pero no en aquellas con cáncer de mama con RE positivos (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,82–1,05; P = 0,25).
- En un estudio aleatorizado de fase III, con enmascaramiento doble (NCT01519700) se demostró la ausencia de inferioridad para la duración de la neutropenia grave de un biosimilar al filgrastim, EP2006, en comparación con el producto autorizado en los Estados Unidos.[98][Grado de comprobación: 1iDiv]
Docetaxel y ciclofosfamida
El docetaxel y la ciclofosfamida componen un régimen aceptable de quimioterapia adyuvante.
Datos probatorios (docetaxel y ciclofosfamida):
- El régimen de docetaxel y ciclofosfamida (TC) comparado con AC (doxorrubicina y ciclofosfamida) se estudió en 1016 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio I o estadio II. Las pacientes se asignaron al azar a recibir cuatro ciclos de TC o AC como terapia adyuvante posquirúrgica.[99,100][Grado de comprobación: 1iiA]
- A los 7 años, se demostró que cuatro ciclos de TC fueron superiores al régimen AC estándar tanto para la SSE como para la SG.[100]
- La SSE fue significativamente superior con TC que con AC (81 vs. 75 %, CRI, 0,74; IC 95 %, 0,56–0,98; P = 0,033).
- La SG fue significativamente superior con TC que con AC (87 vs. 82 %, CRI, 0,69; IC 95 %, 0,50–0,97; P = 0,032).
- Con TC, las pacientes presentaron menos efectos cardiotóxicos con TC que con AC, pero más mialgia, artralgia, edema y neutropenia febril.[99]
- A los 7 años, se demostró que cuatro ciclos de TC fueron superiores al régimen AC estándar tanto para la SSE como para la SG.[100]
Sincronización de la quimioterapia posoperatoria
El momento óptimo para iniciar la terapia adyuvante no está claro. En un estudio retrospectivo de observación se notificó lo siguiente:
- En un estudio de una sola institución de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano diagnosticado entre 1997 y 2011, se reveló que las demoras en la iniciación de la quimioterapia adyuvante afectan adversamente los resultados de supervivencia.[101][Grado de comprobación: 3iiiA]
- El comienzo de la quimioterapia 61 días o más después de la cirugía se relacionó con desenlaces adversos entre pacientes de cáncer de mama en estadio II (supervivencia sin recaída a largo plazo: CRI, 1,20; IC 95 %, 1,02–1,43) y cáncer de mama en estadio III (SG: CRI, 1,76; IC 95 %, 1,26–2,46; SSR: CRI, 1,34; IC 95 %, 1,01–1,76; y supervivencia sin recaída a largo plazo: CRI, 1,36; IC 95 %, 1,02–1,80).
- Las pacientes con tumores de cáncer de mama triple negativo (CMTN) y aquellas con tumores positivos para HER-2 tratadas con trastuzumab que comenzaron con la quimioterapia 61 días o más después de la cirugía tuvieron una peor supervivencia (CMTN: CRI, 1,54; IC 95 %, 1,09–2,18; positivo para HER2: CRI, 3,09; IC 95%, 1,49–6,39) que aquellas que iniciaron el tratamiento en los primeros 30 días después de la cirugía.
- Debido a las debilidades y limitaciones de este diseño de estudio, el momento óptimo para iniciar la quimioterapia adyuvante permanece poco claro.
Efectos tóxicos de la quimioterapia
La quimioterapia adyuvante se relaciona con varios efectos tóxicos bien caracterizados que varían de acuerdo con los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Los efectos tóxicos más comunes son los siguientes:
- Náuseas y vómitos.
- Mielodepresión.
- Alopecia.
- Mucositis.
Los efectos tóxicos menos frecuentes, pero graves, son los siguientes:
(Consultar el sumario del PDQ Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento; para obtener información sobre mucositis, consultar el sumario del PDQ Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello; para obtener información sobre síntomas relacionados con la menopausia precoz, consultar el sumario del PDQ Sofocos y sudores nocturnos).
Sin embargo, el uso de regímenes con antraciclina —en particular, aquellos que contienen un aumento en la dosis de ciclofosfamida— se relacionó con un riesgo acumulado de leucemia aguda de 0,2 a 1,7 % a los 5 años.[104,105] Este riesgo aumenta a más de 4 % en pacientes que reciben dosis acumuladas altas de epirrubicina (>720 mg/m2) y ciclofosfamida (>6,300 mg/m2).[106]
Se notificó que se puede presentar deterioro cognitivo después de la administración de algunos regímenes quimioterapéuticos.[107] No obstante, se carece de datos de estudios prospectivos aleatorizados sobre este tema.
En el metanálisis del EBCTCG, se reveló que las mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante combinada tuvieron una reducción de 20 % (desviación estándar = 10) en la probabilidad anual de presentar cáncer en la mama contralateral.[84] Esta pequeña reducción proporcional se tradujo en un beneficio absoluto cuya significación estadística fue solo marginal, pero que indicó que la quimioterapia no aumenta el riesgo de enfermedad contralateral. Además, el análisis no mostró ningún aumento de significación estadística de defunciones atribuidas a otros cánceres o a causas vasculares entre las mujeres asignadas al azar a recibir quimioterapia.
Cáncer de mama HER2/neu negativo
Para el cáncer de mama HER2/neu negativo, no hay un solo régimen de quimioterapia adyuvante que se considere estándar o superior a otro. Las opciones preferidas de tratamiento varían entre instituciones, regiones geográficas y médicos.
Algunos de los datos más importantes sobre el beneficio de la quimioterapia adyuvante se obtuvieron del EBCTCG, que revisa los datos de los ensayos globales de cáncer de mama cada cinco años. En el metanálisis de 2011 del EBCTCG, en el que se comparó un régimen de quimioterapia adyuvante con base en antraciclina con ningún tratamiento, se reveló una mejora significativa del riesgo de recidiva (RR, 0,73; IC 95 %, 0,68–0,79), una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,79; IC 95 %, 0,72–0,85) y una reducción significativa de la mortalidad general (RR, 0,84; IC 95 %, 0,78–0,91), que se tradujo en una ganancia absoluta de la supervivencia de 5 %.[108]
Cáncer de mama triple negativo
El CMTN se define como la ausencia de tinción de RE, RP y HER2/neu. El CMTN es insensible a algunas de las terapias más eficaces disponibles para el tratamiento del cáncer de mama, incluso la terapia dirigida a HER2 como la de trastuzumab y las terapias endocrinas como las de tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa.
Quimioterapia combinada
La quimioterapia combinada citotóxica administrada en dosis densas o un esquema metronómico, continúa siendo el tratamiento estándar para los CMTN en estadio temprano.[109]
Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante en una dosis densa o un esquema metronómico para CMTN):
- En un análisis prospectivo, se estudió a 1118 pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante en una sola institución; de ellas, 255 (23 %) tenían CMTN.[110][Grado de comprobación 3iiDiv]
- En el estudio, se observó que las pacientes de CMTN presentaban tasas más altas de respuesta patológica completa (RPC) que la de las pacientes sin CMTN (22 vs. 11 %; P = 0,034). La mejora de las tasas de RPC pueden ser importantes debido a que, en algunos estudios, la RPC se relaciona con mejores desenlaces a largo plazo.
Derivados del platino
En la actualidad, los derivados del platino surgieron como fármacos de interés para el tratamiento del CMTN. Sin embargo, no hay una función establecida para añadirlas al tratamiento del CMTN en estadio temprano fuera del entorno de un ensayo clínico. En un ensayo al que se trató a 28 mujeres con CMTN en estadio II o III con cuatro ciclos de cisplatino neoadyuvante, se obtuvo una tasa de RPC de 22 %.[111][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo clínico aleatorizado, CALGB-40603 (NCT00861705), se evaluó el beneficio de añadir carboplatino al paclitaxel y quimioterapia con doxorrubicina más ciclofosfamida en el entorno adyuvante. En el ensayo Triple Negative Trial(NCT00532727) se evalúa la administración de carboplatino versus docetaxel en el entorno de la enfermedad metastásica. Estos ensayos ayudarán a definir la función de los derivados del platino en el tratamiento del CMTN.
Inhibidores poli (ADP ribosa) polimerasa (PARP)
Los inhibidores poli (ADP ribosa) polimerasa (PARP) están en evaluación en ensayos clínicos para pacientes con mutaciones BRCA y pacientes de CMTN.[112] Los PARP son una familia de enzimas que participan en múltiples procesos celulares, como la reparación de ADN. Debido a que el CMTN comparte muchas características clinicopatológicas con los cánceres de mama con mutaciones BRCA, en el que habitan mecanismos disfuncionales para la reparación del ADN, es posible que la inhibición de PARP junto con la pérdida de reparación del ADN por vía de mecanismos dependientes del BRCA, pueda producir una letalidad sintética y un aumento de la mortalidad celular.
Cáncer de mama HER2/neu positivo
Opciones de tratamiento para el cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano:
El tratamiento estándar del cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano es 1 año de terapia adyuvante con trastuzumab.
Trastuzumab
En varios ensayos clínicos de fase III se abordó la función del anticuerpo contra HER2/neu, trastuzumab, como terapia adyuvante para pacientes de cánceres con sobrexpresión del HER2. Los resultados de los estudios confirman el beneficio de la terapia adyuvante con trastuzumab administrada durante 12 meses.
Datos probatorios (duración de la terapia con trastuzumab):
- En el ensayo Herceptin Adjuvant (HERA) (BIG-01-01 [NCT00045032]), se examinó si la administración de trastuzumab era efectiva como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama HER-2 positivo si se administraba después de terminar el tratamiento primario. Para la mayoría de las pacientes, el tratamiento primario fue un régimen de quimioterapia con antraciclina administrado antes o después de la operación, más radioterapia regional local o sin esta. El trastuzumab se administró cada tres semanas dentro de las siete semanas de completarse el tratamiento primario.[113][Grado de comprobación: 1iiA] Las pacientes se asignaron al azar a 1 de 3 grupos de estudio:
- Observación (n = 1693).
- Admnistración de trastuzumab durante 1 año (n = 1694).
- Admnistración de trastuzumab durante 2 años (n = 1694).
De las pacientes del grupo de 1 año de administración de trastuzumab versus el grupo de observación, con una mediana de edad de 49 años, alrededor de 33 % tenía enfermedad con ganglios negativos y casi 50 % presentaba enfermedad con receptores hormonales (RE y RP) negativos.[114]- Administración de trastuzumab durante 1 año versus observación:
- Luego de una mediana de seguimiento de 11 años,[114] se encontró que la administración durante 1 año de trastuzumab mejoró la SSE (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,68–0,86; SSE a 10 años, 72 vs. 66 %; P < 0,0001), pese al cruce de grupo de 52 % de las pacientes en observación.
- La admnistración durante 1 año de trastuzumab también mejoró la SG (CRI, 0,74; IC 95%, 0,64–0,86; SG a 12 años, 79 vs. 73 %; P < 0,0001).[114][Grado de comprobación: 1iiA]
- Administración de trastuzumab durante 1 año versus 2 años:
- Luego de una mediana de seguimiento de 11 años, no hubo un beneficio de 1 año adicional de trastuzumab para la SSE (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,89–1,17).
- Se presentaron episodios cardíacos sintomáticos en 1 % de las pacientes del grupo de trastuzumab y en 0,1 % de las pacientes en el grupo de observación.
- En el análisis combinado de los ensayos NSABP-B-31 (NCT00004067) e Intergroup NCCTG-N9831 (NCT00005970), el trastuzumab se administró semanalmente en forma simultánea o inmediatamente después del componente de paclitaxel del régimen AC con paclitaxel.[115,116][Grado de comprobación: 1iiA]
- Se confirmaron los resultados de HERA en un análisis conjunto de los dos estudios, con una inscripción combinada de 3 676 pacientes. Se observó una mejoría significativamente alta de la SSE (CRI, 0,48; P < 0,001; SSE a 3 años = 87 vs. 75 %), así como una mejoría significativa de la SG (CRI, 0,67; P = 0,015; SG a 3 años, 94,3 % en el grupo de trastuzumab vs. 91,7 % en el grupo de control; SG a 4 años = 91,4 en el grupo de trastuzumab vs. 86,6 % en el grupo de control).[115]
- Las pacientes tratadas con trastuzumab experimentaron una SSE más prolongada, con un riesgo menor de 52 % de un episodio de SSE (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,39–0,59; P < 0,001), que corresponde a una diferencia absoluta en la SSE de 11,8 % a los 3 años y de 18 % a los 4 años. El riesgo de recidiva a distancia fue 53 % más bajo en las pacientes tratadas con trastuzumab (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,37–0,61; P < 0,001) y el riesgo de muerte 33 % más bajo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,93; P = 0,015).[115]
- En un análisis actualizado con una mediana de seguimiento de 8,4 años, la adición de trastuzumab a la quimioterapia condujo a una mejora relativa de 37 % en la SG (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,54–0,73; P < 0,001) y un aumento de la tasa de SG a 10 años de 75,2 a 84 %.[117]
- En el ensayo BCIRG-006 (NCT00021255), 3222 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano y sobrexpresión de HER 2, se asignaron al azar a recibir AC seguido de docetaxel (AC-T), AC seguido de docetaxel más trastuzumab (AC-T más trastuzumab) o docetaxel, carboplatino, más trastuzumab (TCH, un régimen sin antraciclina).[118][Grado de comprobación: 1iiA]
- Se observó un beneficio significativo en la SSE y la SG en ambos grupos tratados con trastuzumab, en comparación con el grupo de control que no recibió trastuzumab.
- Para las pacientes que recibieron AC-T más trastuzumab, la tasa de SSE a 5 años fue de 84 % (CRI para la comparación con AC-T = 0,64; P < 0,001), y la tasa de SG fue 92 % (CRI, 0,63; P < 0,001). Para las pacientes que recibieron TCH, la tasa de SSE a 5 años fue de 81 % (CRI, 0,75; P = 0,04), y la tasa de SG fue de 91 % (CRI, 0,77; P = 0,04). El grupo de control presentó una tasa de SSE de 75 % y una tasa de SG de 87 %.
- Los autores indicaron que no hubo diferencia significativa en la SSE o la SG entre los dos regímenes que contenían trastuzumab. Sin embargo, el estudio no estuvo potenciado para detectar la equivalencia entre los dos regímenes que contenían trastuzumab.
- Las tasas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y disfunción cardiaca fueron significativamente más altas en el grupo que recibió AC-T más trastuzumab, que en el grupo que recibió TCH (P < 0,001).
- Estos hallazgos del ensayo plantean la pregunta de si se necesitan las antraciclinas como tratamiento adyuvante del cáncer de mama con sobrexpresión del HER 2. El grupo que recibió trastuzumab-AC mostró una ventaja pequeña, aunque sin significación estadística, en comparación con el grupo sometido a TCH.
- Este ensayo sustenta el uso de TCH como opción de régimen adyuvante para mujeres con cáncer de mama en estadio temprano que sobreexpresa HER 2, particularmente en aquellas preocupadas por los efectos cardiotóxicos.
- En el estudio Finland Herceptin (FINHER), se evaluó el efecto de un ciclo mucho más corto de trastuzumab. En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 años con cáncer de mama con ganglios positivos o con cáncer de mama de riesgo alto (tamaño del tumor > 2 cm) con ganglios negativos y sobrexpresión de HER-2 recibieron nueve infusiones semanales de trastuzumab simultáneamente con docetaxel o vinorelbina seguidos de FEC.[119][Grado de comprobación: 1iiA]
- En el momento de una mediana de seguimiento de 3 años, el riesgo de recidiva o muerte se redujo de manera significativa en las pacientes que recibieron trastuzumab (CRI, 0,41; P = 0,01; IC 95 %, 0,21–0,83; SSE a 3 años, 89 vs. 78 %).
- La diferencia en la SG (CRI, 0,41) no fue estadísticamente significativa (P = 0,07; IC 95 %, 0,16–1,08).
- En contraste, en otro estudio reciente no se logró demostrar que seis meses de trastuzumab adyuvante no fueron inferiores a 12 meses de tratamiento.[120][Grado de comprobación: 1iiA]
- La tasa de SSE a 2 años fue de 93,8 % (IC 95 %, 92,6–94,9) en el grupo de 12 meses y de 91,1 % (89,7–92,4) en el grupo de 6 meses (CRI, 1,28; IC 95 %, 1,05–1,56; no inferioridad, P = 0,29).
- Se observaron resultados similares en un ensayo aleatorizado multicéntrico más numeroso dirigido por el Hellenic Oncology Research Group.[121][Grado de comprobación: 1iiA]
- En consecuencia, la duración estándar de la terapia adyuvante con trastuzumab continúa siendo de 12 meses.
En varios estudios, se evaluó el uso de trastuzumab subcutáneo (SC) en los entornos neoadyuvante y adyuvante.
Efectos cardiotóxicos del trastuzumab adyuvante
En múltiples estudios se notificaron episodios cardíacos relacionados con el trastuzumab adyuvante. Los resultados más importantes de los estudios son los siguientes:
- En el ensayo HERA (BIG-01-01), se presentó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) grave (clase III–IV de la New York Heart Association) en 0,6 % de las pacientes tratadas con trastuzumab.[113] Se presentó ICC sintomática en 1,7 % de las pacientes en el grupo de trastuzumab y en 0,06 % de las pacientes en el grupo de observación.
- En el ensayo NSABP-B31 (NCT00004067), 31 de 850 pacientes del grupo de trastuzumab presentaron episodios cardíacos sintomáticos confirmados en comparación con 5 de 814 pacientes en el grupo de control.[122] La incidencia acumulada durante 3 años de episodios cardíacos en las pacientes tratadas con trastuzumab fue de 4,1 %, en comparación con 0,8 en las pacientes del grupo de control (IC 95 %, 1,7–4,9 %).
- En el ensayo NCCTG-N9831, se notificaron 39 episodios cardíacos en los tres grupos en el transcurso de 3 años. La incidencia acumulada a los 3 años de episodios cardíacos en el grupo A (sin trastuzumab) fue de 0,35 %, 3,5 % en el grupo B (trastuzumab seguido de paclitaxel) y 2,5 % en el grupo C (trastuzumab simultáneo con paclitaxel).
- En el ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302 (BCIRG 006) (NCT00021255), se detectaron episodios cardíacos clínicamente sintomáticos en 0,38 % de las pacientes del grupo de AC/docetaxel (AC-D), 1,87 % del grupo de AC/docetaxel/trastuzumab (AC-DH) y 0,37 % del grupo de docetaxel/carboplatino/trastuzumab (DCbH).[123] También hubo una incidencia estadísticamente significativa más alta de disminución asintomática continua y persistente en la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) en el grupo de AC-DH que en los grupos de AC-D o DCbH.
- En el ensayo FINHER, ninguna de las pacientes que recibieron trastuzumab presentó episodios cardíacos clínicamente significativos. De hecho, se preservó la FEVI en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el número de pacientes que lo recibieron fue muy bajo.[119]
Lapatinib
El lapatinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa, que tiene capacidad de inhibición dual del receptor del factor de crecimiento epidérmico y el HER2. No se dispone de datos que sustenten el uso de lapatinib como parte del tratamiento adyuvante del cáncer de mama HER2/neu positivo en estadio temprano.
Datos probatorios (contra el uso de lapatinib para el cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano):
- En el ensayo Adjuvant Lapatinib and/or trastuzumab Treatment Optimization (ALTTO) [NCT00553358], se investigó la función del lapatinib (ya sea en combinación, en secuencia o en comparación con el trastuzumab o como una alternativa de este) en el entorno adyuvante.[124][Grado de comprobación: 1iiA]
- En el análisis principal, en el momento de una mediana de seguimiento de 4,5 años (intervalo, 1 día–6,4 años) se observó 16 % de reducción en el CRI de la SSE en el grupo de lapatinib con trastuzumab en comparación con el grupo de trastuzumab solo (555 episodios de SSE; CRI, 0,84; IC 97,5 %, 0,70–1,02; P = 0,048), que no fue estadísticamente significativo en el umbral de significación 0,025.
- El CRI para la SSE para la comparación de superioridad de trastuzumab a lapatinib versus trastuzumab solo en la población con intención de tratar fue de 0,96 (IC 97,5 %, 0,80–1,15; P = 0,61).
- La SG a 4 años fue de 95 % en el grupo de lapatinib con trastuzumab, de 95 % para el grupo de trastuzumab a lapatinib y de 94 % para el grupo de trastuzumab solo. El CRI para la SG fue de 0,80 (IC 95 %, 0,62–1,03; P = 0,078) para la comparación entre lapatinib con trastuzumab y el trastuzumab solo, y de 0,91 (IC 95 %, 0,71–1,16; P = 0,433) para la comparación de trastuzumab a lapatinib versus trastuzumab solo.
- El componente lapatinib-versus-trastuzumab del estudio se cerró debido a que, en el análisis intermedio, el CRI para la SSE fue de 1,52 en favor del trastuzumab solo y se excluyó la ausencia de inferioridad.
- La terapia combinada de lapatinib con trastuzumab también empeoró la diarrea de grado 3 (15 vs. 1 %), el exantema de grado 3 (5 vs. 1 %) y episodios hepatobiliares adversos de grado 3 (3 vs. 1 %) en comparación con el trastuzumab solo.
Pertuzumab
El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo definido en el dominio extracelular del receptor HER2 e inhibe la dimerización. Se evaluó su uso en combinación con el trastuzumab en un ensayo aleatorizado del entorno posoperatorio.
Datos probatorios (pertuzumab):
- En el ensayo Breast Intergroup (BIG) participaron 4805 mujeres con células cancerosas positivas al HER2 en un estudio de comparación enmascarada durante 12 meses de trastuzumab con un placebo versus 12 meses de trastuzumab con pertuzumab, que se administró junto con quimioterapia estándar y terapia hormonal.[125]
- En el momento del análisis final del criterio principal de valoración (cáncer de mama, SSR), hubo una diferencia significativa a favor del régimen combinado (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,66–1,00; P = 0,045; SSE invasiva a 3 años, 94,1 vs. 93,2 %).
- No hubo diferencias estadísticamente significativas en la SG en el primer análisis provisional para este criterio de valoración.
- Las pacientes que recibieron pertuzumab presentaron más diarrea de grado 3 (9,8 vs. 3,7 %) y fue más probable que padecieran de insuficiencia cardiaca (0,6 vs. 0,2 %).
Neratinib
El neratinib es un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa de HER1, HER2 y HER4, que la FDA aprobó para la terapia adyuvante prolongada de pacientes con cáncer de mama positivo al HER2 en estadio temprano, después de la terapia con trastuzumab.
Datos probatorios (neratinib):
- En el ensayo ExteNET (NCT00878709), se investigó la inocuidad y eficacia de la administración de neratinib adyuvante durante 12 meses a pacientes con cáncer de mama positivo al HER2 en estadio temprano (n = 2840) que terminaron su terapia neoadyuvante con trastuzumab hasta 2 años antes de la aleatorización. Las pacientes recibieron 240 mg diarios de neratinib oral o un placebo durante 1 año.[126][Grado de comprobación: 1iiA]
- El criterio principal de valoración fue la SSE invasiva.
- Luego de una mediana de seguimiento de 5,2 años (amplitud intercuartil, 2,1–5,3), las pacientes del grupo de neratinib tuvieron muchos menos episodios de SSE invasiva que las del grupo de placebo (grupo de neratinib, 116 episodios vs. grupo de placebo, 163 episodios; CRI estratificado, 0,73; IC 95 %, 0,57–0,92; P = 0,0083). La SSE invasiva a 5 años fue de 90,2 % (IC 95 %, 88,3–91,8) en el grupo de neratinib y de 87,7 % (IC 95 %, 85,7–89,4) en el grupo de placebo.[127]
- Los datos de SG no son definitivos.
- Los episodios adversos más comunes de grado 1/2 fueron diarrea (55 % con neratinib vs. 34 % con placebo), náuseas (41 vs. 21 %), fatiga (25 vs. 20 %), vómitos (23 vs. 8 %) y dolor abdominal (22 vs. 10 %). En la ficha técnica de la FDA se recomienda usar loperamida profiláctica durante los primeros 56 días del tratamiento y después, cuando sea necesario, para controlar la diarrea.
- Los episodios adversos más comunes de grados 3 a 4 fueron diarrea (40 % con neratinib vs. 2 % con placebo). Todos los otros episodios adversos de grado 3 a 4 se presentaron en 2 % o menos de las pacientes.
Cáncer de mama con receptor hormonal positivo
Muchas de las pruebas presentadas en las siguientes secciones sobre tratamiento de mujeres con enfermedad con receptor hormonal positivo se consideraron en la directriz de la American Society of Clinical Oncology que describe varias opciones para el manejo de estas pacientes.[128] Se ha demostrado que la terapia endocrina adyuvante durante 5 años disminuye de forma sustancial los riesgos de recidiva locorregional y distante, de cáncer de mama contralateral y de muerte por cáncer de mama.
No queda en claro cuál es la duración óptima de la terapia endocrina, si bien predominan los datos probatorios para su uso durante al menos 5 años. En un metanálisis de 88 ensayos clínicos con 62 923 mujeres con cáncer de mama con receptor hormonal positivo sin enfermedad después de 5 años de terapia endocrina, se observó un riesgo de recidiva tardía constante durante el período entre los 5 y 20 años posteriores al diagnóstico.[129][Grado de comprobación: 3iiiD] El riesgo de recidiva distante se correlacionó con el riesgo del tumor original (T) y el estado del ganglio linfático (N), que osciló entre 10 y 41 %.
Tamoxifeno
El tamoxifeno ha mostrado ser beneficioso para las mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivos.
Datos probatorios (tamoxifeno para el cáncer de mama con receptores hormonales positivos en estadio temprano):
- El EBCTCG llevó a cabo un metanálisis del tratamiento sistémico del cáncer de mama temprano por medio de métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos en ensayos aleatorizados que incluyeron a 144 939 mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II. Un análisis que incluyó información sobre 80 273 pacientes en 71 ensayos de tamoxifeno adyuvante se publicó en 2005.[83][Grado de comprobación: 1iiA]
- En este análisis, se encontró que las ventajas del tamoxifeno se limitaron a las mujeres con tumores de mama con receptores hormonales positivos o de estado desconocido. En estas mujeres, las reducciones absolutas en 15 años relacionadas con cinco años de uso fueron de 12 % para la recidiva de y 9 % para la mortalidad.
- La asignación de aproximadamente 5 años de tamoxifeno adyuvante reduce la tasa anual de mortalidad por cáncer de mama en 31 %; en gran medida, independientemente de la administración de quimioterapia o de la edad (<50 años, 50 a 69 años, ≥70 años), el estado del RP u otras características del tumor.
- En el metanálisis, también se confirmó el beneficio del tamoxifeno adyuvante en mujeres premenopáusicas con receptores hormonales positivos. Las mujeres menores de 50 años obtuvieron un grado de beneficio con 5 años de tamoxifeno semejante al obtenido por las mujeres de más edad. Además, la reducción proporcional tanto de la recidiva como la de mortalidad relacionada con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos o positivos, aunque la mejora absoluta de supervivencia a 10 años fue mayor en el grupo de cáncer de mama con ganglios positivos (5,3 vs. 12,5 % con 5 años de uso).
- Se encontraron resultados similares en el ensayo IBCSG-13-93.[130] De 1246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con enfermedad con receptores hormonales positivos se beneficiaron del tamoxifeno.
En el metanálisis del EBCTCG y varios otros ensayos aleatorizados amplios, se abordó la duración óptima del uso del tamoxifeno.[83,131-134] Se observó que 10 años de terapia con tamoxifeno son superiores a períodos más cortos de esta terapia.
Datos probatorios (duración de la terapia con tamoxifeno):
- Los resultados del metanálisis del EBCTCG demostraron que 5 años de tamoxifeno fueron superiores a períodos más cortos. Se notificaron los siguientes resultados:[83]
- Se observó una ventaja altamente significativa del uso de tamoxifeno durante 5 años versus 1 o 2 años de tamoxifeno con respecto al riesgo de recidiva (reducción proporcional de 15,2 %; P < 0,001) y una ventaja menos significativa con respecto a la mortalidad (reducción proporcional de 7,9 %; P = 0,01).
- En un seguimiento a largo plazo del ensayo Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS [NCT00003016]), se demostró que 10 años de terapia con tamoxifeno fueron superiores a 5 años de esta terapia. Entre 1996 y 2005, se asignó al azar a 12 894 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano a recibir 10 o 5 años de terapia con tamoxifeno. Se notificaron los siguientes resultados:[134][Grado de comprobación: 1iiA]
- Los resultados del estudio revelaron que 10 años de tamoxifeno redujeron el riesgo de recidiva de cáncer de mama (617 recidivas con 10 años de tamoxifeno vs. 711 recidivas con 5 años de tamoxifeno; P = 0,002), reducción de la mortalidad por cáncer de mama (331 defunciones con 10 años de tamoxifeno vs. 397 defunciones con 5 años de tamoxifeno; P = 0,01) y reducción de la mortalidad general (639 defunciones con 10 años de tamoxifeno vs. 722 defunciones con 5 años de tamoxifeno; P = 0,01).
- Es de destacar que, desde el momento del diagnóstico original de cáncer de mama, los beneficios de 10 años de la terapia fueron menos extremos antes que después del año 10. A los 15 años desde el momento del diagnóstico, la mortalidad por cáncer de mama fue de 15 % a los 10 años y de 12,2 % a los 5 años.
- En comparación con 5 años, 10 años de terapia con tamoxifeno aumentaron los siguientes riesgos:
- RR de émbolo pulmonar, 1,87 (IC 95 %, 1,13–3,07, P = 0,01).
- RR de accidente cerebrovascular, 1,06 (IC 95 %, 0,83–1,36).
- RR de cardiopatía isquémica, 0,76 (IC 95 %, 0,6–0,95, P = 0,02).
- RR de cáncer de endometrio RR, 1,74 (IC 95 %, 1,30–2,34, P = 0,0002). Se debe notar que el riesgo acumulado de cáncer de endometrio durante los años 5 a 14 desde el diagnóstico de cáncer fue de 3,1 % para las mujeres que recibieron 10 años de tamoxifeno versus 1,6 % para las mujeres que recibieron 5 años de tamoxifeno. La mortalidad para los años 5 a 14 fue de 12,2 versus 15 para una reducción absoluta de la mortalidad de 2,8 %.
Los resultados del ensayo ATLAS indican que, para las mujeres que continuaron siendo premenopáusicas después de recibir tamoxifeno adyuvante durante 5 años, la continuación del tamoxifeno por 5 años más fue beneficiosa.[134] Las mujeres que comenzaron su menopausia después de 5 años de tamoxifeno, también se pueden tratar con IA. (Para obtener más información, consultar la sección Inhibidores de la aromatasa en la sección de este sumario sobre Tratamiento del receptor hormonal positivo).
Tamoxifeno y quimioterapia
Según los resultados de un análisis del EBCTCG, la administración de tamoxifeno a mujeres sometidas a quimioterapia adyuvante no atenúa el beneficio de la quimioterapia.[83] Sin embargo, la administración simultánea de tamoxifeno con quimioterapia es menos eficaz que la administración consecutiva.[135]
Ablación ovárica, tamoxifeno y quimioterapia
Las pruebas indican que la ablación ovárica sola no es un sustituto eficaz de otras terapias sistémicas.[136-140] Más aún, no se ha encontrado que la adición de ablación ovárica a la quimioterapia o el tamoxifeno mejoren significativamente los resultados.[138,140-143]
Datos probatorios (tamoxifeno más inhibición del funcionamiento ovárico):
- En el estudio más grande (SOFT [NCT00066690]) realizado para analizar la adición de ablación ovárica al tamoxifeno con quimioterapia o sin esta, se asignó al azar a 2033 mujeres premenopáusicas (53 % de las cuales habían recibido antes quimioterapia) a recibir tamoxifeno o tamoxifeno más inhibición ovárica con triptorelina o ablación con cirugía o radioterapia.[144][Grado de comprobación: 1iiDii]
- Tras el informe inicial, con una mediana de seguimiento de 5,6 años, no hubo una diferencia significativa en el desenlace primario con respecto a la SSE, (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,66–1,04; P = 0,10); la SSE a 5 años fue de 86 % en el grupo de tamoxifeno más inhibición ovárica versus 84,7 % en el grupo de tamoxifeno solo. Sin embargo, en los resultados actualizados tras una mediana de seguimiento de 8 años, se demostró mejora de la SSE con tamoxifeno e inhibición ovárica comparados con el tamoxifeno solo (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,62–0,93, P = 0,009); la SSE a 8 años fue de 83,2 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica versus 78,9 % en el grupo de tamoxifeno solo. Además, mejoró la SG a 8 años con tamoxifeno e inhibición ovárica comparados con el tamoxifeno solo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,92; P = 0,01); la SG a 8 años fue de 93,3 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica versus 91,5 % en el grupo de tamoxifeno solo.A pesar de que al principio los resultados generales fueron desfavorables, el análisis de subgrupos indicó un beneficio con la inhibición ovárica en las mujeres que se sometieron a quimioterapia y luego siguieron siendo premenopáusicas. Sin embargo, los resultados del seguimiento a 8 años no demostraron heterogeneidad en el efecto del tratamiento según se administrara quimioterapia, aunque las recidivas fueron más frecuentes entre las pacientes que recibieron quimioterapia.
- Tras el informe inicial, con una mediana de seguimiento de 5,6 años, no hubo una diferencia significativa en el desenlace primario con respecto a la SSE, (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,66–1,04; P = 0,10); la SSE a 5 años fue de 86 % en el grupo de tamoxifeno más inhibición ovárica versus 84,7 % en el grupo de tamoxifeno solo. Sin embargo, en los resultados actualizados tras una mediana de seguimiento de 8 años, se demostró mejora de la SSE con tamoxifeno e inhibición ovárica comparados con el tamoxifeno solo (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,62–0,93, P = 0,009); la SSE a 8 años fue de 83,2 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica versus 78,9 % en el grupo de tamoxifeno solo. Además, mejoró la SG a 8 años con tamoxifeno e inhibición ovárica comparados con el tamoxifeno solo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,92; P = 0,01); la SG a 8 años fue de 93,3 % en el grupo de tamoxifeno e inhibición ovárica versus 91,5 % en el grupo de tamoxifeno solo.
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