Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos (PDQ®) 2/2 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Sistema de subclasificación por estadios

Cuadro 2. Estadio anatómico/grupos pronósticosa

Estadio	Grupos pronósticos
I	Compromiso de un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer, timo o bazo) (I).
	O
	Compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático únicos, en ausencia de cualquier compromiso de ganglios linfáticos (IE) (poco frecuente en un linfoma de Hodgkin).
II	Compromiso de dos o más regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (II).
	O
	Compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático únicos relacionado con compromiso de un ganglio linfático regional, con compromiso de otras regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma o sin esta (IIE). El número de regiones comprometidas se puede indicar con un subíndice en números arábigo; por ejemplo, II3.
III	Compromiso de regiones de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma (III), que también se puede acompañar por diseminación extralinfática relacionada con compromiso de un ganglio linfático adyacente (IIIE) o con compromiso del bazo (IIIS), o ambos (IIIE, S). El compromiso esplénico se designa con la letra S.
IV	Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos, con compromiso relacionado con ganglios linfáticos o sin este.
	O
	Compromiso de un órgano extralinfático aislado en ausencia de compromiso de un ganglio linfático regional adyacente, pero junto con enfermedad en sitio(s) distante(s). El estadio IV incluye cualquier compromiso del hígado o la médula ósea, los pulmones (que no sea por diseminación directa desde otro sitio) o el líquido cefalorraquídeo.
aReproducción autorizada por el American Joint Committee on Cancer: Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607–11.

El sistema de estadificación Ann Arbor se emplea comúnmente para pacientes de LNH.[9,10] En este sistema, el estadio I, el estadio II, el estadio III y el estadio IV del LNH en adultos se pueden subclasificar en las categorías A y B: B para aquellos con síntomas generalizados bien definidos y A para aquellos sin tales síntomas. La designación B se confiere a pacientes con cualquiera de los síntomas siguientes:

• Pérdida inexplicable de más de 10 % del peso corporal en los 6 meses anteriores al diagnóstico.
• Fiebre inexplicable con temperaturas superiores a 38 °C.
• Sudores nocturnos abundantes.

El sistema de clasificación Lugano elimina las categorías A y B en la estadificación del LNH.[11]

En ocasiones, se usan sistemas especializados de estadificación. El médico debe tomar en cuenta el sistema que se usa en un informe específico.

La designación E se usa cuando aparecen neoplasias linfoides extraganglionares malignas en tejidos separados, pero cercanos, a los conglomerados linfáticos principales. El estadio IV se refiere a la enfermedad que se disemina en forma difusa por todo un sitio extraganglionar, como el hígado. Si hay prueba patológica documentada del compromiso de uno o más sitios extralinfáticos, se indica el símbolo del sitio comprometido seguido de un signo de más (+).

Cuadro 3. Notación para identificar sitios específicos

N = ganglios linfáticos	H = hígado	L = pulmón	M = médula ósea
S = bazo	P = pleura	O = hueso	D = piel

La práctica actual asigna un estadio clínico según los hallazgos de la evaluación clínica y un estadio patológico según los hallazgos de procedimientos invasivos más allá de la biopsia inicial.

Por ejemplo, en una biopsia percutánea se puede encontrar que un paciente con adenopatía inguinal y un linfangiograma positivo sin síntomas sistémicos tiene compromiso del hígado y la médula ósea. El estadio preciso para dicho paciente sería estadio clínico IIA, estado patológico IVA(H+) (M+).

Hay una cantidad de otros factores que no se incluyen en el sistema de estadificación anterior, pero que son importantes para la estadificación y el pronóstico de los pacientes de LNH. Estos factores son los siguientes:

• Edad.
• Estado funcional (EF).
• Tamaño del tumor.
• Valores de la lactato-deshidrogenasa (LDH).
• Número de sitios extraganglionares.

Para identificar subgrupos de pacientes con más probabilidad de recaída, se compiló un índice de pronóstico internacional para 2031 pacientes de LNH de crecimiento rápido.[12] Después de recibir la validación de varios centros oncológicos,[13,14] los grupos cooperativos más importantes han usado este índice en el diseño de nuevos ensayos clínicos. El modelo tiene una aplicación simple, es reproducible y predice los desenlaces incluso después de que los pacientes lograron una remisión completa. El modelo identifica cinco factores pronósticos significativos de riesgo para la supervivencia general (SG):

• Edad (<60 vs. >60).
• LDH sérica (normal vs. elevada).
• Estado funcional (EF) (0 o 1 vs. 2–4).
• Estadio (estadio I o estadio II vs. estadio III o estadio IV).
• Compromiso de sitio extraganglionar (0 o 1 vs. 2–4).

Los pacientes con dos o más factores de riesgo tienen menos de 50 % de probabilidades de supervivencia sin recaída y SG a 5 años. En este estudio también se identifican pacientes con riesgo alto de recidiva con base en sitios específicos de compromiso, incluso la médula ósea, el sistema nervioso central, el hígado, los pulmones y el bazo. El gen BCL2 y el reordenamiento del gen myc, o la sobrexpresión dual del gen myc, o ambos, proporcionan un pronóstico particularmente precario.[15-18] Los pacientes con riesgo alto de recidiva se pueden beneficiar el tratamiento de consolidación y otros abordajes en evaluación clínica.[12] Los perfiles moleculares de la expresión genética mediante el uso de micromatrices de ADN pueden ayudar a estratificar a los pacientes para tratamientos futuros dirigidos a objetivos específicos y predecir de mejor forma la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[19,20]

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos

El tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH) depende del tipo histológico y el estadio. Muchas de las mejorías en la supervivencia se lograron mediante ensayos clínicos (tratamiento experimental), que intentaron perfeccionar el mejor tratamiento disponible aceptado (tratamiento convencional o estándar).

Para los pacientes asintomáticos con formas de LNH de crecimiento lento en estadio avanzado, el tratamiento se puede aplazar hasta que el paciente se vuelve sintomático o la enfermedad progresa. Cuando se aplaza el tratamiento, la progresión clínica de los pacientes de LNH de crecimiento lento es variable; se necesita una observación frecuente y cuidadosa de modo de poder iniciar un tratamiento eficaz cuando se acelera la progresión clínica de la enfermedad. Algunos pacientes tienen un período prolongado de enfermedad de crecimiento lento, pero otros sufren de una enfermedad que evoluciona rápidamente hacia tipos más dinámicos de LNH que exigen tratamiento inmediato.

Las técnicas de radiación son algo diferentes de las utilizadas para el tratamiento del linfoma de Hodgkin. La dosis de la radioterapia por lo habitual varía de 25 a 50 Gy y depende de factores que incluyen el tipo histológico de linfoma, el estadio y la condición general del paciente, la meta de tratamiento (curativo o paliativo), la proximidad de órganos sensibles circundantes y si el paciente se trata con radioterapia sola o en combinación con quimioterapia. Dados los modelos de presentaciones de la enfermedad y la recaída, puede ser necesario que el tratamiento incluya sitios no habituales como el anillo de Waldeyer, los ganglios mesentéricos o los epitrocleares. Se debe considerar con cuidado la morbilidad relacionada con el tratamiento. La mayoría de los pacientes que reciben radiación se tratan habitualmente en solo un lado del diafragma. Las presentaciones localizadas del LNH extraganglionar se pueden tratar con técnicas para el campo comprometido con éxito significativo (> 50 %).

Cuadro 4. Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin

Estadio	Opciones de tratamiento estándar
CHOP = ciclofosfamida doxorrubicina, vincristina y prednisona; IF-XRT = radioterapia dirigida al campo comprometido; LNH = linfoma no Hodgkin; R-CHOP = rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; SNC = sistema nervioso central.
LNH de crecimiento lento en estadio I, y de crecimiento lento y contiguo en estadio II en adultos	Radioterapia
	Rituximab con quimioterapia o sin esta
	Conducta expectante
	Otros tratamientos como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado
LNH de crecimiento lento y no contiguo en estadios II, III o IV en adultos	Conducta expectante para pacientes asintomáticos
	Rituximab
	Obinutuzumab
	Análogos de nucleósidos de purina
	Alquilantes (con esteroides o sin estos)
	Quimioterapia combinada
	Itrio Y 90-ibritumomab tiuxetán
	Mantenimiento con rituximab
LNH de crecimiento lento recidivante en adultos	Quimioterapia (con un fármaco único o combinada)
	Rituximab
	Lenalidomida
	Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados
	Radioterapia paliativa
LNH de crecimiento rápido en estadio I y, de crecimiento rápido y contiguo en estadio II en adultos	R-CHOP, con IF-XRT o sin esta
LNH de crecimiento rápido y no contiguo en estadios II, III o IV en adultos	R-CHOP
	Otra quimioterapia combinada
Linfoma linfoblástico/Leucemia linfocítica aguda	Tratamiento intensivo
	Radioterapia
Linfoma de células pequeñas no hendidas/linfoma de Burkitt	Regímenes multifarmacológicos intensivos
	Profilaxis del sistema nervioso central (SNC)
LNH de crecimiento rápido recidivante en adultos	Trasplante de médula ósea o células madre
	Nuevo tratamiento con fármacos estándar
	Radioterapia paliativa

Aunque el tratamiento estándar para pacientes de linfomas puede curar una fracción significativa de ellos, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos para estudiar cómo mejorar el tratamiento. En la medida de lo posible, se deberá incluir a los pacientes en estos estudios. Se propusieron directrices estandarizadas para evaluar la respuesta en los ensayos clínicos.[1]

En varias revisiones retrospectivas se indicó que la vigilancia rutinaria mediante exploraciones aporta poco o ningún valor después de lograr una remisión clínica completa con el tratamiento de inducción para el linfoma de células B grandes. Además, resulta difícil determinar el valor pronóstico de las TEP interinas en el tratamiento de inducción para el linfoma difuso de células B grandes.[2-5]

Cada vez se observan más linfomas de crecimiento rápido en pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); el tratamiento de estos pacientes exige consideraciones especiales. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA).

Además de la realización de los exámenes de detección para el VIH entre los pacientes de linfomas de crecimiento rápido, se debe evaluar una infección activa por hepatitis B o hepatitis C antes del tratamiento con rituximab o quimioterapia.[6,7] Incluso los pacientes con carga viral indetectable de hepatitis B después de una infección remota en el pasado se benefician de la profilaxis con entecavir en el entorno del tratamiento con rituximab.[8,9] Del mismo modo, la profilaxis del herpes zóster con aciclovir o valaciclovir, y la profilaxis de la neumonía neumocistósica con trimetoprim/sulfametoxazol o dapsona habitualmente se realiza con rituximab, con quimioterapia combinada o sin esta.

Hay varias presentaciones poco habituales de linfoma que a menudo exigen abordajes algo modificados de estadificación y tratamiento. El lector debe consultar las revisiones para obtener una descripción más detallada de las presentaciones extraganglionares en el aparato digestivo,[10-18] la tiroides,[19,20] el bazo,[21] los testículos,[22-24] los senos paranasales,[25-28] los huesos,[29,30] la órbita [31-35] y la piel.[36-45]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central).

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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I, y de crecimiento lento y contiguo en estadio II en adultos

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I, y de crecimiento lento y contiguo en estadio II en adultos
  • Radioterapia
  • Rituximab, con quimioterapia o sin esta
  • Conducta expectante
  • Otros tratamientos como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado
• Ensayos clínicos en curso

Aunque es poco común observar presentaciones localizadas del linfoma no Hodgkin (LNH), la meta del tratamiento debe ser la curación de la enfermedad en pacientes en los que se observa un caso verdaderamente localizado después de realizar procedimientos apropiados de estadificación.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I, y de crecimiento lento y contiguo en estadio II en adultos

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento en estadio I, y de crecimiento lento y contiguo en estadio II en adultos son las siguientes:

1. Radioterapia.
2. Rituximab, con quimioterapia o sin esta.
3. Conducta expectante.
4. Otros tratamientos, como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado.

En el National Lymphocare Study, se identificó a 471 pacientes de linfoma folicular en estadio I. De esos pacientes, 206 se estadificaron rigurosamente con aspiración de médula ósea y biopsia, y tomografías computarizadas (TC) o tomografías por emisión de positrones (TEP-TC).[1] Los tratamientos no aleatorizados incluyeron radioterapia (27 %), quimioterapia con rituximab (quimioterapia-R) (28 %), conducta expectante (17 %), quimioterapia-R más radioterapia (13 %) y rituximab solo (12 %), aunque más de un tercio de los pacientes empezaron con conducta expectante. Tras una mediana de seguimiento de 57 meses, la supervivencia sin progresión favoreció la quimioterapia-R o la quimioterapia-R más radiación, pero la supervivencia general fue casi idéntica: más de 90 % para todos los pacientes.[1][Grado de comprobación: 3iiiD] Se necesitan ensayos clínicos para responder a preguntas como las siguientes:[2]

• Si la TEP-TC es clara después de una biopsia por escisión, ¿se prefiere conducta expectante o radiación?
• ¿Se debería agregar rituximab a la radioterapia para el linfoma folicular en estadio I?
• ¿La quimioterapia-R más radiación cumple alguna función?

Radioterapia

Se puede lograr el control a largo plazo de la enfermedad en el interior de los campos de radiación en un número importante de pacientes de LNH de crecimiento lento en estadio I o estadio II con dosificaciones de radiación, que habitualmente oscilan entre 25 y 40 Gy, dirigida a los sitios afectados o a campos extendidos que cubren sitios ganglionares adyacentes.[3-7] Casi la mitad de todos los pacientes tratados con radioterapia sola recaerán fuera del campo en un lapso de 10 años.[8]

Rituximab, con quimioterapia o sin esta

Para los pacientes sintomáticos que necesitan tratamiento, pero para quienes la radioterapia está contraindicada o cuando se prefiere un tratamiento alternativo, se puede administrar rituximab con quimioterapia o sin esta (como se indica a continuación para los pacientes en estadio más avanzado). El valor del tratamiento adyuvante con radiación para disminuir la recaída, más rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), ya sea solo o en combinación con quimioterapia, se extrapoló de ensayos con pacientes de enfermedad en estadio avanzado y todavía no se confirmó.[9,10]

Conducta expectante

La conducta expectante se puede considerar para pacientes asintomáticos.[11] Este abordaje nunca se comparó con la radioterapia inicial en un ensayo aleatorizado prospectivo. En un análisis retrospectivo de 30 años de la base de datos del Surveillance, Epidemiology and End Results Program (SEER), se observaron mejores desenlaces con la administración de radioterapia inicial.[12]

Otros tratamientos como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado

Los pacientes con compromiso que no se puede abarcar con radioterapia se tratan como se describe para los pacientes de linfoma en estadio III o en estadio IV de grado bajo.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

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12. Pugh TJ, Ballonoff A, Newman F, et al.: Improved survival in patients with early stage low-grade follicular lymphoma treated with radiation: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. Cancer 116 (16): 3843-51, 2010. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos
  • Conducta expectante para pacientes asintomáticos
  • Rituximab
  • Obinutuzumab
  • Análogos de nucleósidos de purina
  • Alquilantes (con esteroides o sin estos)
  • Bendamustina
  • Quimioterapia combinada
  • Itrio Y 90-ibritumomab tiuxetán
  • Mantenimiento con rituximab
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos
• Ensayos clínicos en curso

El tratamiento óptimo para estadios avanzados del linfoma no Hodgkin (LNH) de grado bajo es polémico debido a las tasas bajas de curación con las opciones terapéuticas disponibles en el presente. Se llevan a cabo numerosos ensayos clínicos para resolver temas de tratamiento y se insta la participación de los pacientes. La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, incluso en pacientes que lograron una respuesta completa al tratamiento. De hecho, se pueden presentar recaídas muchos años después del tratamiento. Por el momento no se cuenta con ensayos clínicos aleatorizados que proporcionen orientación a los médicos acerca de la elección inicial de conducta expectante, rituximab, análogos de nucleósidos, alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones.[1]; [2][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Para los pacientes de LNH de crecimiento lento no contiguo en estadios II y III, se propuso la radioterapia linfática central, pero no se recomienda habitualmente como forma de tratamiento.[3,4]

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos son las siguientes:

1. Conducta expectante para pacientes asintomáticos.
2. Rituximab.
3. Obinutuzumab.
4. Análogos de nucleósidos de purina.
5. Alquilantes (con esteroides o sin estos).
6. Bendamustina.
7. Quimioterapia combinada.
8. Itrio Y 90-ibritumomab tiuxetán.
9. Mantenimiento con rituximab.

Conducta expectante para pacientes asintomáticos

La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, aun en pacientes que lograron respuestas completas al tratamiento. De hecho, se puede presentar una recaída muchos años después del tratamiento. En esta categoría, se deberá considerar un tratamiento diferido (es decir, conducta expectante hasta que el paciente presente síntomas antes de iniciar el tratamiento).[2,5-7] El Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) y el índice revisado FLIPI-2 permiten predecir la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG), pero las puntuaciones no se pueden usar para establecer la necesidad de tratamiento en pacientes asintomáticos.[8,9]

Datos probatorios (conducta expectante):

1. En tres ensayos aleatorizados se comparó la conducta expectante con la administración inmediata de quimioterapia.[6,10]; [11][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En ninguno de los tres ensayos se observó una diferencia en la SG o por causa específica.
   • Para los pacientes asignados al azar a la conducta expectante, la mediana de tiempo para necesitar tratamiento fue de 2 a 3 años; un tercio de los pacientes sometidos a conducta expectante nunca necesitaron tratamiento (la mitad murió por otras causas y la otra mitad permaneció sin progresión después de 10 años).
2. Se trató a un grupo seleccionado de 107 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado con conducta expectante inicial; con una mediana de desfase de 55 meses, el tratamiento posterior produjo una ausencia de fracaso de tratamiento y una SG equivalentes, comparada con la de una cohorte similar tratada de inmediato con rituximab.[12][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Esto denota que la conducta expectante permanece como abordaje importante incluso en la era del rituximab.

Rituximab

El rituximab se puede considerar como tratamiento de primera línea, ya sea solo o en combinación con otras sustancias.

• Rituximab solo, como se observó por ejemplo en el ensayo ECOG-E4402(NCT00075946).[13-17]
• R-bendamustina: rituximab más bendamustina.[18-20]
• R-F: rituximab más fludarabina.[21]
• R-CVP: rituximab más ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[22-24]
• R-CHOP: rituximab más ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.[24-27] En un metanálisis de Cochrane, no se pudo identificar un beneficio de SG al añadir doxorrubicina a los regímenes quimioterapéuticos con rituximab o sin este.[28][Grado de comprobación: 1iiA]
• R-FM: rituximab más fludarabina más mitoxantrona.[24,29]
• R-FCM: rituximab más fludarabina más ciclofosfamida más mitoxantrona.[30]

El tratamiento estándar incluye rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo o en combinación con análogos de nucleósidos de purina como la fludarabina o la 2-clorodesoxiadenosina, alquilantes (con esteroides o sin estos) o quimioterapia combinada.

En un ensayo prospectivo aleatorizado con 534 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado sin tratamiento previo, se compararon R-CHOP, R-FM y R-CVP. Luego de una mediana de seguimiento de 34 meses no hubo diferencia en la SG, pero la SSP a 3 años favoreció más a R-CHOP (68 %) y a R-FM (63 %) que a R-CVP (52 %) (P para los tres regímenes = 0,011).[24][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Datos probatorios (rituximab):

• En cuatro estudios aleatorizados prospectivos de pacientes sin tratamiento previo (que incluyó a más de 1300 pacientes) y en un metanálisis de Cochrane, que incluyó a pacientes sin tratamiento previo y a pacientes tratados (casi 1000 pacientes), se comparó el rituximab más quimioterapia combinada con la quimioterapia sola.[23,27,31]; [32,33][Grado de comprobación: 1iiA]
  • El rituximab más quimioterapia resultó superior en términos de supervivencia sin complicaciones (SSC) o SSP (que osciló entre 2 y 3 años) en todos los estudios y en términos de SG en todos menos uno de los estudios (el beneficio absoluto osciló entre 6 y 13 % a los 4 años, P < 0,04 y cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,63 [0,51–0,79]).
  • Todos los ensayos se realizaron con pacientes sintomáticos que necesitaban tratamiento. Estos resultados no anulan la conducta expectante cuando resulte apropiada.
  • El estado de la exploración con tomografía por emisión de positrones usada en combinación con la tomografía computarizada con flúor F18-fludesoxiglucosa (TEP-TC-FDG) al completarse el tratamiento de inducción con rituximab y quimioterapia es un fuerte factor pronóstico del desenlace. Todavía no se sabe si tomar acción sobre los resultados de las exploraciones conduce a mejores desenlaces.[34,35]

Obinutuzumab

Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 de tipo II manipulado genéticamente con glicol con mayor citotoxicidad celular que depende de un anticuerpo que el rituximab.

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT01332968) con 1202 pacientes de linfoma folicular sin tratamiento previo, se comparó obinutuzumab combinado con bendamustina (50 %), ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) (33 %), o ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP) (10 %) con rituximab combinado con los mismos regímenes de quimioterapia (según la elección del investigador).[36] Después de seis ciclos de terapia combinada, los pacientes recibieron terapia de mantenimiento durante 2 años, con el mismo anticuerpo cada 2 meses.
   • Tras una mediana de seguimiento de 34,5 meses, la tasa de SSP a 3 años (80 %) favoreció al grupo de obinutuzumab versus la tasa de SSP a 3 años (73,3 %) para el grupo de rituximab (CRI, 0,66; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,51–0,85, P = 0,001).[36][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • No hubo diferencia en la SG.
   • Hubo una tasa alta de mortalidad por toxicidad entre los pacientes que usaron bendamustina en el grupo de obinutuzumab (5,6 %) y en el grupo de rituximab (4,4 %) en comparación con lo que se ha observado tradicionalmente. El número de defunciones por toxicidad durante la terapia de primera línea parece excesivo en pacientes con linfoma de crecimiento lento de grado bajo y medianas de supervivencia que exceden los 15 años. En cambio, la tasa de mortalidad por toxicidad fue de 1 a 2 % cuando cualquiera de los anticuerpos se combinó con CHOP o CVP.
   Se han planteado varios problemas sobre este estudio:
   • Los efectos secundarios resultaron significativamente más altos con obinutuzumab en cuanto a las reacciones a la infusión y los efectos adversos posteriores.
   • El binutuzumab cuesta mucho más que el rituximab.
   En resumen, en ausencia de cualquier cambio en la SG, el cambio de rituximab a obinutuzumab combinado con quimioterapia para tratar el linfoma folicular sin tratamiento previo es una elección difícil. Las diferencias en la SSP quizás se atribuyan al desequilibrio en la dosificación del anticuerpo monoclonal; el aumento de los efectos secundarios y del costo son factores mitigantes. En este ensayo, la bendamustina combinada con cualquier anticuerpo condujo a tasas de mortalidad tóxica inaceptables.

Análogos de nucleósidos de purina

• Fludarabina.[1,37,38]
• 2-clorodesoxiadenosina.[39,40]

Alquilantes (con esteroides o sin estos)

• Ciclofosfamida (oral o intravenosa).[41]
• Clorambucilo (oral).

Bendamustina

Datos probatorios (bendamustina):

1. En un ensayo aleatorizado prospectivo (NCT00991211), se asignó al azar a 527 pacientes de linfoma de crecimiento lento y linfoma de células del manto a un grupo de bendamustina más rituximab versus un grupo de R-CHOP.[19][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • Con una mediana de seguimiento de 45 meses, la mediana de SSP favoreció al grupo de bendamustina (69 vs. 31 meses [CRI, 0,58; IC 95 %, 0,44–0,74; P < 0,0001]), pero no hubo diferencia en la SG.
   • El grupo de bendamustina se vinculó con tasas más bajas de alopecia, hemotoxicidad, estomatitis, neuropatía periférica e infecciones que el grupo de R-CHOP.

Quimioterapia combinada

• CVP.[1,42]
• CVP seguido de mantenimiento con rituximab.[43]
• C-MOPP: ciclofosfamida más vincristina más procarbazina más prednisona.[44,45]
• CHOP.[41,46] En un metanálisis de Cochrane no se pudo identificar un beneficio para la SG de la adición de doxorrubicina a los regímenes quimioterapéuticos con rituximab o sin este.[28][Grado de comprobación: 1iiA]
• FND: fludarabina más mitoxantrona más/menos dexametasona, como se probó por ejemplo en el ensayo SWOG-9501.[47,48]

Itrio Y 90-ibritumomab tiuxetán

El itrio Y 90 (90Y)-ibritumomab tiuxetán está disponible para pacientes de linfoma sin tratamiento previo y pacientes que recaen con compromiso mínimo de la médula ósea (<25 %) o sin este (el yodo I 131 [131I]-tositumomab ya no está disponible debido a una desvinculación comercial).[49-51] En un ensayo prospectivo aleatorizado, 554 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado sin tratamiento previo recibieron seis ciclos de R-CHOP o seis ciclos de CHOP seguidos de radioinmunoterapia (RIT) con 131I-tositumomab; tras una mediana de seguimiento de 4,9 años, no hubo una diferencia significativa entre la SSP y la SG (SG a 2 años: R-CHOP, 97 %; CHOP-RIT, 93 %; P = 0,08).[52][Grado de comprobación: 1iiD] Debido a que se observó una prolongación significativa de la SSP con R-CHOP seguido de mantenimiento con rituximab en comparación con R-CHOP solo,[53] esta ausencia de beneficio con CHOP-RIT fue particularmente decepcionante. El 131I-tositumomab se retiró del mercado en 2013.

En un ensayo aleatorizado con 409 pacientes de linfoma folicular en estadios III o IV que lograron una respuesta completa o parcial, se evaluó la consolidación con 90Y-ibritumomab tiuxetán versus ninguna consolidación. La consolidación con el anticuerpo radiomarcado mejoró la mediana de SSP en 3 años en (P < 0,001); la mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento mejoró en 5,1 años (P < 0,001); sin embargo, no hubo cambio en la SG.[54][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Mantenimiento con rituximab

Luego de la terapia de inducción con rituximab solo o con rituximab más quimioterapia, es posible usar el rituximab 1 vez cada 2 o 3 meses. Este abordaje se evaluó en varios estudios.

Datos probatorios (mantenimiento con rituximab para pacientes sin tratamiento previo):

1. En el estudio PRIMA (NCT00140582), 1019 pacientes de riesgo alto, sintomáticos sin tratamiento previo que alcanzaron una respuesta completa o parcial después de la terapia de inducción con inmunoquimioterapia (habitualmente, R-CHOP), se asignaron al azar a 2 años de mantenimiento con rituximab o a no recibir mantenimiento.[53][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • Con una mediana de seguimiento de 36 meses, la SSP favoreció al grupo de mantenimiento con rituximab 74,9 vs. 57,6 % (CRI 0,56; IC 95 %, 0,44–0,68, P<0,0001), pero no hubo diferencia en la SG.
2. En el estudio UK/International (NCT00112931), 379 pacientes sin tratamiento previo con enfermedad asintomática con carga de morbimortalidad baja se asignaron al azar a conducta expectante versus inducción con rituximab solo seguido de 2 años de mantenimiento con rituximab.[55][Grado de comprobación: 1iiC]
   • Si bien la SG y las tasas de transformación histológica no fueron diferentes a los 3 años, se vio favorecido el mantenimiento con rituximab según estudios sobre calidad de vida (Mental Adjustment to Cancer Scale P = 0,0004 a los 7 meses, Illness Coping Score P = 0,0012 a los 7 meses) y el tiempo transcurrido hasta la iniciación de un tratamiento nuevo durante 3 años (54 % para la conducta expectante vs. 12 % para el mantenimiento con rituximab [CRI, 0,21; IC 95 %, 0,14–0,31, P < 0,0001]).[55][Grado de comprobación: 1iiC]
   • En este estudio, se indicó que, para algunos pacientes, observar y esperar se convirtió en observar y preocuparse.[56] Sin embargo, desde la perspectiva de la SG y las tasas de transformación histológica, no se pudo observar un beneficio del mantenimiento con rituximab.
3. En el estudio RESORT (NCT00075946), se asignó al azar a 289 pacientes asintomáticos con carga baja de enfermedad y sin tratamiento previo a someterse a inducción con rituximab solo, con una estrategia de retratamiento en la que se utiliza rituximab en el momento de la recaída, o a inducción con rituximab más mantenimiento con rituximab cada 13 semanas hasta el fracaso terapéutico.[16][Grado de comprobación: 1iiC]
   • Con una mediana de seguimiento de 4,5 años, no hubo diferencia en la mediana del tiempo hasta el fracaso terapéutico (definido como el fracaso del rituximab solo) o en la calidad de vida relacionada con la salud. Con una estrategia de retratamiento en la que se usaron dosis significativamente más bajas de rituximab se logró un control similar de la enfermedad.
   En estos tres ensayos aleatorizados en pacientes sin tratamiento previo, no se observó una ventaja del mantenimiento con rituximab en comparación con la observación y reinducción del tratamiento en el momento de la recaída. En los ensayos se apunta a un beneficio del mantenimiento con rituximab después de la reinducción para la enfermedad recidivante. Quedan muchas preguntas por responder acerca del mantenimiento con rituximab; en particular, la interrupción del tratamiento a los 2 años, así como su inocuidad y eficacia a largo plazo. En un ensayo de prolongación a 5 años del mantenimiento de rituximab en pacientes sin tratamiento previo, se observó que la supervivencia sin complicaciones o la SG eran semejantes, en comparación con un año de mantenimiento después de la terapia de inducción con rituximab.[57][Grado de comprobación: 1iiA]
4. En un ensayo en el que se estudió el uso de inducción sin rituximab (ciclofosfamida, vincristina, prednisona), 387 pacientes se asignaron al azar a recibir 2 años de mantenimiento con rituximab.[58][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • Con una mediana de seguimiento de 11,5 años, hubo una mejora en la SSP con el mantenimiento (4,8 vs. 1,3 años; CRI, 0,49; P < 0,0001), pero no hubo diferencia en la SG (SG a 10 años, 59 a 67 %).

En todos los estudios se observó una mejora de la SSP para los pacientes sin tratamiento previo, sin cambios en la SG.

Datos probatorios (mantenimiento con rituximab para pacientes con tratamiento previo):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 465 pacientes de linfoma folicular recidivante, quienes respondieron a R-CHOP o CHOP se volvieron a asignar al azar a mantenimiento con rituximab (1 dosis cada 3 meses durante 2 años) o a no someterse a mantenimiento.[59][Level of evidence: 1iiDiii]
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 6 años, el mantenimiento con rituximab fue mejor para la mediana de SSP (44 vs. 16 meses; P < 0,001) y limítrofe para la SG a 5 años (74 vs. 64 %; P = 0,07).
   • Este beneficio del mantenimiento fue evidente incluso para los pacientes que recibieron rituximab durante la terapia de inducción. La mayoría de los pacientes de ambos grupos recibieron extenso rituximab durante el tratamiento de rescate posterior al protocolo.
2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 280 pacientes de linfoma folicular recidivante, quienes respondieron a la consolidación con quimioterapia y trasplante de células madre autógeno se asignaron al azar para recibir cuatro dosis de mantenimiento con rituximab o a no someterse a mantenimiento.[60][Level of evidence: 1iiDiii]
   • Con una mediana de seguimiento de 8,3 años, la SSP a 10 años favoreció al grupo de mantenimiento (54 vs. 37 % [CRI, 0,66; IC 95 %, 0,47–0,91, P = 0,012]), pero no hubo diferencia en la SG.
3. En un metanálisis de nueve ensayos clínicos aleatorizados de 2 586 pacientes de linfoma folicular, en los que participaron en su mayoría pacientes con enfermedad recidivante, se comparó el mantenimiento con rituximab con la ausencia de mantenimiento; se observó una mejoría de la SG en quienes recibieron tratamiento previo y mantenimiento con rituximab (CRI para la muerte, 0,72; IC 95 %, 0,57–0,91).[61][Level of evidence: 1iiA]

Hay más pruebas que apuntan a una mejora en la SG cuando se emplea el mantenimiento con rituximab en pacientes con tratamiento previo.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

Debido a que ninguno de los tratamientos estándar enumerados más arriba son curativos para la enfermedad en estadio avanzado, se encuentran en evaluación clínica varios abordajes innovadores. Estos incluyen la administración de tratamientos intensivos con quimioterapia e irradiación corporal total (ICT) seguidos de trasplante de médula ósea (TMO) autógeno o alogénico, o TCMP, así como el uso de vacunas con idiotipos y anticuerpos monoclonales radiomarcados.

1. Está en evaluación clínica el tratamiento intensivo con quimioterapia, con ICT o sin esta, o dosis altas de inmunoterapia, seguido de TMO o TCMP autógenas o alogénicas.[62-71]
2. Ensayos de fase III en los que se compara la quimioterapia sola con la quimioterapia seguida de una vacuna con un anti idiotipo.[72-74]
3. Radioterapia de campo ampliado (solo para pacientes en estadio III).[75]
4. Ofatumumab—un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20.[76]
5. Ciclo corto de dosis bajas de radioterapia paliativa (2 × 2 Gy).[77,78]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Hagenbeek A, Eghbali H, Monfardini S, et al.: Phase III intergroup study of fludarabine phosphate compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone chemotherapy in newly diagnosed patients with stage III and IV low-grade malignant Non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 24 (10): 1590-6, 2006. [PUBMED Abstract]
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10. Brice P, Bastion Y, Lepage E, et al.: Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 15 (3): 1110-7, 1997. [PUBMED Abstract]
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59. van Oers MH, Tönnissen E, Van Glabbeke M, et al.: BCL-2/IgH polymerase chain reaction status at the end of induction treatment is not predictive for progression-free survival in relapsed/resistant follicular lymphoma: results of a prospective randomized EORTC 20981 phase III intergroup study. J Clin Oncol 28 (13): 2246-52, 2010. [PUBMED Abstract]
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63. van Besien K, Loberiza FR Jr, Bajorunaite R, et al.: Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 102 (10): 3521-9, 2003. [PUBMED Abstract]
64. Deconinck E, Foussard C, Milpied N, et al.: High-dose therapy followed by autologous purged stem-cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by GOELAMS. Blood 105 (10): 3817-23, 2005. [PUBMED Abstract]
65. Sebban C, Mounier N, Brousse N, et al.: Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood 108 (8): 2540-4, 2006. [PUBMED Abstract]
66. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al.: Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 104 (9): 2667-74, 2004. [PUBMED Abstract]
67. Rohatiner AZ, Nadler L, Davies AJ, et al.: Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J Clin Oncol 25 (18): 2554-9, 2007. [PUBMED Abstract]
68. Gopal AK, Rajendran JG, Gooley TA, et al.: High-dose [131I]tositumomab (anti-CD20) radioimmunotherapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for adults > or = 60 years old with relapsed or refractory B-cell lymphoma. J Clin Oncol 25 (11): 1396-402, 2007. [PUBMED Abstract]
69. Gyan E, Foussard C, Bertrand P, et al.: High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. Blood 113 (5): 995-1001, 2009. [PUBMED Abstract]
70. Al Khabori M, de Almeida JR, Guyatt GH, et al.: Autologous stem cell transplantation in follicular lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 104 (1): 18-28, 2012. [PUBMED Abstract]
71. Schaaf M, Reiser M, Borchmann P, et al.: High-dose therapy with autologous stem cell transplantation versus chemotherapy or immuno-chemotherapy for follicular lymphoma in adults. Cochrane Database Syst Rev 1: CD007678, 2012. [PUBMED Abstract]
72. Bendandi M, Gocke CD, Kobrin CB, et al.: Complete molecular remissions induced by patient-specific vaccination plus granulocyte-monocyte colony-stimulating factor against lymphoma. Nat Med 5 (10): 1171-7, 1999. [PUBMED Abstract]
73. Neelapu SS, Gause BL, Nikcevich DA, et al.: Phase III randomized trial of patient-specific vaccination for previously untreated patients with follicular lymphoma in first complete remission: protocol summary and interim report. Clin Lymphoma 6 (1): 61-4, 2005. [PUBMED Abstract]
74. Inogès S, Rodrìguez-Calvillo M, Zabalegui N, et al.: Clinical benefit associated with idiotypic vaccination in patients with follicular lymphoma. J Natl Cancer Inst 98 (18): 1292-301, 2006. [PUBMED Abstract]
75. Ha CS, Kong JS, Tucker SL, et al.: Central lymphatic irradiation for stage I-III follicular lymphoma: report from a single-institutional prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57 (2): 316-20, 2003. [PUBMED Abstract]
76. Czuczman MS, Fayad L, Delwail V, et al.: Ofatumumab monotherapy in rituximab-refractory follicular lymphoma: results from a multicenter study. Blood 119 (16): 3698-704, 2012. [PUBMED Abstract]
77. Chan EK, Fung S, Gospodarowicz M, et al.: Palliation by low-dose local radiation therapy for indolent non-Hodgkin lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 81 (5): e781-6, 2011. [PUBMED Abstract]
78. Rossier C, Schick U, Miralbell R, et al.: Low-dose radiotherapy in indolent lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 81 (3): e1-6, 2011. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos
  • Quimioterapia (con un solo fármaco o combinada)
  • Rituximab
  • Obinutuzumab
  • Lenalidomida
  • Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados
  • Radioterapia paliativa
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos
• Ensayos clínicos en curso

En general, el tratamiento con sustancias estándar con poca frecuencia produce la curación de pacientes cuya enfermedad recidivó. A menudo, se pueden obtener remisiones sostenidas en pacientes de linfomas de crecimiento lento, pero habitualmente sufrirán una recaída. La supervivencia favorable después de una recaída se relacionó con una edad menor de 60 años, remisión completa en lugar de remisión parcial y una respuesta que dure más de 2 años.[1] Sin embargo, incluso el marco del subconjunto más favorable, presenta una mortalidad 10 veces mayor que las tasas de la población de los Estados Unidos ajustadas por edad.[2]

Los pacientes de linfoma de crecimiento lento que recaen, a menudo pueden lograr controlar su enfermedad con quimioterapia con un solo fármaco o quimioterapia combinada, rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), lenalidomida, anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados o radioterapia paliativa.[3,4] No obstante, la supervivencia a largo plazo sin recaída es poco común y habitualmente se presentarán recaídas múltiples. Los pacientes de linfoma de crecimiento lento pueden experimentar una recaída con una característica histológica más dinámica. Si el modelo clínico de recaída indica que la enfermedad se conduce de modo más dinámico, se deberá realizar una biopsia. Si se documenta una conversión a una característica histológica más dinámica se necesita cambiar el tratamiento por uno que se aplique a ese tipo histológico.[5] Un crecimiento rápido o discordante entre diferentes sitios de enfermedad pueden indicar una conversión histológica.

En una revisión retrospectiva de 325 pacientes entre 1972 y 1999, el riesgo de conversión histológica fue de 30 % a los 10 años desde el momento del diagnóstico.[6] En esta serie, los factores de riesgo alto de transformación histológica posterior fueron el estadio avanzado, el riesgo alto según el Follicular Lymphoma International Prognostic Index y el manejo expectante de la enfermedad. La mediana de supervivencia después de la transformación osciló entre 1 y 2 años, con 25 % de los pacientes vivos a los 5 años y aproximadamente 10 a 20 % de los pacientes vivos después de 10 años del segundo tratamiento.[7]

En un ensayo prospectivo con 631 pacientes de linfoma folicular y con una mediana de seguimiento de 60 meses en la era de rituximab (2002–2009), se encontró una tasa de transformación a 5 años (11 %) de características histológicas de grado más alto.[8] La mediana de supervivencia general (SG) después de la transformación fue de 50 meses y la tasa de SG a 5 años fue de 66 % si la transformación se produjo más de 18 meses después del diagnóstico de linfoma folicular. En esta serie, se describe un pronóstico mejor para los pacientes que presentaron transformación que el que tuvieron los pacientes en la era anterior al rituximab.

(Para obtener información sobre los regímenes utilizados para tratar las conversiones histológicas, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos). La duración de la segunda remisión puede ser breve y se debe considerar la participación en ensayos clínicos.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos

Las opciones estándar de tratamiento para el LNH de crecimiento lento y recidivante son las siguientes:

1. Quimioterapia (con un solo fármaco o combinada).
2. Rituximab.
3. Obinutuzumab.
4. Lenalidomida.
5. Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados.
6. Radioterapia paliativa.

Quimioterapia (con un solo fármaco o combinada)

Se demostró una actividad significativa de la fludarabina y la 2-clorodioxiadenosina en recaídas de linfomas de grado bajo, como fármacos solos y en combinación con otros.[9-14] Los pacientes pueden responder de nuevo al régimen de inducción original; en particular, si la duración de la remisión excede 1 año. Para los pacientes que recaen, el rituximab solo o combinado con sustancias que no se utilizaron antes puede inducir remisiones.

Rituximab

El rituximab produce una tasa de respuesta de 40 a 50 % en aquellos pacientes que recaen por linfomas de células B de crecimiento lento.[15-18] El rituximab se puede administrar también con quimioterapia combinada.[19]

Datos probatorios (rituximab):

• En tres estudios aleatorizados prospectivos de pacientes tratados antes por un linfoma de crecimiento lento recidivante, los pacientes se asignaron al azar para recibir mantenimiento con rituximab después de un segundo tratamiento con quimioterapia combinada (con rituximab o sin este durante la inducción); en todos los ensayos se observó una prolongación de la duración de la respuesta,[20-22] y en un ensayo se demostró una mejoría en la mediana de supervivencia sin progresión (SSP) (3,7 vs. 1,3 años, P < 0,001) y SG (74 vs. 64 %, P = 0,07) a 5 años con una mediana de seguimiento de 39 meses que favoreció al régimen de mantenimiento con rituximab.[21]

Obinutuzumab

El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal que se fija a CD20 con un epítopo alternativo de unión.

Datos probatorios (obinutuzumab):

1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT01059630) con 396 pacientes de linfoma de crecimiento lento resistente al tratamiento con rituximab (en su mayoría linfoma folicular), los pacientes recibieron obinutuzumab con bendamustina seguido de terapia de mantenimiento con obinutuzumab versus bendamustina sola sin terapia de mantenimiento.[23][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • Después de una mediana de seguimiento de 21,9 meses, la SSP fue significativamente más larga en el grupo de obinutuzumab, que presentó una mediana de SSP que no se alcanzó (IC 95 %, 22,5 meses hasta "no alcanzado") versus 14,9 meses para el grupo de control de bendamustina (IC 95 %, 12,8‒16,6 meses).
   • No se observaron diferencias en la SG.

Lenalidomida

Se notificaron respuestas a la lenalidomida de 20 a 56 %; en particular para los pacientes de linfoma folicular y linfoma linfocítico de células pequeñas; se observaron respuestas aún mayores para la combinación de lenalidomida y rituximab.[24,25][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados

También se notificaron respuestas duraderas con anticuerpos monoclonales radiomarcados, como el itrio Y 90 (90Y)-ibritumomab tiuxetán (disponible comercialmente) y el yodo I 131-tositumomab (que no está disponible en los comercios) administrados antes y después de quimioterapia citotóxica.[26-31][Grado de comprobación: 1iiDiii]

En un ensayo prospectivo, se asignó al azar a 409 pacientes de linfoma folicular que respondieron a la quimioterapia de inducción para recibir 90Y-ibritumomab tiuxetán o para no someterse a consolidación. Con una mediana de seguimiento de 7,3 años, la SSP a 8 años favoreció al 90Y-ibritumomab tiuxetán (41 vs. 22 % [CRI, 0,47; P < 0,001), pero no hubo diferencia en la SG.[32][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Radioterapia paliativa

La paliación se puede lograr con dosis muy bajas (4 Gy) de radioterapia al campo comprometido en dos fracciones para pacientes con enfermedad de crecimiento lento y recaída con enfermedad dinámica,[33] En un ensayo prospectivo aleatorizado, el tratamiento con 4 Gy fue inferior al tratamiento con 24 Gy en 12 fracciones en términos de SSP (77 vs. 92 %, P < 0,0001).[34] [Grado de comprobación: 1iiDiii]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:

• Trasplante de células madre. En muchas instituciones se usa el trasplante autógeno o alogénico de células madre (TACM) para pacientes cuya enfermedad recidivó. Este abordaje todavía se encuentra en evaluación, pero se debe tomar en cuenta en el contexto de un ensayo clínico.[35-39]

Datos probatorios (trasplante de células madre):

• En el German Low-Grade Lymphoma Study Group, se trató a 307 pacientes de linfoma folicular con dos ciclos de quimioterapia de inducción similar a CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y después se los asignó al azar a un TACM o mantenimiento con interferón.[40] Con una mediana de seguimiento de 4,2 años, la SSP a 5 años fue de 65 % para el trasplante versus 33 % para el interferón (P < 0,001), pero sin diferencia en la SG.[40][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al.: Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 33 (23): 2516-22, 2015. [PUBMED Abstract]
2. Weisdorf DJ, Andersen JW, Glick JH, et al.: Survival after relapse of low-grade non-Hodgkin's lymphoma: implications for marrow transplantation. J Clin Oncol 10 (6): 942-7, 1992. [PUBMED Abstract]
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4. Haas RL, Poortmans P, de Jong D, et al.: High response rates and lasting remissions after low-dose involved field radiotherapy in indolent lymphomas. J Clin Oncol 21 (13): 2474-80, 2003. [PUBMED Abstract]
5. Tsimberidou AM, O'Brien S, Khouri I, et al.: Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter's syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem-cell transplantation. J Clin Oncol 24 (15): 2343-51, 2006. [PUBMED Abstract]
6. Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al.: Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 25 (17): 2426-33, 2007. [PUBMED Abstract]
7. Yuen AR, Kamel OW, Halpern J, et al.: Long-term survival after histologic transformation of low-grade follicular lymphoma. J Clin Oncol 13 (7): 1726-33, 1995. [PUBMED Abstract]
8. Link BK, Maurer MJ, Nowakowski GS, et al.: Rates and outcomes of follicular lymphoma transformation in the immunochemotherapy era: a report from the University of Iowa/MayoClinic Specialized Program of Research Excellence Molecular Epidemiology Resource. J Clin Oncol 31 (26): 3272-8, 2013. [PUBMED Abstract]
9. Hochster HS, Kim KM, Green MD, et al.: Activity of fludarabine in previously treated non-Hodgkin's low-grade lymphoma: results of an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (1): 28-32, 1992. [PUBMED Abstract]
10. Kay AC, Saven A, Carrera CJ, et al.: 2-Chlorodeoxyadenosine treatment of low-grade lymphomas. J Clin Oncol 10 (3): 371-7, 1992. [PUBMED Abstract]
11. Redman JR, Cabanillas F, Velasquez WS, et al.: Phase II trial of fludarabine phosphate in lymphoma: an effective new agent in low-grade lymphoma. J Clin Oncol 10 (5): 790-4, 1992. [PUBMED Abstract]
12. Tsimberidou AM, McLaughlin P, Younes A, et al.: Fludarabine, mitoxantrone, dexamethasone (FND) compared with an alternating triple therapy (ATT) regimen in patients with stage IV indolent lymphoma. Blood 100 (13): 4351-7, 2002. [PUBMED Abstract]
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27. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, et al.: Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (15): 3262-9, 2002. [PUBMED Abstract]
28. Ansell SM, Ristow KM, Habermann TM, et al.: Subsequent chemotherapy regimens are well tolerated after radioimmunotherapy with yttrium-90 ibritumomab tiuxetan for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (18): 3885-90, 2002. [PUBMED Abstract]
29. Davies AJ, Rohatiner AZ, Howell S, et al.: Tositumomab and iodine I 131 tositumomab for recurrent indolent and transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 22 (8): 1469-79, 2004. [PUBMED Abstract]
30. Fisher RI, Kaminski MS, Wahl RL, et al.: Tositumomab and iodine-131 tositumomab produces durable complete remissions in a subset of heavily pretreated patients with low-grade and transformed non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 23 (30): 7565-73, 2005. [PUBMED Abstract]
31. Leahy MF, Seymour JF, Hicks RJ, et al.: Multicenter phase II clinical study of iodine-131-rituximab radioimmunotherapy in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 24 (27): 4418-25, 2006. [PUBMED Abstract]
32. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al.: 90Yttrium-ibritumomab tiuxetan consolidation of first remission in advanced-stage follicular non-Hodgkin lymphoma: updated results after a median follow-up of 7.3 years from the International, Randomized, Phase III First-LineIndolent trial. J Clin Oncol 31 (16): 1977-83, 2013. [PUBMED Abstract]
33. Haas RL, Poortmans P, de Jong D, et al.: Effective palliation by low dose local radiotherapy for recurrent and/or chemotherapy refractory non-follicular lymphoma patients. Eur J Cancer 41 (12): 1724-30, 2005. [PUBMED Abstract]
34. Hoskin PJ, Kirkwood AA, Popova B, et al.: 4 Gy versus 24 Gy radiotherapy for patients with indolent lymphoma (FORT): a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 15 (4): 457-63, 2014. [PUBMED Abstract]
35. Freedman A, Friedberg JW, Gribben J: High-dose therapy for follicular lymphoma. Oncology (Huntingt) 14 (3): 321-6, 329; discussion 330-2, 338, 2000. [PUBMED Abstract]
36. Brice P, Simon D, Bouabdallah R, et al.: High-dose therapy with autologous stem-cell transplantation (ASCT) after first progression prolonged survival of follicular lymphoma patients included in the prospective GELF 86 protocol. Ann Oncol 11 (12): 1585-90, 2000. [PUBMED Abstract]
37. Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM, et al.: Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood 111 (12): 5530-6, 2008. [PUBMED Abstract]
38. Sebban C, Brice P, Delarue R, et al.: Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol 26 (21): 3614-20, 2008. [PUBMED Abstract]
39. Thomson KJ, Morris EC, Milligan D, et al.: T-cell-depleted reduced-intensity transplantation followed by donor leukocyte infusions to promote graft-versus-lymphoma activity results in excellent long-term survival in patients with multiply relapsed follicular lymphoma. J Clin Oncol 28 (23): 3695-700, 2010. [PUBMED Abstract]
40. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al.: Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 104 (9): 2667-74, 2004. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I, y de crecimiento rápido y contiguo en estadio II en adultos

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I, y de crecimiento rápido y contiguo en estadio II en adultos
  • R-CHOP, con IF-XRT o sin esta
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I, y de crecimiento rápido y contiguo en estadio II en adultos
• Ensayos clínicos en curso

Los pacientes de linfoma difuso de células B grandes de crecimiento rápido en estadio I, o de crecimiento rápido y contiguo en estadio II son aptos para recibir quimioterapia combinada con radioterapia dirigida al campo comprometido (IF-XRT) o sin esta.

En esta sección se menciona la siguiente combinación de fármacos:

• R-CHOP: rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, más ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I, y de crecimiento rápido y contiguo en estadio II en adultos

La opción de tratamiento estándar para el LNH de crecimiento rápido en estadio I, y de crecimiento rápido y contiguo en estadio II en adultos es la siguiente:

1. R-CHOP, con IF-XRT o sin esta.

R-CHOP, con IF-XRT o sin esta

En cuatro ensayos aleatorizados prospectivos se evaluó la comparación de CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) o una quimioterapia más intensiva a base de CHOP sola versus una modalidad combinada de CHOP con IF-XRT.[1-5]

Datos probatorios (CHOP vs. CHOP con IF-XRT):

1. En un ensayo aleatorizado con una mediana de seguimiento de 7 años, 576 pacientes mayores de 60 años con enfermedad en estadio temprano recibieron cuatro ciclos de CHOP, con IF-XRT o sin esta; no hubo diferencia en la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años (61 vs. 64 %, P = 0,5) o supervivencia general (SG) (72 vs. 68 %, P = 0,6).[1][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En un ensayo aleatorizado con 401 pacientes en el que se compararon 8 ciclos de CHOP con 3 ciclos de CHOP y IF-XRT, se notificó inicialmente una ventaja para la SG a 5 años para el grupo que recibió la modalidad combinada;[2] sin embargo, en una nueva evaluación de la SG a los 18 años no se observó diferencia entre los grupos de estudio.[6][Grado de comprobación: 1iiA]
3. En un estudio aleatorizado (EST-1484) de 210 pacientes que alcanzaron una remisión radiológica completa después de 8 ciclos de CHOP comparado con IF-XRT sin más tratamiento, no hubo diferencia en la SG a los 10 años (68 vs. 65 %, P = 0,24).[4][Grado de comprobación: 1iiA]
4. En un ensayo aleatorizado con 631 pacientes menores de 60 años, se comparó una quimioterapia más intensiva a base de CHOP con 3 ciclos de CHOP con IF-XRT; en el momento de una mediana de seguimiento de 4 años, la quimioterapia intensiva fue superior en la SSC a 5 años (82 vs. 74 %, P > 0,001) y la SG a 5 años (90 vs. 81 %, P = 0,001).[5][Grado de comprobación: 1iiA]

La confirmación de la eficacia del rituximab para la enfermedad en estadio avanzado que se comprobó en el ensayo SWOG-S0014 (NCT00005089), por ejemplo, indicó el uso de R-CHOP con radioterapia o sin esta, pero su utilización solo encontró sustento en comparaciones retrospectivas.[7][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

• R- CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona); 4 a 6 ciclos.
• R-CHOP (3 a 6 ciclos) más IF-XRT.

Datos probatorios (R-CHOP vs. CHOP):

• En un estudio aleatorizado (DSHNHL-1999-1A [NCT00052936]) de 1222 pacientes mayores de 60 años, se comparó R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 u 8 ciclos con CHOP administrado cada dos semanas durante 6 u 8 ciclos.[8] Si bien en este ensayo se incluyeron pacientes con enfermedad en estadio temprano, la mayoría de los pacientes tenían enfermedad en estadio avanzado.
  • Con una mediana de seguimiento de 72 meses, la SSC favoreció a R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos (SSC a los 6 años, 74 vs. 56 %; P < 0,001).
  • La SG favoreció a R-CHOP durante solo 6 ciclos debido al aumento de toxicidad en el grupo de 8 ciclos (SG a 6 años, 90 vs. 80 %, P = 0,0004.[9][Grado de comprobación: 1iiA]
  • No se realizó una comparación entre R-CHOP o CHOP estándar administrados cada tres semanas. No hay estudios comparativos para establecer el número óptimo de ciclos de quimioterapia para los pacientes con enfermedad en estadio temprano.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido en estadio I, y de crecimiento rápido y contiguo en estadio II en adultos

La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:

• R-ACVBP (rituximab, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina, prednisona).[5,10]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

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3. Miller TP, Leblanc M, Spier C, et al.: CHOP alone compared to CHOP plus radiotherapy for early stage aggressive non-Hodgkin's lymphomas: update of the Southwest Oncology Group (SWOG) randomized trial. [Abstract] Blood 98 (11): A-3024, 2001.
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8. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al.: Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 9 (2): 105-16, 2008. [PUBMED Abstract]
9. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L, et al.: CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 12 (11): 1013-22, 2011. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos
  • R-CHOP
  • Radioterapia como aditivo
  • Otros tipos de quimioterapia combinada
  • Linfoma difuso de células B grandes gástrico en estadio IE o IIE
  • Factores pronósticos
  • Tratamiento del síndrome de lisis tumoral
  • Profilaxis del sistema nervioso central
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos
• Ensayos clínicos en curso

El tratamiento preferido para los pacientes de estadios avanzados del linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido es la quimioterapia combinada, sola o complementada con radioterapia dirigida al campo local.[1]

En esta sección, se mencionan las siguientes combinaciones de fármacos:

• ACVBP: doxorrubicina más ciclofosfamida más vindesina más bleomicina más prednisona.
• CHOP: ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.
• CNOP: ciclofosfamida más mitoxantrona más vincristina más prednisona.
• m-BACOD: metotrexato más bleomicina más doxorrubicina más ciclofosfamida más vincristina más dexametasona más leucovorina,
• MACOP-B: metotrexato con doxorrubicina más ciclofosfamida más vincristina más dosis fija de prednisona más bleomicina más leucovorina.
• ProMACE CytaBOM: prednisona más doxorrubicina más ciclofosfamida más etopósido más citarabina más bleomicina más vincristina más metotrexato más leucovorina.
• R-CHOP: rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, más ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos son las siguientes:

1. R-CHOP.
2. Otra quimioterapia combinada.

R-CHOP

En los siguientes estudios se estableció a R-CHOP como el régimen estándar para pacientes de linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) recién diagnosticado.[2] La intensificación de la dosis de R-CHOP en un ciclo de 14 días versus un ciclo de 21 días no produjo mejores resultados.[3]

Datos probatorios (R-CHOP):

1. R-CHOP mostró una mejora en la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) en comparación con CHOP solo, administrado a 399 pacientes mayores de 60 años con LDCBG en estadio avanzado (SSC = 57 vs. 38 %, P = 0,002 y SG = 70 vs. 57 %, P = 0,007, a 2 años).[4][Grado de comprobación: 1iiA] En el momento de la mediana de seguimiento a los 10 años, la SG de los pacientes que recibieron R-CHOP, comparada con la de los pacientes que recibieron CHOP solo fue de 44 versus 28 %, P < 0,001.[5]
2. De la misma manera, en 326 pacientes evaluables menores de 61 años, el régimen R-CHOP mostró una mejoría en la SSC y la SG, en comparación con el CHOP solo (SSC = 79 vs. 59 %, P = 0,001 y SG = 93 vs. 84 %, P = 0,001 a los 3 años).[6][Grado de comprobación: 1iiA]
3. En un estudio aleatorizado (DSHNHL-1999-1A [NCT00052936]) de 1222 pacientes mayores de 60 años, se comparó R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos con CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos.[7] Con una mediana de seguimiento de 72 meses, la SSC favoreció a R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos (SSC a 6 años, 74 vs. 56 %; P < 0,0001). La SG favoreció a R-CHOP por solo 6 ciclos debido al aumento de toxicidad en el grupo de 8 ciclos (SG a 6 años, 90 vs. 80 %; P = 0,0004).[7][Grado de comprobación: 1iiA] No hubo una comparación entre R-CHOP o CHOP estándar administrado cada tres semanas.
4. En un ensayo aleatorizado (NCT00140595) con 380 pacientes de LDCBG, menores de 60 años y con una clasificación ajustada por edad de 1 según el International Prognostic Index (IPI), se comparó el tratamiento con ACVBP y rituximab (R-ACVBP) más consolidación con metotrexato, ifosfamida, etopósido y citarabina versus CHOP y rituximab.[8] Con una mediana de seguimiento de 44 meses, la SG a 3 años favoreció R-ACVBP (92 vs. 84 %; cociente de riesgos instantáneos, 0,44; intervalo de confianza (IC) 95 %, 0,28–0,81, P = 0,007).[8][Grado de comprobación: 1iiA] La toxicidad significativamente peor de R-ACVBP, la estrecha población destinataria (<60 años con lactato-deshidrogenasa (LDH) elevada o enfermedad en estadio III o IV, pero no ambas) y la falta de un ensayo confirmatorio pueden inhibir la adopción de R-ACVBP como nuevo estándar de atención.

En los ensayos clínicos se continúan investigando modificaciones de CHOP y rituximab con CHOP mediante el aumento de dosis, la reducción de intervalos entre ciclos, la combinación de nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción o la aplicación de dosis adicionales de rituximab al inicio y luego de completar la quimioterapia.[3,9-15] En ninguno de estos ensayos se establece una ventaja de supervivencia con la reducción de intervalos entre los ciclos o el aumento de la dosis de quimioterapia.

Radioterapia como aditivo

Luego de la quimioterapia R-CHOP, se propuso la radioterapia dirigida al campo comprometido para el tratamiento de sitios macroscópicos iniciales de la enfermedad (≥7,5 cm) o sitios extralinfáticos; en un estudio de cohorte no aleatorizado (RICOVER-noRTH) se indicó una mejora de la SSC, pero no en la supervivencia sin progresión o la SG.[16][Grado de comprobación: 3iiiDi] Los ensayos futuros se enfocarán en investigar si la tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada en la mitad o al final del tratamiento puede definir si la radioterapia se debe usar luego de la terapia sistémica.

Otros tipos de quimioterapia combinada

La quimioterapia combinada a base de doxorrubicina produce períodos de supervivencia sin enfermedad a largo plazo en 35 a 45 % de los pacientes.[2,4,5] Se notificaron tasas de curación más altas en estudios llevados a cabo en una sola institución que en los estudios de grupos cooperativos.

Datos probatorios (otra quimioterapia combinada):

1. En un estudio aleatorizado prospectivo de cuatro regímenes (CHOP, ProMACE CytaBOM, m-BACOD y MACOP-B) para pacientes de LDCBG, no se observó diferencia en la SG y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento a los 3 años.[17][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En otros ensayos aleatorizados, se confirmó que no hay ventaja cuando se compara la combinación estándar a base de doxorrubicina con el régimen CHOP.[18]; [19]Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo clínico aleatorizado no se pudo demostrar que la radioterapia adyuvante tiene un efecto beneficioso en pacientes de LNH de crecimiento rápido en estadios avanzados.[20]

Linfoma difuso de células B grandes gástrico en estadio IE o IIE

En cuatro series de casos con más de 100 pacientes con enfermedad en estadio IE o IIE (vinculada con el tejido linfático asociado a la mucosa o sin este), y con infección por Helicobacter pylori se notificó que más de 50 % de los pacientes lograron una remisión completa duradera después de un tratamiento antibiótico apropiado para erradicar el H. pylori.[21-24][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Factores pronósticos

En un IPI para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes), se identifican cinco factores pronósticos significativos de riesgo para la SG:[25]

1. Edad (≤60 vs. >60 años).
2. LDH sérica (normal vs. elevada).
3. Estado funcional (0 o 1 vs. 2–4).
4. Estadio (estadio I o estadio II vs. estadio III o estadio IV).
5. Compromiso de un sitio extraganglionar (0 o 1 vs. 2–4).

Los pacientes con dos o más factores de riesgo tienen menos de 50 % de probabilidad de supervivencia sin recaída y SG a 5 años. En este estudio también se identifica a los pacientes con riesgo alto de recaída con base en sitios específicos de compromiso, como la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. El gen BCL2 y el reordenamiento del gen myc, o la sobrexpresión dual del gen myc o ambos, proporcionan un pronóstico particularmente precario.[26-29] Los pacientes con riesgo alto de recaída se pueden tener en cuenta para tratamiento de consolidación u otros abordajes que se encuentren en evaluación clínica.[30] Los perfiles moleculares de la expresión génica que utiliza micromatrices del ADN pueden ayudar en el futuro a estratificar a los pacientes para recibir terapias dirigidas a blancos específicos y predecir mejor la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[31,32]

Tratamiento del síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con linfadenopatía extensa y macrocítica, y elevaciones del ácido úrico sérico y la LDH tienen un aumento de riesgo de síndrome de lisis tumoral, que da lugar a trastornos metabólicos como hiperuricemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e insuficiencia renal aguda posterior.[33] Las opciones de tratamiento incluyen hidratación alcalina, alopurinol y rasburicasa, una oxidasa de urato recombinante.[34]

Profilaxis del sistema nervioso central

Se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) (habitualmente con 4 a 6 inyecciones de metotrexato intratecal) para aquellos pacientes con compromiso de los senos paranasales o testicular. Algunos médicos emplean dosis altas de metotrexato intravenoso (por lo general, cuatro dosis) como alternativa al tratamiento intratecal porque mejora la administración del fármaco y disminuye la morbilidad del paciente.[35] La profilaxis del SNC para el compromiso de médula ósea es polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[17,36]

• En un análisis retrospectivo de 605 pacientes de linfoma difuso de células grandes que no recibieron tratamiento profiláctico intratecal, se identificó una concentración elevada de la LDH sérica y más de un sitio extraganglionar como factores de riesgo independientes de la recidiva en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de 17 % de padecer una recidiva en el SNC 1 año después del diagnóstico (IC 95 %, 7–28 %) versus 2,8 % (IC 95 %, 2,7–2,9 %) para los demás pacientes.[37][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Los pacientes de linfoma difuso de células pequeñas no hendidas, linfoma de Burkitt o linfoma linfoblástico tienen un riesgo de por vida de 20 a 30 % de compromiso del SNC. Se recomienda la profilaxis del SNC para estas características histológicas.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:

• Trasplante de médula ósea (TMO) o trasplante de células madre (TCM).
  En varios ensayos aleatorizados prospectivos se evaluó la función de la consolidación con trasplante de médula ósea (TMO) o TCM autógenos versus quimioterapia sola para pacientes de linfoma difuso de células grandes en primera remisión.[38-45]; [46-48][Grado de comprobación: 1iiA] Aunque algunos de estos ensayos mostraron aumentos significativos en la SSC (10 a 20 %) en los pacientes que recibieron tratamiento de dosis altas, no se pudo demostrar de modo prospectivo una diferencia significativa en la SG en ninguna de las series.
  En análisis retrospectivos de pacientes con riesgo intermedio alto (dos factores de riesgo) o con riesgo alto (más de tres factores de riesgo), según la definición del IPI, se indicó una mejoría en la supervivencia con el TMO en dos de los ensayos.[39,45] Estos estudios no establecen que la consolidación con dosis altas pueda tener un valor para los pacientes de linfoma de crecimiento rápido que verdaderamente tienen un riesgo alto de recaída; además, ellos demuestran que la SSC puede ser un mal sustituto de la SG en estos pacientes.[49]
• Radioterapia de consolidación dirigida a sitios de enfermedad macrocítica.
  Después de la quimioterapia de inducción con R-CHOP o regímenes similares, continúa siendo polémica la adición de radioterapia al campo comprometido dirigida a sitios de enfermedad macrocítica inicial (≥ 5–10 cm) o sitios extralinfáticos).[16,50,51] Se deben considerar el aumento de los riesgos, tales como los efectos tóxicos a largo plazo (por ejemplo, segundas neoplasias malignas).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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46. Betticher DC, Martinelli G, Radford JA, et al.: Sequential high dose chemotherapy as initial treatment for aggressive sub-types of non-Hodgkin lymphoma: results of the international randomized phase III trial (MISTRAL). Ann Oncol 17 (10): 1546-52, 2006. [PUBMED Abstract]
47. Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al.: Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 369 (18): 1681-90, 2013. [PUBMED Abstract]
48. Chiappella A, Martelli M, Angelucci E, et al.: Rituximab-dose-dense chemotherapy with or without high-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLCL04): final results of a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 18 (8): 1076-1088, 2017. [PUBMED Abstract]
49. Shipp MA, Abeloff MD, Antman KH, et al.: International Consensus Conference on high-dose therapy with hematopoietic stem-cell transplantation in aggressive non-Hodgkin's lymphomas: report of the jury. Ann Oncol 10 (1): 13-9, 1999. [PUBMED Abstract]
50. Kahl BS: Bulky aggressive B-cell lymphoma: to radiate or not to radiate--that is the question. J Clin Oncol 32 (11): 1097-8, 2014. [PUBMED Abstract]
51. Phan J, Mazloom A, Medeiros LJ, et al.: Benefit of consolidative radiation therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 28 (27): 4170-6, 2010. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del linfoma linfoblástico y la leucemia linfoblástica aguda

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico y la leucemia linfoblástica aguda
  • Tratamiento intensivo
  • Radioterapia
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma linfoblástico y la leucemia linfoblástica aguda
• Ensayos clínicos en curso

El linfoma linfoblástico (LBL) es una forma muy dinámica de linfoma no Hodgkin (LNH), que se presenta a menudo en pacientes jóvenes, pero no exclusivamente en estos. El LBL es una manifestación linfomatosa de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los paradigmas de tratamiento se basan en ensayos clínicos para la LLA, ya que el LBL y la LLA se consideran diferentes manifestaciones de la misma enfermedad biológica. El LBL se relaciona por lo común con masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse a la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos). La quimioterapia combinada intensiva con profilaxis del SNC es el tratamiento estándar para este tipo histológico de crecimiento rápido de LNH. A veces, se administra radioterapia hacia las áreas de masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de LNH tienden a progresar con rapidez, la quimioterapia combinada se instituye de inmediato una vez que se confirma el diagnóstico.

Los aspectos más importantes de los exámenes para la estadificación pretratamiento incluyen una revisión cuidadosa de los siguientes especímenes patológicos:

• Aspirado de médula ósea.
• Espécimen de biopsia.
• Citología del líquido cefalorraquídeo.
• Marcador de linfocitos.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico y la leucemia linfoblástica aguda

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico son las siguientes:

1. Tratamiento intensivo.
2. Radioterapia.

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).

Tratamiento intensivo

El tratamiento estándar es quimioterapia combinada intensiva con profilaxis del SNC.

Radioterapia

A veces, se administra radioterapia dirigida a áreas de masas tumorales voluminosas.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma linfoblástico y la leucemia linfoblástica aguda

Los grupos cooperativos nacionales están formulando abordajes nuevos de tratamiento. Otros abordajes incluyen el uso de trasplante de médula ósea para la consolidación. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).

Ensayos clínicos en curso

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Tratamiento del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar para el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt
  • Regímenes multifarmacológicos intensivos
  • Profilaxis del sistema nervioso central
• Ensayos clínicos en curso

El linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt en general afecta a pacientes más jóvenes y son el tipo más común de linfoma no Hodgkin infantil.[1]

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt son las siguientes:

1. Regímenes multifarmacológicos intensivos.
2. Profilaxis del sistema nervioso central.

Regímenes multifarmacológicos intensivos

El tratamiento estándar del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o el linfoma de Burkitt habitualmente se realiza mediante regímenes multifarmacológicos intensivos similares a los usados para los linfomas de crecimiento rápido en estadio avanzado (como el difuso de células grandes).[2-4] Los factores pronósticos adversos incluyen la enfermedad abdominal voluminosa y la lactato-deshidrogenasa sérica elevada.

Datos probatorios (regímenes multifarmacológicos intensivos):

• Una quimioterapia combinada enérgica estructurada como la que se utiliza para el linfoma de Burkitt infantil resultó muy exitosa para pacientes adultos. Más de 60 % de los pacientes en estadio avanzado estaban sin enfermedad a los 5 años.[4-7]
• Rituximab se ha incorporado a esos regímenes intensivos de quimioterapia combinada. En un ensayo multicéntrico prospectivo no aleatorizado de un solo grupo con 363 pacientes de 16 a 85 años, se observó una supervivencia sin progresión a 5 años de 71 % y una supervivencia general a 5 años de 80 %.[3][Grado de comprobación: 3iiiA]

Profilaxis del sistema nervioso central

Los pacientes de linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt tienen entre 20 y 30 % de riesgo de compromiso del sistema nervioso central (SNC) de por vida. Se recomienda la profilaxis del SNC para todos los pacientes que generalmente se administra con 4 a 6 inyecciones intratecales de metotrexato.[8] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).

Datos probatorios (profilaxis del SNC):

• En una serie de 41 pacientes tratados con quimioterapia sistémica e intratecal, 44 % de aquellos que presentaron enfermedad en el SNC y 13 % de aquellos que recayeron con compromiso del SNC se tornaron sobrevivientes a largo plazo sin enfermedad.[9] Los patrones de recaída del SNC fueron similares independientemente de que los pacientes recibieran o no radioterapia, pero se notó un aumento de déficits neurológicos en aquellos que recibieron radioterapia.

Ensayos clínicos en curso

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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos
  • Trasplante de médula ósea o de células madre
  • Nuevo tratamiento con fármacos estándar
  • Radioterapia paliativa
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido recidivante en adultos son las siguientes:

1. Trasplante de médula ósea o células madre.
2. Nuevo tratamiento con fármacos estándar.
3. Radioterapia paliativa.

Trasplante de médula ósea o de células madre

El trasplante de médula ósea (TMO) es el tratamiento preferido para los pacientes cuyo linfoma recidivó.[1] Estudios preliminares indican que aproximadamente entre 20 y 40 % de los pacientes estarán sin enfermedad a largo plazo, pero el porcentaje preciso depende de la selección de los pacientes y del tratamiento específico que se use. Los regímenes farmacológicos de preparación han variado; algunos investigadores también usan la irradiación corporal total. Se logró un éxito similar con médula autógena, con purga de la médula o sin ella, y médula alogénica.[2-6]

Datos probatorios (TMO):

1. En un ensayo aleatorizado prospectivo (EORTC-PARMA), 215 pacientes en la primera o segunda recaída de un linfoma de crecimiento rápido, menores de 60 años y sin compromiso de la médula ósea o del sistema nervioso central, recibieron dos ciclos de quimioterapia combinada intensiva. Los 109 pacientes que respondieron se asignaron al azar para recibir cuatro ciclos más de quimioterapia y radioterapia dirigida a los campos comprometidos (IF-XRT) o someterse a un TMO autógeno seguido de IF-XRT. Con una mediana de seguimiento de 5 años, la supervivencia sin complicaciones (SSC) mejoró considerablemente con el trasplante (46 vs. 12 %). La supervivencia general (SG) también mejoró considerablemente con el trasplante (53 vs. 32 %).[7][Grado de comprobación: 1iiA] El de TMO de último recurso no tuvo éxito en los pacientes con recaída de la enfermedad del grupo que no recibió trasplante.
   En general, los pacientes que respondieron al tratamiento inicial y que respondieron al tratamiento convencional para la recaída antes del TMO tuvieron los mejores resultados.[8]
2. En un ensayo prospectivo, los pacientes con recaída tardía (>12 meses después del diagnóstico) tuvieron una SG mejor que los pacientes que recayeron más temprano (la supervivencia a 8 años fue de 29 vs. 13%, P = 0,001).[9][Grado de comprobación: 3iiiA]

El trasplante de células madre (TCM) periféricas proporcionó resultados equivalentes a los del trasplante autógeno estándar.[10,11] Incluso aquellos pacientes que nunca tuvieron una remisión completa con la quimioterapia convencional pueden tener una prolongada supervivencia sin progresión (31 % a los 5 años) después del tratamiento con dosis altas de quimioterapia y TCM hematopoyéticas, si retienen la quimiosensibilidad al tratamiento de reinducción.[12][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Algunos pacientes que recaen después de un trasplante autógeno previo pueden tener remisiones duraderas después de un TCM alogénicas, mielosupresor o no mielosupresor.[13,14]; [15][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Datos probatorios (TCM periféricas):

• En un ensayo prospectivo aleatorizado, 396 pacientes de linfoma difuso de células B grandes en primera recaída o resistentes al tratamiento de primera línea recibieron R-ICE (rituximab, ifosfamida, etopósido y carboplatino) o R-DHAP (rituximab, dexametasona, dosis altas de citarabina y cisplatino) seguido de TCM autógeno; no hubo diferencia en la SSC o la SG a los 3 años.[16][Grado de comprobación: 1iiA]
• En un ensayo prospectivo aleatorizado, 619 pacientes de linfoma de crecimiento rápido con recaída o resistente al tratamiento recibieron R-DHAP o R-GDP (rituximab, gemcitabina, dexametasona y cisplatino), seguidos de TCM autógeno; en el momento de una mediana de seguimiento de 53 meses, no hubo diferencia en la SSC o la SG, pero los pacientes que recibieron R-GDP notificaron menos efectos tóxicos.[17][Grado de comprobación: 1iiC]

Nuevo tratamiento con fármacos estándar

En general, volver a tratar con fármacos estándar rara vez produce la curación de pacientes cuyo linfoma recidiva.[18] Se dispone de regímenes de quimioterapia de último recurso.[19-21]

• El rituximab solo puede inducir respuestas en 33 % de los pacientes de linfoma de crecimiento rápido recidivante de fenotipo apropiado (CD20 positivo).[22]; [23][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
• Los anticuerpos monoclonales radiomarcados con anti-CD20, como el yodo I 131-tositumomab (ya no está disponible comercialmente) y el itrio Y 90-ibritumomab tiuxetán, inducen tasas de respuesta de 60 a 80 % en pacientes de linfomas de células B que recidivan o son resistentes al tratamiento.[24,25]; [26][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
• En dos ensayos de fase II, 49 pacientes mostraron una tasa general de respuesta a la lenalidomida de 19 a 35 %, con rituximab o sin este.[27,28][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Recaída con linfoma de crecimiento lento

Se notificaron respuestas duraderas de linfoma de células B de grado bajo transformado a los anticuerpos monoclonales radiomarcados.[24,25]. No es infrecuente que un linfoma de crecimiento rápido puede recidivar como linfoma de células pequeñas (de crecimiento lento). Esta situación se presenta con linfomas de crecimiento lento en la médula ósea y linfomas de crecimiento rápido en un sitio ganglionar. Los pacientes se pueden presentar con esta condición y la quimioterapia puede erradicar exitosamente la enfermedad periférica, aunque fracase en la eliminación del componente de células pequeñas de la médula ósea. La importancia clínica y la evolución natural de este tipo de enfermedad no están bien definidas.

Otras opciones de tratamiento

En dos estudios multicéntricos de fase II, se informó sobre 138 pacientes de linfoma de células B grande resistente al tratamiento que se sometieron a una infusión de células T genomanipuladas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido al antígeno CD19 expresado en la células B malignas.[29,30] Cada estudio presentó una respuesta completa de 50 a 60 %, pero todavía falta determinar la durabilidad de la respuesta.[29,30][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Radioterapia paliativa

En general, los pacientes de un linfoma de crecimiento rápido que recaen con una característica histológica de crecimiento lento se beneficiarán del tratamiento paliativo.[31] La paliación se puede lograr con dosis muy bajas (4 Gy) de IF-XRT en pacientes con recaída de la enfermedad poco activa y dinámica.[32]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos

La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:

• TCM. Los linfomas de crecimiento lento pueden recidivar con una característica histológica dinámica (es decir, conversión histológica). La duración de la segunda remisión puede ser corta y se debe considerar la participación en ensayos clínicos de TCM periféricas autógenas o alogénicas.[33-36]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Shipp MA, Abeloff MD, Antman KH, et al.: International Consensus Conference on high-dose therapy with hematopoietic stem-cell transplantation in aggressive non-Hodgkin's lymphomas: report of the jury. Ann Oncol 10 (1): 13-9, 1999. [PUBMED Abstract]
2. Freedman AS, Takvorian T, Anderson KC, et al.: Autologous bone marrow transplantation in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: very low treatment-related mortality in 100 patients in sensitive relapse. J Clin Oncol 8 (5): 784-91, 1990. [PUBMED Abstract]
3. Phillips GL, Fay JW, Herzig RH, et al.: The treatment of progressive non-Hodgkin's lymphoma with intensive chemoradiotherapy and autologous marrow transplantation. Blood 75 (4): 831-8, 1990. [PUBMED Abstract]
4. Chopra R, Goldstone AH, Pearce R, et al.: Autologous versus allogeneic bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma: a case-controlled analysis of the European Bone Marrow Transplant Group Registry data. J Clin Oncol 10 (11): 1690-5, 1992. [PUBMED Abstract]
5. Ratanatharathorn V, Uberti J, Karanes C, et al.: Prospective comparative trial of autologous versus allogeneic bone marrow transplantation in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Blood 84 (4): 1050-5, 1994. [PUBMED Abstract]
6. Mills W, Chopra R, McMillan A, et al.: BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 13 (3): 588-95, 1995. [PUBMED Abstract]
7. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al.: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 333 (23): 1540-5, 1995. [PUBMED Abstract]
8. Vellenga E, van Putten WL, van 't Veer MB, et al.: Rituximab improves the treatment results of DHAP-VIM-DHAP and ASCT in relapsed/progressive aggressive CD20+ NHL: a prospective randomized HOVON trial. Blood 111 (2): 537-43, 2008. [PUBMED Abstract]
9. Guglielmi C, Gomez F, Philip T, et al.: Time to relapse has prognostic value in patients with aggressive lymphoma enrolled onto the Parma trial. J Clin Oncol 16 (10): 3264-9, 1998. [PUBMED Abstract]
10. Vose JM, Anderson JR, Kessinger A, et al.: High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 11 (10): 1846-51, 1993. [PUBMED Abstract]
11. Liberti G, Pearce R, Taghipour G, et al.: Comparison of peripheral blood stem-cell and autologous bone marrow transplantation for lymphoma patients: a case-controlled analysis of the EBMT Registry data. Lymphoma Working Party of the EBMT. Ann Oncol 5 (Suppl 2): 151-3, 1994. [PUBMED Abstract]
12. Vose JM, Zhang MJ, Rowlings PA, et al.: Autologous transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma in patients never achieving remission: a report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 19 (2): 406-13, 2001. [PUBMED Abstract]
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22. Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, et al.: Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood 92 (6): 1927-32, 1998. [PUBMED Abstract]
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25. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al.: Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (10): 2453-63, 2002. [PUBMED Abstract]
26. Wiseman GA, Gordon LI, Multani PS, et al.: Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma and mild thrombocytopenia: a phase II multicenter trial. Blood 99 (12): 4336-42, 2002. [PUBMED Abstract]
27. Zinzani PL, Pellegrini C, Gandolfi L, et al.: Combination of lenalidomide and rituximab in elderly patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a phase 2 trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 11 (6): 462-6, 2011. [PUBMED Abstract]
28. Wiernik PH, Lossos IS, Tuscano JM, et al.: Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 26 (30): 4952-7, 2008. [PUBMED Abstract]
29. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al.: Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 377 (26): 2531-2544, 2017. [PUBMED Abstract]
30. Schuster SJ, Svoboda J, Chong EA, et al.: Chimeric Antigen Receptor T Cells in Refractory B-Cell Lymphomas. N Engl J Med 377 (26): 2545-2554, 2017. [PUBMED Abstract]
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34. Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al.: Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol 15 (4): 1587-94, 1997. [PUBMED Abstract]
35. Williams CD, Harrison CN, Lister TA, et al.: High-dose therapy and autologous stem-cell support for chemosensitive transformed low-grade follicular non-Hodgkin's lymphoma: a case-matched study from the European Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 19 (3): 727-35, 2001. [PUBMED Abstract]
36. Tsimberidou AM, O'Brien S, Khouri I, et al.: Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter's syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem-cell transplantation. J Clin Oncol 24 (15): 2343-51, 2006. [PUBMED Abstract]

Linfoma no Hodgkin durante el embarazo

En esta sección

• Información general sobre el linfoma no Hodgkin durante el embarazo
• Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin durante el embarazo
• Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin durante el embarazo
• Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento durante el embarazo
• Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido durante el embarazo
  • Tratamiento inmediato
  • Adelanto del parto, cuando sea posible
  • Interrupción del embarazo

Información general sobre el linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Los linfomas no Hodgkin (LNH) se presentan con más frecuencia que el linfoma de Hodgkin en poblaciones de edad más avanzada. Esta diferencia de edad puede explicar la escasez de casos notificados de LNH en pacientes embarazadas.[1]

Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Para evitar la exposición a la radiación ionizante, se prefieren las imágenes por resonancia magnética como herramienta para evaluar la estadificación.[2] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin en adultos).

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Cuadro 5. Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin durante el embarazo

Estadio	Opciones de tratamiento estándar
Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento durante el embarazo	Demora del tratamiento hasta después del parto
Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido durante el embarazo	Tratamiento inmediato
	Adelanto del parto, cuando sea posible
	Interrupción del embarazo

Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento durante el embarazo

El tratamiento se puede demorar para aquellas mujeres con linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento.

Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido durante el embarazo

Tratamiento inmediato

De acuerdo con series anecdóticas de casos, la mayoría de los linfomas no Hodgkin (LNH) de las pacientes embarazadas son de crecimiento rápido y la demora del tratamiento hasta después del parto parece tener desenlaces precarios.[1,3-5] En consecuencia, algunos investigadores prefieren el tratamiento inmediato, incluso durante el embarazo.[5] En una revisión de informes de casos de 121 pacientes incluidos en 74 artículos, la mitad de las pacientes tenía linfomas de crecimiento muy rápido, como linfoma de Burkitt, y la mitad de las pacientes presentaba compromiso de mama, ovarios, útero o placenta.[6] La mitad de las pacientes recibió tratamiento antes del parto y la supervivencia notificada a 6 meses fue de 53 %, con una tasa de recién nacidos vivos de 83 %.[6][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

En un análisis retrospectivo multicéntrico de 50 pacientes, se describieron abortos provocados en 3 pacientes, aplazamiento del tratamiento hasta el posparto en 15 pacientes (mediana de gestación de 30 semanas) y tratamiento prenatal administrado a las 32 pacientes restantes (mediana de gestación de 21 semanas; todo realizado después del primer trimestre).[7] Después de una mediana de seguimiento de 41 meses, la supervivencia sin progresión a 3 años fue de 53 % y la supervivencia general de 82 % con la administración de R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina, sulfato de vincristina y prednisona) o modificaciones de este régimen.[7][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Adelanto del parto, cuando sea posible

Para algunas mujeres, adelantar el parto cuando es posible, puede reducir al mínimo o evitar la exposición a la quimioterapia y la radioterapia.

Interrupción del embarazo

La interrupción del embarazo en el primer trimestre puede ser una opción que permite el tratamiento inmediato de las mujeres con un LNH de crecimiento rápido.

Datos probatorios (efecto del tratamiento en los niños expuestos en el útero):

• Con un seguimiento que osciló entre varios meses y 11 años, se encontró que los niños expuestos en el útero a quimioterapia combinada de dosis alta de doxorrubicina (especialmente durante el segundo y tercer trimestre) resultaron ser normales.[5,8-10] En la mayoría de los casos, no hay datos sobre los efectos a largo plazo en los niños por la exposición intrauterina a los fármacos quimioterapéuticos que se usan en el tratamiento del LNH.
• En un caso anecdótico, un recién nacido expuesto a un régimen con rituximab en el útero nació sin linfocitos B circulantes. Por lo demás, el recién nacido era normal y recuperó los linfocitos B circulantes a los 6 meses, sin infecciones intercurrentes inusuales o persistentes.[11]

Bibliografía

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6. Horowitz NA, Benyamini N, Wohlfart K, et al.: Reproductive organ involvement in non-Hodgkin lymphoma during pregnancy: a systematic review. Lancet Oncol 14 (7): e275-82, 2013. [PUBMED Abstract]
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8. Avilés A, Díaz-Maqueo JC, Torras V, et al.: Non-Hodgkin's lymphomas and pregnancy: presentation of 16 cases. Gynecol Oncol 37 (3): 335-7, 1990. [PUBMED Abstract]
9. Moore DT, Taslimi MM: Multi-agent chemotherapy in a case of non-Hodgkin's lymphoma in second trimester of pregnancy. J Tenn Med Assoc 84 (9): 435-6, 1991. [PUBMED Abstract]
10. Nantel S, Parboosingh J, Poon MC: Treatment of an aggressive non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy with MACOP-B chemotherapy. Med Pediatr Oncol 18 (2): 143-5, 1990. [PUBMED Abstract]
11. Mandal PK, Dolai TK, Bagchi B, et al.: B cell suppression in newborn following treatment of pregnant diffuse large B-cell lymphoma patient with rituximab containing regimen. Indian J Pediatr 81 (10): 1092-4, 2014. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (02/14/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el linfoma no Hodgkin en adultos

Se actualizaron las estadísticas con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones en 2019 (se citó la American Cancer Society como referencia 2).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

El revisor principal del sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos es:

• Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-lnh-adultos-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

• Actualización: 14 de febrero de 2019