jueves, 7 de marzo de 2019

Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil (PDQ®) 1/3 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el rabdomiosarcoma infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] En el mismo período, la tasa de supervivencia a 5 años para el rabdomiosarcoma aumentó de 53 a 67 % para los niños menores de 15 años, y de 30 a 51 % para los adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia

El rabdomiosarcoma infantil es un tumor maligno de tejido blando de origen mesenquimatoso. Representa aproximadamente 3,5 % de los casos de cáncer en niños de 0 a 14 años, y 2 % de los casos entre adolescentes y adultos jóvenes de 15 a 19 años.[2,3] La incidencia es de 4,5 por millón de niños y 50 % de los casos se presentan en la primera década de vida.[4]
La incidencia depende del subtipo histológico de rabdomiosarcoma, como se expresa a continuación:
  • Embrionario: el rabdomiosarcoma embrionario predomina en los varones (proporción hombre a mujer, 1,5). La incidencia máxima se presenta entre los 0 y 4 años de edad, con alrededor de 4 casos por millón de niños; la tasa es menor en adolescentes: aproximadamente 1,5 casos por millón de adolescentes. Este subtipo agrupa a 57 % de los pacientes en la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).[4]
  • Alveolar: la incidencia del rabdomiosarcoma alveolar no varía por sexo y es constante entre los 0 a 19 años: alrededor de 1 caso por millón de niños y adolescentes. Este subtipo agrupa a 23 % de los pacientes en la base de datos SEER.[4]
  • Otros: los subtipos celulares pleomórfico o anaplásico, mixto y de células fusiformes agrupan a menos de 2 % de los niños con rabdomiosarcoma.[4]
Los sitios primarios más comunes donde aparece el rabdomiosarcoma son los siguientes:[5,6]
  • Región de la cabeza y el cuello (aproximadamente 25 %).
  • Aparato genitourinario (aproximadamente 22 %).
  • Extremidades (aproximadamente 18 %). Entre los tumores de las extremidades, los tumores de la mano y el pie son más frecuentes en pacientes de más edad y tienen características histológicas alveolares.[7]
Otros sitios primarios menos comunes son el tronco, la pared torácica, las regiones anal o perianal, incluso el retroperitoneo y las vías biliares.[6]

Factores de riesgo

La mayoría de casos de rabdomiosarcoma se presentan de forma esporádica sin ningún factor de riesgo predisponente identificado, con excepción de los siguientes:[8]
  • Afecciones genéticas relacionadas con el rabdomiosarcoma:
    • Síndrome de susceptibilidad al cáncer de Li-Fraumeni (con mutaciones de la línea germinal en TP53).[9-11]
    • Blastoma pleuropulmonar (con mutaciones en DICER1).[12,13]
    • Neurofibromatosis tipo I.[14,15]
    • Síndrome de Costello (con mutaciones de la línea germinal en HRAS).[16-19]
    • Síndrome Beckwith-Wiedemann (por lo común relacionado con el tumor de Wilms y el hepatoblastoma).[20,21]
    • Síndrome de Noonan.[19,22,23]
  • El peso alto al nacer y el tamaño grande en relación con la edad gestacional se vinculan con un aumento de incidencia de rabdomiosarcoma embrionario.[24]

Factores pronósticos

El rabdomiosarcoma suele ser curable en la mayoría de los niños con enfermedad localizada que reciben terapia de modalidad combinada, con una supervivencia de más de 70 % a los 5 años del diagnóstico.[5,6,25] Las recaídas son poco frecuentes después de 5 años de supervivencia sin enfermedad, con una tasa de complicaciones tardías de 9 % a los 10 años. Sin embargo, las recaídas son más frecuentes en pacientes con enfermedad residual macroscópica en sitios desfavorables después de una cirugía inicial y quienes presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[26]
El pronóstico de un niño o adolescente con rabdomiosarcoma se relaciona con los siguientes factores clínicos y biológicos con importancia pronóstica probada o posible:
  • Edad: los niños de 1 a 9 años tienen el mejor pronóstico, mientras que aquellos mayores o menores tienen uno menos favorable. En los ensayos recientes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG), la supervivencia sin fracaso (SSF) a 5 años fue de 57 % para los pacientes menores de 1 año, 81 % para los pacientes de 1 a 9 años y 68 % para los pacientes mayores de 10 años. La supervivencia a 5 años para estos grupos fue 76, 87 y 76 % respectivamente.[27] Los datos históricos muestran que los adultos evolucionan peor que los niños (tasas de supervivencia general [SG] a 5 años, 27 ± 1,4 % y 61 ± 1,4 %, respectivamente; P < 0,0001).[28-31]
    • Lactantes: es posible que los lactantes evolucionen de modo precario porque su médula ósea tolera menos las dosis de quimioterapia que reciben los niños mayores; por lo tanto, los lactantes reciben dosis relativamente menores que los pacientes mayores. Además, los lactantes menores de 1 año tienen menos probabilidades de recibir radioterapia para el control local debido a un sesgo o una preocupación por la incidencia alta de efectos tardíos en este grupo de edad.[25,32,33] Se encontró que la SSF a 5 años para los lactantes fue de 67 % comparada con 81 % en un grupo homogéneo de pacientes más grandes tratados por el Children's Oncology Group (COG).[27] Esta SSF inferior se debió en gran medida a una tasa relativamente alta de fracaso local.
    • Niños mayores: en los niños mayores, la vincristina y la dactinomicina tienen límites de dosificación superiores según el área de superficie corporal (ASC) y es posible que estos pacientes necesiten dosis reducidas de vincristina debido a los efectos neurotóxicos.[33,34]
    • Adolescentes: en un informe del Soft Tissue Sarcoma Committee de la Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediátrica (AIEOP), se indica que los adolescentes presentan con mayor frecuencia características tumorales desfavorables, como subtipo alveolar, compromiso ganglionar regional y enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico que justifican el pronóstico precario. En este estudio también se encontró que la SG a 5 años y las tasas de supervivencia sin progresión (SSP) fueron algo más bajas en adolescentes que en niños, pero que las diferencias entre los grupos de edad menores de 1 año y de 10 a 19 años fueron significativamente peores que aquellos en el grupo de 1 a 9 años en el momento del diagnóstico.[35]
  • Sitio de origen: el pronóstico del rabdomiosarcoma infantil varía de acuerdo con el sitio del tumor primario (consultar el Cuadro 1).
    Cuadro 1. Supervivencia a 5 años según el sitio primario de la enfermedad
    Sitio primarioNúmeros de pacientesSupervivencia a 5 años (%)
    aPacientes tratados en el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study III.[5]
    bPacientes tratados en los Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I–IV.[36]
    Órbitaa10795
    Cabeza y cuello superficial (no parameníngeo)a10678
    Parameníngeo craneala13474
    Genitourinario (no incluye vejiga o próstata)a15889
    Vejiga o próstataa10481
    Extremidada15674
    Tronco, abdomen, perineo, etc.a14767
    Biliarb2578
  • Tamaño del tumor: los niños con tumores más pequeños (≤5 cm) tienen una supervivencia mejor comparada con la de los niños con tumores más grandes (>5 cm).[5] Tanto el volumen como el diámetro máximo del tumor se relacionan con el desenlace.[37][Grado de comprobación: 3iiA]
    En una revisión retrospectiva de sarcomas de tejido blando en niños y adolescentes, se indica que el límite de 5 cm usado para los adultos con sarcoma de tejido blando no es ideal para los niños más pequeños, especialmente para los lactantes. En la revisión se identificó una interacción entre el diámetro del tumor y el ASC.[38] Esto no se confirmó en un estudio del COG de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[39] Se necesitan estudios prospectivos para analizar esta interacción y determinar sus repercusiones terapéuticas.
  • Resecabilidad: el grado de la enfermedad después del procedimiento quirúrgico primario (es decir, el grupo quirurgicopatológico, que también se llama grupo clínico) también se correlaciona con el desenlace.[5] En el estudio IRS-III, los pacientes con enfermedad residual macroscópica localizada después de la cirugía inicial (grupo quirurgicopatológico III) tuvieron tasas de supervivencia a 5 años de aproximadamente 70 %, comparadas con una tasa de supervivencia a 5 años superior a 90 % en pacientes sin tumor residual después de la cirugía (Grupo I) y una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente 80 % en pacientes con tumor residual microscópico después de la cirugía (Grupo II).[5,40]
    La resecabilidad sin deficiencia funcional se relaciona con el tamaño y el sitio iniciales del tumor; por ello, el sistema de agrupación es menos útil que el sistema TNM. De todas formas, el desenlace se optimiza con el uso de terapia multimodal. Todos los pacientes necesitan quimioterapia y por lo menos 85 % de ellos también se benefician de la radioterapia, con un desenlace favorable incluso para los pacientes con enfermedad irresecable. En el IRS-IV, los pacientes del Grupo III con enfermedad localizada irresecable tratados con quimioterapia y radioterapia tuvieron una SSF a 5 años de casi 75 % y una tasa de control local de 87 %.[41]
  • Subtipo histopatológico: el subtipo alveolar prevalece más en pacientes con características clínicas menos favorables (por ejemplo, menos de 1 año o mayores de 10 años, tumores primarios en las extremidades y enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico) y, en general, se relaciona con un desenlace más precario que el de pacientes con características similares y rabdomiosarcoma embrionario.
    • En los estudios IRS-I e IRS-II el subtipo alveolar se relacionó con un desenlace menos favorable aun en los pacientes cuyo tumor primario se resecó por completo (Grupo I).[42]
    • Cuando se analizaron 1285 pacientes de rabdomiosarcoma en los estudios IRS-III e IRS-IV, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia a 5 años por subtipo histopatológico (82 % para el rabdomiosarcoma embrionario vs. 65 % para el rabdomiosarcoma alveolar).[43]
    • En el estudio IRS-III, el desenlace de los pacientes con tumores del Grupo I y subtipo alveolar fue similar al de otros pacientes con tumores del Grupo I, aunque los pacientes con tumores alveolares recibieron tratamiento más intensivo.[5]
    • Los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar con compromiso de los ganglios linfáticos regionales tienen desenlaces significativamente más precarios (SSF a 5 años de 43 %) que los pacientes sin compromiso de ganglios linfáticos regionales (SSF a 5 años de 73 %).[44]
    Se observó anaplasia en 13 % de los casos de rabdomiosarcoma embrionario; es posible que su presencia afecte de modo adverso el desenlace clínico en pacientes con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo intermedio. Sin embargo, en un análisis multivariante, no se observó que la anaplasia fuera un factor pronóstico independiente (P = 0,081).[45]
  • PAX3/PAX7-FOXO1: en ocasiones, los pacientes con características histológicas compatibles con un rabdomiosarcoma alveolar no tienen una de las dos fusiones génicas características de la enfermedad. Los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar sin translocación tienen desenlaces similares a los de los pacientes de rabdomiosarcoma embrionario y evolucionan mejor que los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar con fusión génica.[46-48] Por ejemplo, en un estudio del Soft Tissue Sarcoma Committee del COG de 434 casos de rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, los pacientes con fusión génica tuvieron una supervivencia sin complicaciones (SSC) más baja (PAX3, 54 % y PAX7, 65 %) que aquellos con rabdomiosarcoma embrionario (SSC, 77 %). Los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar sin fusión tuvieron desenlaces similares a los de los pacientes de rabdomiosarcoma embrionario.[48] En estos estudios también se demostró que el estado de fusión predecía mejor el desenlace que las características histológicas y la reemplazará como factor pronóstico en los estudios futuros del COG. Se alcanzaron conclusiones similares en un estudio retrospectivo de tres ensayos consecutivos realizados en el Reino Unido. Los autores subrayaron el valor probable del tratamiento de pacientes que no expresan una fusión cuyos tumores tienen características histológicas alveolares con una terapia apropiada para tumores de características histológicas embrionarias.[49][Grado de comprobación: 3iiA]
  • Metástasis en el momento del diagnóstico: los niños con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico tienen el pronóstico más precario.
    La importancia pronóstica de la enfermedad metastásica se ve modificada por lo siguiente:
    • Características histológicas del tumor (el rabdomiosarcoma embrionario es más favorable que el alveolar). Solo los pacientes con características histológicas alveolares y enfermedad ganglionar regional tienen un pronóstico más precario siempre que la enfermedad regional se trate con radioterapia.[44]
    • Edad en el momento del diagnóstico (<10 años en niños con rabdomiosarcoma embrionario).
    • Sitio de la enfermedad metastásica. Los pacientes con metástasis de tumores primarios genitourinarios (que no sean de la vejiga ni la próstata) presentan un desenlace más favorable que los pacientes con enfermedad metastásica de otros sitios primarios.[50]
    • Número de sitios metastásicos.[51-54]
    El COG llevó a cabo una revisión retrospectiva de los pacientes inscritos en protocolos de rabdomiosarcoma de riesgo alto. El estado de fusión de PAX se correlacionó con las características clínicas en el momento del diagnóstico, incluso la edad, el estadio, el tipo histológico y el grado de diseminación metastásica (estado de Oberlin). Entre los pacientes con enfermedad metastásica, el estado de la fusión PAX-FOXO1 no fue un predictor independiente de desenlace.[55][Grado de comprobación: 1iiDi]
  • Compromiso ganglionar en el momento del diagnóstico: el compromiso ganglionar en el momento del diagnóstico se relaciona con un pronóstico inferior; se realiza una evaluación clínica o con imágenes antes del tratamiento y la cirugía. Es posible que la identificación del ganglio linfático centinela sea útil durante la evaluación. Se realiza un muestreo quirúrgico de los ganglios sospechosos, para el que se prefiere una biopsia abierta en lugar de una aspiración con aguja (aunque esta es apropiada en algunos casos). La evaluación patológica de ganglios sin compromiso clínico es específica del sitio; en los Estados Unidos, se realiza para sitios en las extremidades o para niños mayores de 10 años con tumores primarios paratesticulares.
    Los datos sobre la frecuencia del compromiso de los ganglios linfáticos en varios sitios informan la toma de decisiones clínicas. Por ejemplo, hasta 40 % de los pacientes con rabdomiosarcoma en sitios genitourinarios tienen compromiso de ganglios linfáticos, mientras que los pacientes con sitios en la cabeza y el cuello tienen una probabilidad mucho menor (<10 %). Los pacientes con enfermedad en sitios pélvicos que no son genitourinarios (por ejemplo, ano o perineo) presentan compromiso de los ganglios linfáticos con frecuencia intermedia.[56]
    En las extremidades y el tronco, la evaluación del ganglio linfático centinela es una forma más precisa de diagnóstico que el muestreo aleatorio de ganglios linfáticos regionales. En los ganglios linfáticos de la extremidad o tronco sin compromiso clínico, la biopsia de ganglio linfático centinela es la forma preferida del COG para el muestreo de ganglios linfáticos. Los cirujanos especializados proporcionan las consideraciones técnicas. Es apropiada la biopsia con aguja o la biopsia abierta de ganglios clínicamente agrandados.[57-60]
    Se administra radioterapia adyuvante a pacientes con compromiso ganglionar para mejorar el control regional.
  • Características biológicas: para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características moleculares del rabdomiosarcoma.
Según los estudios del IRSG, el COG y la International Society of Pediatric Oncology (SIOP), es improbable que la respuesta a la quimioterapia de inducción, como se observa en la imagen anatómica, se correlacione con la probabilidad de supervivencia en pacientes de rabdomiosarcoma.[61]; [62][Grado de comprobación: 3iiDi]; [63][Grado de comprobación: 3iiiA] Sin embargo, en un estudio italiano, se encontró que la respuesta del paciente se correlacionó con la probabilidad de supervivencia.[37][Grado de comprobación: 3iiA] En pacientes de rabdomiosarcoma embrionario con metástasis solo en los pulmones, el Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) evaluó la relación entre la respuesta completa de las metástasis pulmonares durante las semanas 7 a 10 después de la quimioterapia y el desenlace en 53 pacientes.[64][Grado de comprobación: 3iiA] La supervivencia a 5 años fue de 68 % para los 26 pacientes que lograron una respuesta completa entre las semanas 7 a 10 versus 36 % para los 27 pacientes que lograron respuestas completas en momentos posteriores (P = 0,004).
En otros estudios en los que se investigó la respuesta a la terapia de inducción, se observó un beneficio para esta. Estos datos son un tanto defectuosos porque el tratamiento por lo general se adapta según la respuesta y, por lo tanto, la situación no es tan clara como indican los datos del COG.[65-70]
Es posible que la respuesta, tal como se juzga mediante estudios de imágenes funcionales secuenciales con tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa, sea un indicador temprano del resultado [71] y está en investigación por varios grupos cooperativos pediátricos. En un análisis retrospectivo de 107 pacientes de una sola institución, se examinaron las TEP realizadas al inicio luego de la quimioterapia de inducción y luego de la terapia local.[71] El valor de la captación estandarizada que se midió al inicio predijo la SSP y la SG, pero no el control local. Una gammagrafía negativa luego de la quimioterapia de inducción se correlacionó con una SSP significativamente mejor desde el punto de vista estadístico. Una gammagrafía positiva después de la terapia local predijo que la SSP, la SG y el control local serían más precarios.
Los pacientes adultos de rabdomiosarcoma tienen una incidencia más alta de características histológicas pleomórficas (19 %) que los niños (<2 %). Los adultos también tienen una incidencia más alta de tumores en sitios desfavorables que los niños.[28]
Debido a que el tratamiento y el pronóstico dependen en parte de las características histológicas y genético moleculares del tumor, es necesario que patólogos y citogenetistas o genetistas moleculares con experiencia en la evaluación y diagnóstico de tumores infantiles examinen el tejido tumoral. Además, la diversidad de sitios primarios, los tratamientos quirúrgicos y de radioterapia especiales disponibles para cada sitio primario, y la subsiguiente rehabilitación específica para cada sitio subrayan la importancia de tratar a niños con rabdomiosarcoma en centros médicos especializados en todas las modalidades terapéuticas.
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Clasificación celular del rabdomiosarcoma infantil

Subtipos histológicos

Los rabdomiosarcomas se dividen en varios subtipos histológicos, como sigue:[1,2]

Rabdomiosarcoma embrionario

El rabdomiosarcoma embrionario presenta tres subtipos:
  • Embrionario.
  • Botrioide.
  • Fusocelular/esclerosante.
Rabdomiosarcoma de subtipo embrionario. El subtipo embrionario es el que se observa con mayor frecuencia en los niños; representa aproximadamente 60 a 70 % de los rabdomiosarcomas infantiles.[1] Por lo general, los tumores con características histológicas embrionarias surgen en la región de la cabeza y el cuello, o en el aparato genitourinario, aunque se presentan en cualquier sitio primario.
Se observó anaplasia en 13 % de los casos de rabdomiosarcoma embrionario; es posible que su presencia tenga una influencia adversa en el desenlace clínico de pacientes con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo intermedio. No obstante, no se observó que la anaplasia sea una variable pronóstica independiente en un análisis multivariante (P = 0,081).[3]
Rabdomiosarcoma de subtipo botrioide. Los tumores botrioides representan cerca de 10 % de todos los casos de rabdomiosarcomas; son tumores embrionarios que surgen bajo la mucosa de los orificios corporales como la vagina, la vejiga, la nasofaringe y las vías biliares. En la Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone (4th edition) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se eliminó el rabdomiosarcoma botrioide y se clasificaron estos casos como rabdomiosarcomas embrionarios típicos.[4]
En un estudio de 2192 niños con rabdomiosarcoma inscritos en ensayos clínicos y con diagnóstico de características histológicas embrionarias (incluso variantes botrioides y fusocelular), se observó una mejora de las supervivencia sin complicaciones (SSC) en pacientes con tumores botrioides (80 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 74–84 %) en comparación con pacientes de rabdomiosarcoma embrionario (73 %; IC 95 %, 71–75 %).[5] Sin embargo, después de un ajuste por sitio primario, resección y estado metastásico, no hubo diferencia en la SSC por subtipo histológico. Esta observación sustenta la eliminación de la variante botrioide como subtipo histológico específico de rabdomiosarcoma.
Rabdomiosarcoma de subtipo fusocelular/esclerosante. En la 4a. edición de la Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone de la OMS, se agregó el rabdomiosarcoma fusocelular/esclerosante como subtipo separado de rabdomiosarcoma.[4] Las variantes de células fusiformes del rabdomiosarcoma embrionario se observan con mayor frecuencia en el sitio paratesticular.[5,6]
En un estudio de 2192 niños con rabdomiosarcoma inscritos en ensayos clínicos y con diagnóstico de características histológicas embrionarias (incluso variantes botrioides y fusocelular), se observó una mejora de SSC en pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular (83 %; IC 95 %, 77–87 %) en comparación con pacientes de rabdomiosarcoma embrionario típico (73 %; IC 95 %, 71–75 %).[5] Los pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular con tumores primarios parameníngeos (n = 18) fueron la excepción en el pronóstico general favorable para este subtipo; tuvieron una SSC a 5 años de 28 % (en comparación con >70 % de SSC para el rabdomiosarcoma embrionario parameníngeo sin células fusiformes). Como se describe en la sección Características moleculares del rabdomiosarcoma de este sumario, es posible que el desenlace variable por sitio primario del rabdomiosarcoma fusocelular refleje subtipos moleculares distintivos con significación pronóstica divergente en el marco de estas características histológicas.
En la clasificación de la OMS, el rabdomiosarcoma esclerosante se considera como una variante del rabdomiosarcoma fusocelular pues en las descripciones se observan aumentos de grados de hialinización y formación de matrices en los tumores de células fusiformes. El rabdomiosarcoma esclerosante es más común en adultos, aparece en las extremidades y la región de la cabeza y el cuello, y tiene una progresión más maligna. En el rabdomiosarcoma esclerosante también se identificaron mutaciones recurrentes en MYOD1.[7] Sin embargo, los datos sobre el desenlace del rabdomiosarcoma esclerosante en la población pediátrica son limitados. En el estudio anterior más grande de rabdomiosarcoma esclerosante en niños se realizó un seguimiento de 0,01 a 3,58 años de 13 pacientes, entre ellos 3 recayeron y 1 murió por la enfermedad.[5]

Rabdomiosarcoma alveolar

Aproximadamente 30 % de los niños con rabdomiosarcomas presentan el subtipo alveolar cuando solo se consideran las características histológicas para determinarlo.[8] Este subtipo se observa con mayor frecuencia en adolescentes y pacientes con sitios primarios que comprometen las extremidades, el tronco y la región del perineo o perianal.[1] De los pacientes con características histológicas alveolares, 80 % presentan una de dos fusiones génicas: PAX3 en el cromosoma 2 o PAX7 en el cromosoma 1, con FOXO1 en el cromosoma 13.[9-11] Los pacientes sin una fusión tienen desenlaces similares a los de los pacientes de rabdomiosarcoma embrionario.[12-14]
En el ensayo actual del Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group (ARST1431 [NCT02567435]) con pacientes de riesgo intermedio y en todos los ensayos futuros se utilizará el estado de la fusión, en lugar de las características histológicas, para determinar la elegibilidad; los pacientes con el subtipo alveolar sin fusión se someterán a los mismo tratamientos que los pacientes con el subtipo embrionario.

Rabdomiosarcoma pleomórfico (anaplásico)

El rabdomiosarcoma pleomórfico se presenta principalmente en los adultos de 30 a 50 años y se observa con poca frecuencia en los niños.[15] En los adultos, el rabdomiosarcoma pleomórfico se relaciona con un pronóstico más precario. En los niños, se prefiere el término anaplásico.[16]

Características moleculares del rabdomiosarcoma

Las características histológicas embrionarias y alveolares se han utilizado para la confirmación del diagnóstico ya que tienen peculiaridades moleculares que las distinguen y sirven para asignar el grupo de riesgo, determinar el tratamiento y vigilar la enfermedad residual durante el tratamiento.[9,17-20]
  1. Características histológicas embrionarias: los tumores embrionarios suelen exhibir pérdida de heterocigosis en 11p15 y ganancias en el cromosoma 8.[10,21,22] Los tumores embrionarios tienen una tasa de mutación de fondo más alta y una tasa de variación mononucleotídica más alta que los tumores alveolares; además, el número de mutaciones somáticas aumenta con la edad más avanzada en el momento del diagnóstico.[23,24] Los genes con mutaciones recurrentes son los de la vía RAS (por ejemplo, NRAS, KRAS, HRAS y NF1), que se observan juntos en casi un tercio de los casos. Otros genes con mutaciones recurrentes son FGFR4, PIK3CA, CTNNB1, FBXW7 y BCOR, que están presentes en menos de 10 % de los casos.[23,24]
    Características histológicas embrionarias con anaplasia: se notificó anaplasia en una minoría de niños con rabdomiosarcoma, que principalmente se presenta en los niños menores de 10 años con el subtipo embrionario.[3,16] El rabdomiosarcoma con morfología alveolar sin anaplasia tal vez sea una manifestación del cuadro clínico inicial en niños con síndrome de Li-Fraumeni y mutaciones de la línea germinal en TP53.[25] De 8 niños que presentaron de manera consecutiva un rabdomiosarcoma y mutaciones de la línea germinal en TP53, todos exhibieron morfología anaplásica. En otros 7 niños con rabdomiosarcoma anaplásico y estado desconocido de la mutación de la línea germinal en TP53, 3 presentaron mutaciones funcionales importantes de la línea germinal en TP53. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los 11 niños con mutación de la línea germinal en TP53 fue de 40 meses (intervalo, 19–67 meses).
  2. Características histológicas alveolares: entre 70 a 80 % de los tumores alveolares se caracterizan por translocaciones entre el gen FOXO1 en el cromosoma 13 y el gen PAX3 en el cromosoma 2 (t(2; 13)(q35;q14) o el gen PAX7 en el cromosoma 1 (t(1;13)(p36;q14).[9-11] Otras fusiones inusuales son PAX3-NCOA1 y PAX3-INO80D.[23] Las translocaciones en las que participa el gen PAX3 se presentan en cerca de 59 % de los casos de rabdomiosarcoma alveolar, mientras que el gen PAX7 participa en alrededor de 19 % de los casos.[9] Los pacientes con características histológicas alveolares de variante sólida tienen una incidencia más baja de fusiones génicas PAX-FOXO1 que los pacientes con características histológicas alveolares clásicas.[26] Para el diagnóstico de rabdomiosarcoma alveolar, el reordenamiento del gen FOXO1 se detecta con buena sensibilidad y especificidad mediante hibridación fluorescente in situ o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción.[27]
    Las características histológicas alveolares relacionadas con el gen PAX7 en pacientes con enfermedad metastásica o sin esta se presentan a una edad más joven y se vinculan con tasas de supervivencia sin complicaciones más prolongadas que las correspondientes a los reordenamientos del gen PAX3.[28-33] Los pacientes con características histológicas alveolares y el gen PAX3 tienen más edad y una incidencia más alta de tumor infiltrante (T2). En alrededor de 22 % de los casos con estas características alveolares no se detecta una translocación del gen PAX.[20,26] Además de los reordenamientos de FOXO1, los tumores alveolares se caracterizan por una carga mutacional más baja que los tumores sin fusión y menos genes con mutaciones recurrentes.[23,24] También se describieron mutaciones en BCOR y PIK3CA, así como amplificaciones de MYCN, MIR17HG y CDK4.
  3. Características histológicas fusocelulares o esclerosantes: en la Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone de la Organización Mundial de la Salud, se propuso que el rabdomiosarcoma fusocelular o esclerosante sea una entidad separada.[34] En un estudio se informó que 10 de los 11 pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular congénito/infantil exhibían genes de fusión recurrentes. La mayoría de estos casos eran tumores primarios en el tronco y no se encontraron tumores paratesticulares. Se observaron reordenamientos nuevos de VGLL2 en 7 pacientes (63 %), incluso la fusión VGLL2-NCOA2 en 4 pacientes, y VGLL2-NCOA2 en 2 pacientes.[35] Tres pacientes (27 %) albergaban diferentes fusiones del gen NCOA2, como TEAD1-NCOA2 en dos pacientes y SRF-NCOA2 en un paciente. Todos los pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular congénito/infantil con fusiones, de quienes se disponía información de seguimiento a largo plazo estaban vivos y bien, y ningún paciente presentó metástasis a distancia.[35] Se necesitan más estudios para definir mejor la prevalencia y la importancia pronóstica de estos reordenamientos génicos en los niños pequeños con rabdomiosarcoma fusocelular.
    En los niños más grandes y los adultos con rabdomiosarcoma fusocelular o esclerosante, se observó una mutación específica en MYOD1 (p.L122R) en una gran proporción de pacientes.[7,35-37] Las mutaciones activadoras en PIK3C fueron frecuentes en los casos con mutaciones en MYOD1 (4 de 10); cuando estaban presentes, se relacionaron con características histológicas esclerosantes.[35] La presencia de la mutación en MYOD1 se vincula con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[7,35,36] En un estudio que incluyó a 9 niños de 1 o más años con características histológicas fusocelulares o esclerosantes, y mutaciones en MYOD1, 7 murieron a pesar de tratamiento multimodal intenso.[35]
Estos hallazgos subrayan las importantes diferencias entre los tumores embrionarios y los alveolares. Los datos demuestran que los tumores alveolares con la fusión PAX-FOX01 son biológica y clínicamente diferentes de los tumores embrionarios y alveolares sin esta fusión.[13,14,20,38,39] En un estudio de casos del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group en el que se aisló una cohorte entera de un solo ensayo clínico prospectivo, el desenlace de los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar sin translocación fue mejor que el observado en los casos con translocaciones. El desenlace fue similar al observado en pacientes de rabdomiosarcoma embrionario y se demostró que el estado de fusión es un factor crucial para la estratificación del riesgo del rabdomiosarcoma infantil.
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