Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Granada

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

La granada (Punica granatum) es nativa de Asia y se cultiva mucho en todo el mundo.
Varios componentes del fruto del granado (granada) contienen minerales y compuestos polifenólicos bioactivos, en especial los elagitaninos diferenciados y sus derivados, como la punicalagina α y β, la punicalina y la punigluconina.
El extracto y el jugo de la granada así como algunos de los componentes bioactivos inhiben la proliferación in vitro de varias líneas de células de cáncer de próstata e inducen destrucción celular por apoptosis en forma dependiente de la dosis.
Se identificó que la actividad in vitro incluye la inhibición enzimática del citocromo P450 y los efectos sobre la proteína tipo 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3).
En los estudios con modelos de cáncer de próstata en roedores se observó que la ingestión de jugo de granada disminuye la tasa de progresión, crecimiento y diseminación del cáncer de próstata.
En el único ensayo clínico con informe completo sobre el consumo de jugo de granada en hombres con cáncer de próstata, se observó que, en promedio, aumentó el tiempo de duplicación (DT) del antígeno prostático específico (PSA) en los participantes que bebieron el jugo y se relacionó con una mejora de la supervivencia (es decir, progresión más lenta de la enfermedad).
No se notificaron efectos adversos graves en los ensayos clínicos sobre la administración de jugo de granada (8 onzas por día, durante un máximo de 33 meses).
En un estudio de fase II se notificó que el extracto de granada se relacionó con aumento de por lo menos 6 meses en el tiempo de duplicación del PSA (PSADT) en ambos grupos de tratamiento (dosis diferentes) y sin efectos adversos. Sin embargo, en un ensayo de fase III controlado con placebo de jugo y extracto de granada, no se observó un aumento importante del PSADT.

Información general y antecedentes

El árbol de granada (Punica granatum L.) forma parte de la familia de plantas Punicáceas, nativas de Asia (desde Irán hasta el norte de la India) y se cultiva por todo el Mediterráneo y sureste asiático, así como en la India oriental, África y los Estados Unidos.[1] La historia de la granada data de varios siglos: muchas religiones consideraban sagrado el fruto y se ha utilizado con fines medicinales desde antaño.[2] El fruto está formado por la cáscara (pericarpio), las semillas y el arilo (capa exterior que recubre las semillas). La cáscara, que constituye el 50 % del fruto, contiene minerales y varios compuestos bioactivos polifenólicos, en particular, flavonoides y elagitaninos de estructura diferenciada, como la punicalagina α y β, la punicalina y la punigluconina. El arilo está formado principalmente por agua y también contiene fenólicos y flavonoides. Las antocianinas, que son flavonoides presentes en el arilo, producen el color rojo del fruto y de su jugo.[3] La mayor parte de la actividad antioxidante procede de los elagitaninos.[4] Se ha observado que la flora intestinal convierte los elagitaninos de la granada en una variedad de metabolitos, como las urolitinas.[5]

En los estudios de investigación se indica que la granada tiene efectos benéficos en una variedad de afecciones, como las enfermedades cardiovasculares,[6] y que también podría tener efectos saludables de tipo oral y dental.[7]

Estudios preclínicos o con animales

En estudios de investigación en laboratorio se examinaron los efectos de la granada sobre diversas líneas de células cancerosas de próstata y en modelos de la enfermedad en roedores.

Estudios in vitro

Los elagitaninos (los principales polifenoles del jugo de granada) se hidrolizan en ácido elágico y, luego, producen derivados de la urolitina A (UA). Según la distribución tisular que se observa en ratones comunes, rápidamente se logran concentraciones altas de UA en glándula prostática tras la administración oral o intraperitoneal (0,3 mg/ratón/dosis). En la próstata de ratones se detectó ácido elágico (AE) después de la administración intraperitoneal, pero no oral, de un extracto de granada (0,8 mg/dosis/ratón).[8]

Se observó que el tratamiento de células cancerosas de próstata humana con componentes individuales del jugo de granada inhibe la multiplicación celular.[9-12] En un estudio, se trató con 13 componentes de granada en diferentes concentraciones (0–100 µM) a células LNCaP estimuladas con dihidrotestosterona.[10] Se observó que 4 de los 13 componentes causaron inhibición dependiente de la dosis en la multiplicación celular: galato de epigalocatequina (GEGC), cloruro de delfinidina, kaempferol y ácido punícico. El tratamiento de las células con GEGC, kaempferol y ácido punícico también produjo apoptosis. El ácido punícico (un componente principal de las semillas de granada) fue el inductor más potente de apoptosis. Además, en los resultados de este estudio se indicó que el ácido punícico puede activar la apoptosis por una vía dependiente de caspasa.[10]

Se observó que los extractos de granada también inhiben la proliferación in vitro de células cancerosas de próstata humana.[11,13,14] En un estudio, se trataron tres líneas de células cancerosas de próstata (LNCaP, LNCaP-AR y DU-145) con polifenoles de granada [punicalagina (PA) o AE], un extracto de granada (POMx, que contiene AE y PA) o jugo de granada (JG) (que contiene PA, AE y antocianinas) en concentraciones entre 3,125 y 50 µg/ml (normalizadas según el contenido de PA). Los cuatro tratamientos produjeron aumentos estadísticamente significativos en la apoptosis y disminuciones dependientes de la dosis en la proliferación celular de las tres líneas celulares. Sin embargo, el jugo de granada y el POMx fueron inhibidores más potentes de la multiplicación celular que la PA y el AE. En este estudio, también se midieron los efectos de PA, AE, POMx y del jugo de granada sobre la expresión de los genes de la enzima productora de andrógenos y del receptor androgénico. Aunque se presentaron disminuciones estadísticamente significativas en la expresión génica de las células LNCaP después del tratamiento con POMx, y en las células tipo DU-145 después del tratamiento con AE y POMx, las células tipo LNCaP-AR presentaron disminuciones significativas en la expresión génica y en el receptor androgénico después de todos los tratamientos.[11] En un estudio, el tratamiento con POMx (10–100 µg/ml) en las células PC3 (células cancerosas de próstata humana con potencial metastásico elevado) produjo inhibición de la multiplicación celular y apoptosis, en ambos casos en forma dependiente de la dosis. El tratamiento con POMx (en concentraciones de 10–100 µg/ml de extracto de granada) en células CWR22Rv1 (células cancerosas de próstata que expresan receptor androgénico y segregan PSA) produjo inhibición de la multiplicación celular y disminución dependiente de la dosis en la expresión proteica y las concentraciones del PSA.[14]

Se relacionó la enzima citocromo P450 (CYP1B1) con la formación y progresión del cáncer. Debido a esto, los inhibidores del CYP1B1 podrían ser objetivos anticancerosos eficaces. En un estudio presentado en 2009, se estudiaron los efectos de los metabolitos de granada sobre la activación y expresión del CYP1B1 en las células cancerosas de próstata tipo CWR22Rv1. En este estudio, las urolitinas A y B inhibieron la expresión y la actividad del CYP1B1.[15]

Además, se relacionó el sistema del factor de crecimiento similar a la insulina (FCI) con el cáncer de próstata. En un estudio descrito en 2010, se investigaron los efectos de un POMx sobre el sistema del FCI. El tratamiento de células cancerosas de próstata tipo LAPC4 con POMx (concentración de 10 µg/ml de extracto de granada preparado con cáscara y arilo, sin semillas) produjo apoptosis e inhibición de la multiplicación celular; pero el tratamiento de las células con ambos reactivos produjo mayores efectos sobre la inhibición de la multiplicación y la apoptosis. Sin embargo, estas sustancias podrían haber inducido apoptosis mediante mecanismos diferentes. En otros resultados se indicó que el tratamiento con POMx reduce la fosforilación de mTOR en Ser2448 y Ser2481, mientras que la IGFBP-3 aumenta la fosforilación en estos sitios. Además, las células tipo CWR22Rv1 tratadas con POMx (1 y 10 µg/ml) presentaron una reducción dependiente de la dosis en las concentraciones del ARNm del FCI-1, aunque los tratamientos con IGFBP-3 o FCI-1 no modificaron las concentraciones de FCI-1. En estos resultados se indica que POMx disminuye la supervivencia de las células cancerosas de próstata por inhibición de la expresión del FCI-1.[13]

En un estudio descrito en 2011, se trató con jugo de granada en una concentración de 1 % o 5 % a las células de cáncer de próstata humana independiente de las hormonas (líneas celulares DU145 y PC3) durante 12 a 72 horas. En los resultados se observó que el tratamiento con jugo de granada aumentó la adhesión y redujo la migración de las células cancerosas de próstata. En el análisis molecular se encontró que el jugo de granada aumenta la expresión de los genes relacionados con la adhesión celular e inhibe la expresión de los que participan en la función citoesquelética y en la migración celular. En estos resultados se indicó que el jugo de granada puede ser beneficioso para disminuir o prevenir las metástasis de células cancerosas.[16]

Estudios con animales

Los efectos de la granada sobre el cáncer de próstata se han evaluado en varios modelos de la enfermedad en roedores. En un estudio, se inyectaron células carcinogénicas a ratones atímicos desnudos. Después de la inoculación, se aleatorizó a los animales para recibir jugo de granada (0,1 % o 0,2 % de POMx en agua potable, equivalente a un consumo diario de 250 o 500 ml de jugo de granada en un ser humano adulto normal). En los ratones que bebieron agua común aparecieron primero tumores sólidos pequeños que en los que bebieron jugo de granada (8 vs. 11–14 días). Además, se redujo significativamente la tasa de proliferación tumoral en los ratones que tomaron jugo de granada comparados con los que tomaron solo agua común. Los animales que tomaron jugo de granada también presentaron reducciones significativas en las concentraciones séricas del PSA comparados con los que solo tomaron agua común.[14] En otros estudios, el tratamiento con POMx indujo disminución de los volúmenes tumorales en los ratones de tipo SCID que recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata.[8,17]

De igual forma, se encontró que los ratones inyectados con extracto de granada presentaron volúmenes tumorales significativamente más pequeños en comparación con los ratones inyectados con solución salina (P < 0,001) cuando a estos ratones lampiños se les inyectó aceite de semillas de granada (2 µg/g de peso corporal), polifenoles (2 µg/g peso corporal) de pericarpio de granada (cáscara) o solución salina 5 a 10 minutos antes de la implantación de las células cancerosas de próstata.[9]

En un estudio descrito en 2011, ratones de 6 semanas de vida con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) recibieron agua potable común o jugo de granada (0,1 % o 0,2 % de POMx en agua potable) durante 28 semanas. En los resultados se observó que 100 % de los ratones que recibieron agua sola presentaron tumores a las 20 semanas de vida, mientras que se presentaron tumores en solo 30 y 20 % de los ratones que recibieron 0,1 y 0,2 % de jugo de granada, respectivamente. A las 34 semanas de vida, 90 % de los ratones que recibieron agua presentaron metástasis en órganos distantes, mientras que estas solo se presentaron en 20 % de los que recibieron jugo de granada. Los ratones que recibieron jugo de granada mostraron un aumento significativo en la esperanza de vida en comparación con los que recibieron agua.[18]

Estudios con seres humanos

En tres ensayos clínicos se examinó el efecto de las intervenciones con productos de granada en el PSADT de los pacientes con cáncer de próstata recidivante que tuvieron un PSA en aumento después de someterse a cirugía o radioterapia en casos en que se sospecha un cáncer localizado.[19] En el primer ensayo se estudió a un solo grupo de 48 pacientes que bebieron 8 onzas (570 mg diarios de polifenoles en equivalentes de ácido gálico) de JG durante un máximo de 33 meses. La media del valor inicial del PSADT aumentó de 15 meses (±11 meses) a 54 meses (±102 meses, P < 0,001) durante el tratamiento (la mediana de PSADT se duplicó, de 11,8 a 24 meses, P = 0,029).[20]

En 2013, se publicó el segundo estudio de fase II y se asignó al azar a 92 pacientes para recibir 1 g (polifenol en ácido gálico equivalente a 8 onzas de JG [47 pacientes]) o 3 g (45 pacientes) de extracto de granada pulverizado durante un máximo de 18 meses. En general, la mediana de PSADT aumentó de 11,9 a 18,5 meses (P < 0,001), pero no se observaron efectos por las dosis (P = 0,554). La mediana de PSADT aumentó de 11,9 a 18,8 meses en el grupo de dosis reducida y de 12,2 a 17,5 meses en el grupo de dosis alta.[21]

En 2015, se publicó un tercer ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo. De los 183 pacientes inscritos, 64 pacientes recibieron placebo, 17 pacientes recibieron JG y 102 pacientes recibieron extracto de granada líquido, con los mismos compuestos del JG, pero con una proporción más alta de polifenol de granada y una proporción más baja de antocianidina. La mediana de cambio en el PSADT fue de 4,5 meses para el grupo de placebo, 1,6 meses para el grupo de extracto y 7,6 meses para el grupo de jugo; no obstante, no se observó significación estadística en ninguna de las comparaciones de los grupos emparejados.[22]

Es probable que las diferencias entre los resultados de los ensayos se atribuyan, en parte, a la presencia de una enfermedad de menor malignidad grupo de pacientes de 2006 que presentaban valores iniciales del PSA más bajos, pero también es posible que sea porque los dos primeros ensayos no incluyeron a un grupo de placebo. En los tres ensayos se encontró que el consumo de extracto de granada era inocuo. Cabe destacar que tanto en el estudio de 2006 como en el de 2013, se observó una disminución de 50 % en la concentración del PSA en dos pacientes de cada ensayo. A partir de estos hallazgos, los investigadores se plantearon si había un subgrupo más sensible que se podría beneficiar del JG. Un posible biomarcador genético es la superóxido-dismutasa de manganeso (MnSOD), la enzima antioxidante primaria en la mitocondria. Un polimorfismo en el codón 16 del gen de la MnSOD en los hombres codifica alanina (A) o valina (V). El genotipo AA se relaciona con el cáncer de próstata de mayor malignidad y mayor sensibilidad a los antioxidantes que el genotipo VA o VV.[23] En un análisis de un subgrupo planificado en el estudio de 2015 de 34 (22 %) hombres con genotipo AA de la MnSOD, se comprobó una mayor duración del PSADT en el grupo de extracto líquido (la mediana de PSADT aumentó de 13,6 a 25,6 meses, P = 0,03) pero no se observó un cambio significativo en el grupo de placebo de MnSOD (la mediana de PSADT aumentó de 10,9 a 12,7 meses, P = 0,22). En resumen, el hallazgo de que los hombres con genotipo AA que recibieron extracto de granada presentaron un PSADT más largo (es decir, progresión más lenta de la enfermedad) en comparación con los hombres del grupo de placebo, además del perfil de inocuidad del JG y el extracto en tres estudios numerosos, parece indicar que hay posibles beneficios de realizar estudios adicionales con el subgrupo con genotipo AA de la MnSOD.

Ensayos clínicos en curso

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Efectos adversos

En un estudio de pacientes con cáncer de próstata publicado en 2006, se toleró bien la intervención con jugo de granada y no se observaron efectos adversos graves.[20]

En un estudio piloto descrito en 2007, se investigó la inocuidad del jugo de granada en pacientes con disfunción eréctil. No se observaron efectos adversos graves durante el estudio y ningún participante lo abandonó debido a efectos secundarios adversos. En el análisis de los resultados, no se hicieron comparaciones estadísticas de los efectos secundarios adversos observados en los grupos de intervención y de placebo.[24]

Bibliografía

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