Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Selenio

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

El selenio es un oligomineral esencial que interviene en varios procesos biológicos, como la regulación de cinasas, expresión génica y función inmunitaria.
En estudios epidemiológicos y en animales se ha descrito una posible relación inversa entre la administración de complementos de selenio y el riesgo de cáncer.
En los resultados de los estudios epidemiológicos se describe que la relación entre las concentraciones sanguíneas de selenio y el riesgo de presentar cáncer de próstata es compleja.
Se dio inicio a un gran ensayo clínico multicéntrico denominado Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) con el fin de estudiar los efectos del selenio y la vitamina E sobre la formación del cáncer de próstata.
En los resultados iniciales de SELECT publicados en 2009, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de cáncer de próstata de los hombres aleatorizados para recibir suplementos de selenio.
En los resultados actualizados de SELECT en 2001, se observó que la administración de suplementos no produjo efectos significativos sobre el riesgo; pero aquellos hombres que tomaron vitamina E sola presentaron un aumento de 17 % en el riesgo de cáncer de próstata comparados con los que tomaron placebo.
En un análisis de resultados del estudio SELECT de 2014, se observó aumento del riesgo de cáncer de próstata de grado alto en los hombres con un valor inicial alto de selenio aleatorizados para recibir suplementos de selenio.

Información general y antecedentes

El selenio es un oligoelemento esencial que interviene en varios procesos biológicos, como la regulación enzimática, expresión génica y función inmunitaria. El selenio se descubrió en 1818 y se denominó en honor a la diosa griega de la luna, Selene.[1] Se han identificado varias selenoproteínas en los seres humanos, como la selenoproteína P (SEPP), que es el principal transportador de selenio en el organismo y es importante para la homeostasis de este mineral.

Las fuentes alimentarias del selenio son, entre otras, la carne, los vegetales y las nueces. El contenido de selenio en la tierra donde se cultivan los alimentos es lo que determina la cantidad de selenio que se encuentra en plantas y animales. En los adultos, la ingesta diaria recomendada de selenio es de 55 µg.[2] La mayor parte del selenio de los alimentos se encuentra como selenocisteína o selenometionina.[1] El selenio se acumula en la glándula tiroidea, el hígado, el páncreas, la hipófisis y la médula renal.[3]

El selenio forma parte de la enzima glutatión-peroxidasa, una enzima que actúa como antioxidante.[4] Sin embargo, el selenio en concentraciones altas puede actuar como prooxidante.[2]

El selenio participa de varios estados mórbidos. La deficiencia de selenio puede causar enfermedad de Keshan, una forma de cardiomiopatía infantil, y enfermedad de Kaskin-Beck, un trastorno óseo.[5] En algunos estudios clínicos se indicó que las concentraciones elevadas de selenio se podrían relacionar con diabetes [6] y colesterol alto.[2]

El selenio también podría desempeñar una función en el cáncer. En estudios epidemiológicos y de animales se indicó que podría existir una relación inversa entre la administración de suplementos de selenio y el riesgo de cáncer.[7] El estudio aleatorizado y controlado con placebo llamado Nutritional Prevention of Cancer Trial (NPC) se diseñó para poner a prueba la hipótesis de que las concentraciones altas de selenio se relacionan con menor incidencia de cáncer de piel. En los resultados se indicó que la administración de suplementos de selenio no afecta el riesgo de cáncer de piel; sin embargo las incidencias de cáncer de pulmón, colorrectal y próstata disminuyeron en forma significativa.[8]

Existen pruebas de la posible relación entre las selenoproteínas y la carcinogenia. Por ejemplo, en algunos tumores se observó disminución de la expresión de glutatión-peroxidasa tipo 3 y SEPP; mientras que en los tumores colorrectales así como en los de pulmón se observó aumento en la expresión de glutatión-peroxidasa 2.[7]

Estudios preclínicos o con animales

Estudios in vitro

Los compuestos que contienen selenio tienen efectos variables en las células cancerosas de próstata, así como en las células y tejidos sanos. El selenio, tanto en las formas naturales como sintéticas, reduce la multiplicación y la actividad de las células cancerosas de próstata.[9] En un estudio de 2011, se trató con varias formas de selenio a células cancerosas de próstata. El ácido metilselenínico (AMeSe) y el selenito produjeron los efectos citotóxicos más intensos.[10]

En los estudios se ha descrito que las nanopartículas de selenio podrían ser menos tóxicas en los tejidos sanos que otros compuestos con selenio. En un estudio se investigaron los efectos de las nanopartículas de selenio en células cancerosas de próstata. En la células tratadas disminuyó la actividad del receptor androgénico, lo que indujo apoptosis e inhibición de la multiplicación.[11]

Selenito de sodio

En un estudio de 2010, se observó que en las células cancerosas de próstata tratadas con selenito de sodio (una forma natural de selenio) aumentaron las concentraciones de p53 (un supresor tumoral). En los resultados también se reveló que el p53 podría tener una función esencial en la apoptosis inducida por selenio.[12]

En un segundo estudio, se modificaron líneas de células cancerosas tipo LNCaP para que presentaran sobreexpresión diferencial de cuatro enzimas antioxidantes. Luego, estas células fueron tratadas con selenito de sodio. Las células que presentaban sobreexpresión de superóxido-dismutasa de manganeso (MnSOD) fueron las únicas que lograron bloquear la apoptosis inducida por selenito. En estos resultados se indica que la producción mitocondrial de superóxidos podría ser esencial en la apoptosis inducida por selenio en células cancerosas, y que la concentración de MnSOD en células cancerosas podría determinar la eficacia del selenio para inhibirlas.[13]

En un estudio se trató con selenito de sodio a células cancerosas de próstata y células sanas de hiperplasia prostática benigna (HPB). Las concentraciones bajas no citotóxicas de selenito de sodio estimularon la multiplicación de las células tipo LNCaP, mientras que las mismas concentraciones bloquearon la multiplicación de las células tipo PC-3 (lo que impulsó a los autores a indicar que el selenio podría ser benéfico en el cáncer de próstata avanzado). La administración de suplementos de selenio podría producir efectos adversos en casos de cáncer de próstata sensible a las hormonas.[14] No obstante, no está clara la importancia de estos resultados en el ámbito clínico. En estos experimentos se utilizaron concentraciones de selenio de 1 a 10 µg/ml, mientras que el hombre adulto estadounidense normal presenta concentraciones séricas de selenio de unos 0,125 µg/ml, [15] y concentraciones de selenio en tejido prostático de unos 1,5 µg/g.[16]

Estudios con animales

En un estudio de 2012, se investigó si se produce un efecto diferencial sobre los biomarcadores de próstata con varias formas de selenio (es decir, SeMet y levadura enriquecida con selenio [levadura de Se]). Se les administró a perros ancianos concentraciones de selenio adecuadas o supranutricionales en forma de SeMet o levadura de Se. Ambas formas de complementación con selenio produjeron aumento semejante de las concentraciones de selenio en las uñas de los pies y en el tejido de la próstata. No se encontraron diferencias significativas en las formas de complementación con selenio en cuanto a lesión del ADN, proliferación o apoptosis en la próstata.[17]

Al menos en un estudio se compararon estas tres formas de selenio en ratones atímicos desnudos que habían recibido inyecciones de células cancerosas de próstata humana. Se observó que AMeSe resultó ser más eficaz que SeMet o selenito en cuanto a la inhibición del crecimiento tumoral.[18] En otro estudio se investigó en ratones el efecto de la edad en la quimioprevención del selenio. Se administró a los ratones alimentación con selenio o deficiente en este mineral (en concentraciones nutricionales o superiores) durante 4 semanas o 6 meses y, luego, recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata tipo PC-3. Los ratones adultos alimentados con selenio presentaron menos tumores que los alimentados con poco selenio. En los ratones adultos, la alimentación deficiente en selenio produjo tumores con más necrosis e inflamación comparados con los que recibieron selenio en la alimentación. No obstante, en los ratones jóvenes el selenio alimentario no afectó la formación ni las características histopatológicas de los tumores.[19]

También se estudiaron los efectos de AMeSe y metilselenocisteína (MSeC) en un modelo transgénico murino de formación de cáncer de próstata in situ: el ratón tipo TRAMP.[20] El tratamiento con AMeSe y MSeC produjo una progresión más lenta de las lesiones de neoplasia prostática intraepitelial (NPI), redujo la proliferación celular y aumentó la apoptosis en comparación con el tratamiento con agua. El tratamiento con AMeSe también aumentó el tiempo de supervivencia de los ratones TRAMP. Los ratones TRAMP tratados con AMeSe desde las 10 semanas de vida mostraron cánceres prostáticos menos agresivos que los ratones que comenzaron el tratamiento a las 16 semanas de vida, lo que indica que la intervención temprana con AMeSe puede ser más eficaz que el tratamiento posterior. Luego, el mismo grupo de investigación estudió algunos de los mecanismos celulares responsables de los diferentes efectos de AMeSe y MSeC. El AMeSe y la MSeC afectan las proteínas que participan en diversas vías celulares. El AMeSe afecta esencialmente a las proteínas relacionadas con la diferenciación prostática, la señalización del receptor androgénico, el plegamiento de las proteínas y las respuestas del retículo endoplásmico frente al estrés; por el contrario la MSeC afecta a las enzimas que participan en la fase II de desintoxicación o citoprotección.[21] En un estudio se indicó que AMeSe podría inhibir la multiplicación celular y aumentar la apoptosis por inactivación de las isoenzimas PCC.[22]

Estudios con seres humanos

Estudios epidemiológicos

En los resultados de los estudios epidemiológicos se ha descrito que la relación entre las concentraciones sanguíneas de selenio y el riesgo de presentar cáncer de próstata es compleja. Como parte del estudio European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Heidelberg, se extrajeron muestras sanguíneas de hombres que respondieron cuestionarios sobre alimentos y que fueron controlados cada 2 a 3 años durante un máximo de 10 años. En los resultados se encontró una disminución significativa en el riesgo de cáncer de próstata en los participantes con las concentraciones más elevadas de selenio.[23] En un estudio piloto prospectivo, los pacientes con cáncer de próstata presentaron concentraciones de selenio en sangre total significativamente más bajas que los hombres sanos.[24] No obstante, en un estudio de 2009 en pacientes con cáncer de próstata, se observó que el riesgo de presentar un diagnóstico de cáncer de próstata de gran malignidad fue mayor en los hombres con las concentraciones plasmáticas de selenio más altas.[25]

Se han explorado diversas vías moleculares con el fin de comprender mejor la relación entre las concentraciones sanguíneas de selenio y la formación del cáncer de próstata. En el estudio EPIC-Heidelberg se encontró que el riesgo de cáncer de próstata se relacionó con polimorfismos de los genes de las enzimas que contienen selenio, GPX1 y SEP15.[23] En otro estudio de muestras de ADN obtenidas del estudio EPIC-Heidelberg, se indicó que el riesgo de cáncer de próstata se podría relacionar con algún polimorfismo de un solo nucleótido (PSN) en los genes de la tiorredoxina reductasa y selenoproteína K, así como con la situación del selenio.[26] En un estudio de 2012, se investigó la relación entre las variantes genéticas de las selenoenzimas y el riesgo de cáncer de próstata y mortalidad específica por este tipo de cáncer. Entre los PSN analizados, solo GPX1 rs3448 se relacionó con el riesgo general de cáncer de próstata.[27]

En un análisis retrospectivo en pacientes cáncer de próstata y controles sanos, se observó una relación entre el cáncer de próstata de mayor malignidad y concentraciones bajas de selenio y SEPP.[28] En el estudio Physicians' Health Study, se estudió la relación entre los PSN del gen de la SEPP (SEPP1), el riesgo de cáncer de próstata y la supervivencia. La incidencia de cáncer de próstata se relacionó de forma significativa con dos PSN: rs11959466 se relacionó con aumento del riesgo y rs13168440, con disminución del riesgo. Los grados de expresión tumoral del ARNm de SEPP1 fueron más bajos en los hombres con cáncer mortal de próstata que en aquellos con cáncer no mortal.[29] En un estudio, la dirección de la relación entre concentraciones de selenio e incidencia de cáncer de próstata avanzado fue diferente según cuál de los dos polimorfismos del gen que codifica la MnSOD presentó el paciente. En los hombres con genotipo alanina-alanina (AA), las concentraciones más altas de selenio se relacionaron con disminución del riesgo de aparición de una enfermedad de mayor malignidad, mientras que se encontró lo contrario en los hombres con el alelo valina (V).[25]

En un análisis de 4459 hombres del Health Professionals Follow-Up Study con diagnóstico inicial de cáncer de próstata, se observó que la administración diaria de 140 μg o más de un suplemento de selenio después del diagnóstico de cáncer de próstata no metastásico podría aumentar el riesgo de mortalidad por este tipo cáncer. Los autores recomendaron tener cuidado con el consumo de suplementos de selenio en hombres con cáncer de próstata. El riesgo de muerte por cáncer de próstata aumentó en todos los grados de consumo de selenio. Los hombres que consumieron suplementos de selenio de 1 a 24 μg/día, 25 a 139 μg/día y 140 μg/día o más, presentaron aumento de 1,18 veces (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,73–1,91), 1,33 veces (IC 95 %, 0,77–2,30) y 2,60 veces (IC 95 %, 1,44–4,70), respectivamente, en el riesgo de mortalidad en comparación con quienes no consumieron selenio (Pde la tendencia= 0,001). Los autores notificaron que no hubo significación estadística en la relación entre el consumo de suplementos de selenio y la recurrencia bioquímica, la mortalidad por enfermedades cardiovasculares o la mortalidad en general.[30]

Estudios de intervención

Se aleatorizó a 60 hombres adultos para recibir a diario placebo o suplementos con 200 µg de glicinato de selenio durante 6 semanas. Se obtuvieron muestras sanguíneas al inicio y al final del estudio. En comparación con los hombres del grupo de placebo, los hombres que recibieron los suplementos de selenio presentaron aumento significativo en la actividad de dos enzimas sanguíneas de selenio y disminución significativa del antígeno prostático específico (PSA) al final del estudio.[31]

En un metanálisis publicado en 2012, en el que se revisaron estudios con seres humanos sobre la relación entre el consumo y la dotación de selenio y el riesgo de cáncer de próstata. En los resultados se indicó una relación entre un riesgo bajo de cáncer de próstata y un intervalo estrecho en la dotación de selenio (concentraciones plasmáticas de selenio de hasta 170 ng/ml y concentraciones de selenio en uñas de los pies de 0,85 a 0,94 µg/g).[32]

En otro estudio, se asignó al azar a pacientes de cáncer de próstata a recibir a diario una combinación de suplementos de silimarina (570 mg) y selenometionina (240 µg) o un placebo durante 6 meses después de una prostatectomía radical. Aunque, los grupos no presentaron cambios en las concentraciones del PSA después de 6 meses, aquellos participantes que recibieron suplementos dieron cuenta de una mejoría en cuanto a la calidad de vida y presentaron reducción de colesterol total y de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.[33]

En un estudio, se aleatorizó a 140 pacientes con cáncer de próstata sometidos a vigilancia activa para recibir a diario selenio en dosis bajas (200 µg/día), altas (800 µg/día) o placebo, durante un máximo de 5 años. El selenio se administró en forma de levadura de Se. Los hombres que recibieron dosis altas de selenio y que tenían las concentraciones plasmáticas de selenio más altas al inicio presentaron mayor velocidad del PSA que los del grupo de placebo. El efecto de los suplementos de selenio sobre la velocidad del PSA no fue significativo en los hombres con las concentraciones de selenio más bajas al inicio.[34]

En 2013, en los resultados de un ensayo clínico aleatorizado de fase 3 controlado con placebo, se describió el efecto de la administración de suplementos de selenio sobre la incidencia de cáncer de próstata en hombres con riesgo alto de la enfermedad. Se aleatorizó a los participantes (N = 699) para recibir una de dos dosis de levadura con contenido alto de Se (200 µg/día o 400 µg/día). Se controló a los participantes cada 6 meses, durante un máximo de 5 años. La administración de suplementos de selenio, comparada con placebo, no afectó la incidencia de cáncer de próstata o la velocidad del PSA.[35] En un estudio anterior, se aleatorizó a hombres con NPIGA para recibir 200 µg diarios de selenio por 3 años o hasta un diagnóstico de cáncer de próstata. En los resultados se indicó que la administración de suplementos de selenio no afectó el riesgo de cáncer de próstata.[36]

Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)

A partir de los resultados de los estudios previos,[8,37] los Institutos Nacionales de la Salud iniciaron en 2001 un gran ensayo clínico multicéntrico, el Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), con el fin de estudiar los efectos de selenio y vitamina E sobre la formación del cáncer de próstata. SELECT fue un ensayo de fase III, aleatorizado, con enmascaramiento doble, controlado con placebo y de base poblacional.[38] Se asignó al azar a más de 35 000 hombres, de 50 años o más, provenientes de más de 400 centros de estudio en los Estados Unidos y Puerto Rico, para recibir a diario vitamina E (acetato de alfatocoferol, 400 UI/día) con un placebo, selenio (L-selenometionina, 200 µg/día) con un placebo, vitamina E con selenio o dos placebos durante 7 a 12 años. El criterio principal de valoración del ensayo clínico fue la incidencia de cáncer de próstata.[38]

Los resultados iniciales de SELECT se publicaron en 2009. No se presentaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de cáncer de próstata en los cuatro grupos de tratamiento. En el grupo de vitamina E sola, el aumento en las tasas de cáncer de próstata no fue significativo (P = 0,06); en el grupo de selenio solo, se observó un aumento en la incidencia de diabetes mellitus que no fue significativo (P = 0,16). De acuerdo con estos resultados, el comité de datos y vigilancia de la seguridad recomendó que los participantes suspendieran el consumo de los suplementos del estudio.[39]

Los resultados actualizados se publicaron en 2011. Se encontró que la tasa de detección de cáncer de próstata fue significativamente mayor en el grupo de vitamina E sola (P = 0,008) en comparación con el grupo de placebo, lo que equivale a un aumento de 17 % en el riesgo de cáncer de próstata. También se encontró mayor incidencia de cáncer de próstata en los hombres que recibieron selenio en comparación con quienes recibieron placebo, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.[40]

Se han propuesto varias explicaciones, entre estas, la dosis y forma de vitamina E utilizada en el ensayo, así como la forma específica del selenio escogido para el mismo. En el estudio SELECT se usó L-selenometionina, mientras que en los estudios anteriores se había utilizado selenito y levadura de Se. Los investigadores de SELECT escogieron la selenometionina por ser el componente más importante de la levadura de Se y debido a su absorción corporal baja, lo que resulta en depósitos de selenio más bajos.[41] Además, se dudó de la uniformidad del producto de levadura con contenido alto de Se.[42] No obstante, la selenometionina participa en la síntesis de proteínas en general y podría originar numerosos metabolitos, como el metilselenol, que podría tener efectos antitumorales.[43,44]

En dos estudios de casos-cohorte de subgrupos de participantes de SELECT se investigaron las concentraciones de selenio en las uñas de los pies. No se encontró relación entre el riesgo de cáncer de próstata y la concentración total de selenio cuando no se administraron suplementos. La administración de suplementos de selenio del SELECT no afectó el riesgo de cáncer de próstata en los hombres con valores de selenio bajos al inicio; pero se observó que en aquellos con los valores iniciales más altos del mineral el riesgo de cáncer de próstata de grado alto aumentó en 91 % (P = 0,007). Los autores concluyeron que los hombres deben evitar recibir suplementos de selenio en dosis que excedan la ingesta alimentaria recomendada.[45] En una colaboración internacional se recopilaron y se volvieron a analizar los datos de 15 estudios en los que se investigó la relación entre las concentraciones de selenio en la sangre y las uñas de los pies, y el riesgo de cáncer de próstata.[46] En el análisis de 6497 hombres con cáncer de próstata y 8107 controles, la concentración de selenio sanguíneo no se vinculó con el riesgo total de cáncer de próstata total, pero la concentración alta de selenio sanguíneo se relacionó con un riesgo más bajo de enfermedad de gran malignidad. La concentración de selenio en las uñas de los pies se relacionó inversamente con el riesgo de cáncer de próstata total (oportunidad relativa, 0,29; IC 95 %, 0,22–0,40; Ppara la tendencia < 0,001), que incluyó tanto la enfermedad de gran malignidad como la que no lo era.

En un análisis de casos-cohorte de 1434 hombres en el SELECT que se sometieron al análisis de los PSN en 21 genes, los investigadores hallaron fundamentos para la hipótesis de que las variantes genéticas de los genes que participan en el metabolismo y el transporte de selenio y vitamina E podrían influir en el riesgo del cáncer de próstata general o de grado alto, y que la complementación con selenio o vitamina E podrían modificar la respuesta de cada persona frente a estos riesgos.[47]

Ensayos clínicos en curso

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Efectos adversos

La administración de suplementos de selenio se toleró bien en muchos estudios clínicos. En dos ensayos publicados, no se encontraron diferencias de efectos adversos en los grupos de placebo y tratamiento.[34,35] No obstante, en SELECT, la administración de suplementos se relacionó con un aumento no significativo en la incidencia de diabetes mellitus (P = 0,08).[39]

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