viernes, 1 de noviembre de 2019

Tratamiento del osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] Con respecto al osteosarcoma, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de 40 a 76 % en niños menores de 15 años y de 56 % a cerca de 66 % en adolescentes de 15 a 19 años; sin embargo, no se ha observado una mejora importante desde la década de 1980.[2]

Aspectos generales de la enfermedad

El osteosarcoma se presenta de forma predominante en adolescentes y adultos jóvenes. En una revisión de los datos del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results del Instituto Nacional del Cáncer, se calculó una tasa de incidencia anual de osteosarcoma de 4,4 casos nuevos por millón en personas de 0 a 24 años.[3] La Oficina del Censo de los Estados Unidos calculó que hubo 110 millones de personas entre estas edades en el año 2010, lo que resultó en una incidencia de más o menos 450 casos anuales en niños y adultos jóvenes menores de 25 años.
El osteosarcoma representa aproximadamente 5 % de los tumores infantiles. En los niños y adolescentes, más de 50 % de estos tumores aparecen en los huesos largos alrededor de la rodilla. Raras veces se observa osteosarcoma en el tejido blando o los órganos viscerales. Parece no haber diferencia en los síntomas de presentación inicial, la ubicación del tumor y el desenlace en los pacientes más jóvenes (<12 años) en comparación con los adolescentes.[4,5]
En la década de 1980, se realizaron dos ensayos clínicos diseñados para determinar si la quimioterapia alteraba la evolución natural del osteosarcoma después de una resección quirúrgica del tumor primario. El desenlace en los pacientes de estos ensayos, que se trataron con resección quirúrgica del tumor primario, permitió recapitular la experiencia histórica anterior a 1970: más de la mitad de estos pacientes presentaron metástasis dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico y, en general, alrededor de 90 % sufrió recidiva de la enfermedad dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico.[6] La supervivencia general (SG) de los pacientes tratados con cirugía sola fue estadísticamente inferior.[7] La evolución natural del osteosarcoma no ha cambiado con el tiempo; se espera que menos de 20 % de los pacientes con tumores primarios localizados y resecables tratados con cirugía sola sobrevivan sin recaída.[6,8]; [9][Grado de comprobación: 1iiA]

Evaluación diagnóstica

El osteosarcoma se diagnostica mediante una biopsia con aguja gruesa o una biopsia quirúrgica abierta. Es preferible que la biopsia la realice un cirujano experto en técnicas de preservación del miembro (extracción del tumor óseo maligno sin amputación ni reemplazo de huesos o articulaciones con aloinjertos o prótesis). En estos casos, la ubicación de la incisión de la biopsia original es crucial. Una alineación inapropiada de la biopsia o una contaminación inadvertida de los tejidos blandos podría imposibilitar la cirugía reconstructiva posterior para preservar el miembro.

Factores pronósticos

En general, los factores pronósticos del osteosarcoma no han sido útiles para identificar a los pacientes que se podrían beneficiar de la intensificación del tratamiento o necesitar menos tratamiento al mismo tiempo que se mantiene un resultado excelente.
Los factores anteriores al tratamiento que inciden en el resultado son los siguientes:[10]
Luego de la administración de quimioterapia preoperatoria, los factores que influyen en el desenlace son los siguientes:

Sitio del tumor primario y tratamiento inicial

El sitio del tumor primario es un factor pronóstico importante para los pacientes con enfermedad localizada. Entre los tumores de las extremidades, los sitios distales tienen un pronóstico más favorable que los sitios proximales. Los tumores primarios del esqueleto axial se relacionan con un mayor riesgo de progresión y muerte, sobre todo debido a que no es posible lograr una resección quirúrgica completa.
Las consideraciones pronósticas para los sitios en el esqueleto axial y los extraesqueléticos son las siguientes:
  • Pelvis: los osteosarcomas de la pelvis representan entre 7 y 9 % de todos los osteosarcomas; las tasas de supervivencia para pacientes con tumores primarios en la pelvis oscilan entre 20 y 47 %.[11-13] La resección quirúrgica completa se relaciona con un desenlace positivo para el osteosarcoma de la pelvis en algunas cohortes de pacientes.[11,14]
  • Craneofacial, o de cabeza y cuello: en los pacientes de osteosarcoma craneofacial, aquellos con sitios primarios en la mandíbula y el maxilar superior tienen mejor pronóstico que los pacientes con otros sitios primarios en la cabeza y el cuello.[15-17] Para los pacientes con osteosarcoma en los huesos craneofaciales, la resección completa del tumor primario con márgenes negativos es esencial para la cura.[18-20] Cuando se tratan con cirugía sola, los pacientes de osteosarcoma en la cabeza y el cuello tienen mejor pronóstico que aquellos con lesiones en las extremidades.
    A pesar de la tasa relativamente alta de necrosis inferior después de la quimioterapia neoadyuvante, los pacientes con tumores primarios craneofaciales presentan menos metástasis sistémicas que los pacientes de osteosarcoma que se origina en las extremidades.[21-23]
    En un metanálisis, se concluyó que la quimioterapia sistémica adyuvante mejora el pronóstico de pacientes con osteosarcoma en la cabeza y el cuello; en contraste, en series pequeñas no se observó un beneficio de la administración de quimioterapia adyuvante para estos pacientes.[21-23] En otro metanálisis grande, aunque no se detectó un beneficio de la quimioterapia para los pacientes de osteosarcoma en la cabeza y el cuello, se indicó que la incorporación de la quimioterapia al tratamiento de pacientes con tumores de grado alto a veces mejora la supervivencia.[20] En un análisis retrospectivo, se identificó una tendencia hacia una mejor supervivencia en pacientes de osteosarcoma de la mandíbula y el maxilar superior de grado alto que recibieron quimioterapia adyuvante.[20,24]
    En un estudio retrospectivo de osteosarcoma en los huesos craneofaciales, se encontró que la radioterapia mejora el control local, la supervivencia específica para la enfermedad y la supervivencia general (SG) para pacientes con márgenes positivos o inciertos después de la resección quirúrgica.[25][Grado de comprobación: 3iiA] Los osteosarcomas craneofaciales relacionados con la radiación por lo general son lesiones de grado alto, por lo habitual fibroblásticas, que tienden a recidivar localmente con una tasa alta de metástasis.[26]
  • Extraesquelético: el osteosarcoma en sitios extraesqueléticos es poco frecuente en niños y adultos jóvenes. Con la modalidad de quimioterapia combinada vigente, el desenlace para los pacientes de osteosarcoma extraesquelético se asemeja al de los pacientes con tumores óseos primarios.[27]

Tamaño del tumor primario

En algunas series, los pacientes con tumores grandes parecían tener un pronóstico más precario que aquellos con tumores más pequeños.[10,28] El tamaño del tumor se evaluó según su dimensión mayor, el área transversal o un cálculo del volumen tumoral; todas las evaluaciones se relacionaron con el desenlace.
Es posible que la lactato-deshidrogenasa (LDH) sérica, que también se relaciona con el desenlace, esté supeditada al volumen tumoral.

Presencia de enfermedad metastásica clínicamente detectable

Los pacientes con enfermedad localizada tienen un pronóstico mucho mejor que aquellos con enfermedad metastásica manifiesta. Hasta 20 % de los pacientes tendrán metástasis detectables mediante radiografía en el momento del diagnóstico, siendo el pulmón el sitio más común.[29] El pronóstico para los pacientes con enfermedad metastásica parece estar determinado en gran medida por el sitio o los sitios de presentación, el número de metástasis y el grado de resecabilidad de la enfermedad metastásica.[30,31]
  • Sitio de las metástasis: el pronóstico parece ser más favorable para pacientes con menos nódulos pulmonares y para aquellos con metástasis pulmonares unilaterales en lugar de bilaterales;[30] no todos los pacientes con sospecha de metástasis pulmonares en el momento del diagnóstico tienen un osteosarcoma confirmado en el momento de la resección pulmonar. En una serie numerosa, alrededor de 25 % de los pacientes presentaron exclusivamente lesiones benignas extirpadas en el momento de la cirugía.[31]
  • Número de metástasis: se notificó que los pacientes con metástasis discontinuas (por lo menos dos lesiones segmentarias en el mismo hueso) tienen un pronóstico inferior.[32] Sin embargo, en un análisis de la experiencia del German Cooperative Osteosarcoma Study se indica que las lesiones segmentarias en el mismo hueso no confieren un pronóstico inferior si se incluyen en la resección quirúrgica planificada. Las metástasis segmentarias en un hueso distinto que no es el hueso primario se deben considerar metástasis sistémicas.[33]
    Tradicionalmente, una metástasis a través de una articulación se definió como una lesión segmentaria. Las lesiones discontinuas en una articulación se podrían considerar de diseminación hematógena y tienen un pronóstico más adverso.[33]
    Los pacientes de osteosarcoma multifocal (lesiones óseas múltiples sin un tumor primario evidente) tienen un pronóstico muy precario.[34,35]
  • Resecabilidad quirúrgica de las metástasis: los pacientes sometidos a una ablación quirúrgica completa del tumor primario y del tumor metastásico (cuando se limita al pulmón) tras la quimioterapia a veces logran una supervivencia a largo plazo, pero la supervivencia general sin complicaciones (SSC) permanece cerca de 20 a 30 % para los pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[30,31,36,37]

Resecabilidad quirúrgica del tumor primario

La resecabilidad del tumor es una característica pronóstica de mucha importancia porque el osteosarcoma es relativamente resistente a la radioterapia. Por lo general, la resección completa del tumor primario y cualquier lesión segmentaria, con márgenes adecuados, se considera esencial para la cura. En una revisión retrospectiva de pacientes de osteosarcoma craneofacial realizada por un grupo de estudio cooperativo sobre osteosarcoma de Alemania, Austria y Suiza, se informó que la resección quirúrgica incompleta se relacionó con una probabilidad inferior de supervivencia.[15][Grado de comprobación: 3iiB] En un estudio cooperativo realizado en Europa, el tamaño del margen no fue importante. Sin embargo, el pronóstico fue mejor cuando la biopsia y la resección se llevaron a cabo en un centro con experiencia en oncología ortopédica.[12]
Para los pacientes con tumores primarios del esqueleto axial que no se someten a cirugía para el tumor primario o que se someten a una cirugía en la que se obtienen márgenes positivos, es posible que la radioterapia mejore la supervivencia.[14,38]

Grado de necrosis tumoral

En la mayoría de los protocolos de tratamiento del osteosarcoma, se utiliza un período inicial de quimioterapia sistémica antes de la resección definitiva del tumor primario (o la resección de los sitios con metástasis). El patólogo evalúa la necrosis en el tumor resecado. Los pacientes con un mínimo de 90 % de necrosis en el tumor primario después de la quimioterapia de inducción tienen un mejor pronóstico que quienes presentan menos necrosis.[28] Los pacientes con menos necrosis (<90 %) en el tumor primario después de la quimioterapia inicial, tienen una tasa más alta de recidiva durante los primeros 2 años en comparación con los pacientes con una cantidad de necrosis más favorable (≥90 %).[39]
Una necrosis menor no se debe interpretar como ineficacia quimioterapéutica; las tasas de curación en los pacientes con poca o ninguna necrosis luego de la quimioterapia de inducción son mucho más altas que las tasas de curación en los pacientes que no reciben quimioterapia. En una revisión de dos ensayos prospectivos consecutivos realizados por el Children’s Oncology Group, se observó que la necrosis histológica en el tumor primario después de la quimioterapia inicial se vio afectada por la duración e intensidad del período inicial de quimioterapia. Cuanto mayor fue la necrosis, mejor fue el desenlace en ambos ensayos; sin embargo, la diferencia de magnitud entre pacientes con más o menos necrosis disminuyó al prolongar e intensificar la quimioterapia inicial.[40][Grado de comprobación: 1iiD]

Otros factores pronósticos

Los siguientes son otros factores pronósticos:
  • Neoplasias subsiguientes. Los pacientes de osteosarcoma que surge como neoplasia subsiguiente, incluso los tumores causados por la radiación recibida, comparten el mismo pronóstico que aquellos con osteosarcoma de novo si se tratan de modo intensivo con resección quirúrgica completa y quimioterapia multifarmacológica.[41-44]
    En una serie alemana, aproximadamente 25 % de los pacientes de osteosarcoma craneofacial tenían un osteosarcoma como segundo tumor y, en 8 de estos 13 pacientes, el osteosarcoma apareció después del tratamiento de retinoblastoma. En esta serie, no hubo diferencia en el desenlace para el osteosarcoma craneofacial primario o secundario.[15]
  • Edad. Los pacientes del grupo de edad de adolescentes mayores y adultos jóvenes, que por lo general tienen entre 18 y 40 años, tienden a presentar un pronóstico más precario.[45,46]
  • Anomalías observadas en el laboratorio. Los posibles factores pronósticos que se identifican en los pacientes con osteosarcoma convencional, localizado y de grado alto son las concentraciones de LDH y de fosfatasa alcalina, y el subtipo histológico.[28,45,47-51]
  • Índice de masa corporal. Un mayor índice de masa corporal en la presentación inicial se relaciona con una SG más precaria.[52]
  • Fractura patológica. En algunos estudios se indica que la presencia de fractura patológica en el momento del diagnóstico o durante la quimioterapia posoperatoria no tiene importancia como factor de pronóstico precario.[8]; [53,54][Grado de comprobación: 3iiiA]; [55][Grado de comprobación: 3iiD] Sin embargo, en una revisión sistemática de 9 estudios de cohorte se evaluó el efecto de la fractura patológica en el desenlace del osteosarcoma. La revisión incluyó a 2187 pacientes, 311 de ellos con fractura patológica. La presencia de fractura patológica se correlacionó con disminución de la SSC y la SG.[56] En dos series adicionales, la presencia de fractura patológica en el momento del diagnóstico se relacionó con un desenlace más precario en general.[57]; [58][Grado de comprobación: 3iiA]
Se identificaron los siguientes posibles factores pronósticos, pero no se han puesto a prueba en un número grande de pacientes:
  • Expresión de HER-2/neu (c-erbB-2). Hay datos contradictorios sobre la importancia pronóstica de este factor de crecimiento epidérmico humano.[59-61]
  • Ploidía de células tumorales.[62]
  • Pérdidas y ganancias cromosómicas específicas.[63]
  • Pérdida de heterocigosidad del gen RB.[64,65]
  • Pérdida de heterocigosidad del locus p53.[66]
  • Aumento de la expresión de la glicoproteína p.[67,68] En un análisis prospectivo de la expresión de la glicoproteína p determinada por inmunohistoquímica, no se logró identificar su importancia pronóstica para pacientes recién diagnosticados con osteosarcoma; sin embargo, en estudios previos se indicó que la sobrexpresión de la glicoproteína p predijo un desenlace precario.[69]
  • Tiempo transcurrido hasta la cirugía definitiva. En una serie numerosa, se encontró que una demora de 21 días o más desde el momento de la cirugía definitiva hasta la reanudación de la quimioterapia fue un factor pronóstico adverso.[70]

Características genómicas del osteosarcoma

El panorama genómico del osteosarcoma se distingue del de otros cánceres infantiles. Se caracteriza por un número excepcionalmente alto de variantes estructurales y un número relativamente pequeño de variantes de un solo nucleótido en comparación con muchos cánceres en adultos.[71,72]
Las observaciones clave relacionadas con el panorama genómico del osteosarcoma se resumen a continuación:
  • El número de variantes estructurales observadas en el osteosarcoma es muy alto: más de 200 variantes estructurales por genoma;[71,72] así, el osteosarcoma tiene el genoma más caótico de los cánceres infantiles. Los diagramas Circos presentados en la Figura 1 ilustran el número sumamente alto de translocaciones intra e intercromosómicas que tipifican los genomas del osteosarcoma.
    AMPLIARDiagramas de casos de osteosarcoma del proyecto del NCI TARGET.
    Figura 1. Se muestran diagramas Circos de casos de osteosarcoma del proyecto del Instituto Nacional del Cáncer: Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET). Las líneas rojas en el interior del círculo conectan las regiones cromosómicas implicadas en translocaciones intra o intercromosómicas. El osteosarcoma se diferencia de otros cánceres infantiles porque tiene una cantidad grande de translocaciones intra e intercromosómicas. Crédito: Instituto Nacional del Cáncer.
  • El número de mutaciones por genoma de osteosarcoma que afecta la secuencia de una proteína (cerca de 25 por genoma) es más alto que en otros cánceres infantiles (por ejemplo, sarcoma de Ewing y tumores rabdoides), pero es mucho más bajo que el número de mutaciones de los cánceres en adultos, como el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.[71,72]
  • La mayoría de casos de osteosarcoma exhiben alteraciones genómicas en TP53, con una forma distintiva de inactivación de TP53 que aparece por variaciones estructurales en el primer intrón de TP53; esto produce la inactivación del gen TP53.[71] También se observaron otros mecanismos de inactivación de TP53, como mutaciones de aminoácidos y mutaciones terminadoras, así como deleciones del gen TP53.[71,72] La combinación de estos diversos mecanismos que producen la pérdida de la función de TP53 conduce a una inactivación bialélica en la mayoría de los casos de osteosarcoma.
  • En una minoría de casos de osteosarcoma (cerca de 5 %), se observa una amplificación de MDM2, lo que proporciona otro mecanismo para la pérdida de la función de TP53.[71,72]
  • Por lo común, RB1 está inactivado en un osteosarcoma; algunas veces debido a una mutación, pero generalmente por deleción.[71,72]
  • Otros genes con alteraciones que se repiten en los osteosarcomas son ATRX y DLG2.[71] Además, en un análisis de vías se observó una alteración de la vía de PI3K/blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) por mutaciones, pérdida o amplificación en casi la cuarta parte de los pacientes; la alteración más frecuente es la mutación o pérdida de PTEN.[72]
  • La diversidad de mutaciones notificadas en tumores de osteosarcoma en el momento del diagnóstico no proporciona dianas terapéuticas evidentes, ya que refleja principalmente la pérdida de genes supresores de tumores (por ejemplo, TP53, RB1 y PTEN) en lugar de la activación de oncogenes propuestos como dianas terapéuticas.
Hay varias mutaciones de línea germinal relacionadas con susceptibilidad al osteosarcoma; en el Cuadro 1 se resumen los síndromes y los genes vinculados a estas afecciones.
Las mutaciones en TP53 son las alteraciones de la línea germinal relacionadas con más frecuencia con el osteosarcoma. Las mutaciones en este gen se encuentran en cerca de 70 % de los pacientes de síndrome de Li-Fraumeni (SLF), lo que se vincula con un aumento de riesgo de osteosarcoma, cáncer de mama, distintos cánceres de encéfalo, sarcomas de tejido blando y otros cánceres. Aunque el rabdomiosarcoma es el sarcoma más común en niños de 5 años y menos con SLF relacionado con TP53, el osteosarcoma es el sarcoma más común en niños y adolescentes de 6 a 19 años.[73] En un estudio, se observó una frecuencia alta de casos de osteosarcoma en jóvenes (edad <30 años) que exhibían una mutación en TP53 relacionada con SLF o que probablemente se relacionaba con SLF (3,8 %), o una variante exónica poco frecuente de TP53 (5,7 %), con una frecuencia general de mutación en TP53 de 9,5 %.[74] En otro estudio se observaron mutaciones de la línea germinal en TP53 en 7 de 59 (12 %) casos de osteosarcoma sometidos a secuenciación de exoma completo.[72] Otros grupos notificaron tasas más bajas (3–7 %) de mutaciones de la línea germinal en TP53 en pacientes de osteosarcoma.[75,76]
Cuadro 1. Enfermedades genéticas que predisponen al osteosarcomaa
SíndromeDescripciónLocalizaciónGenFunción
IL-1 = interleucina-1; FNT = factor de necrosis tumoral; LMA = leucemia mieloide aguda; SMD = síndrome mielodisplásico; RANKL = receptor activador del factor nuclear ligando κβ.
aAdaptado de Kansara et al.[77]
Síndrome de Bloom [78]Es un trastorno hereditario infrecuente caracterizado por estatura baja y cambios de fotosensibilidad cutánea. A menudo se manifiesta con cara alargada y angosta, mandíbula pequeña, nariz grande y orejas prominentes.15q26.1BLM (RecQL3)Helicasa de ADN
Anemia de Diamond-Blackfan [79]Aplasia pura de glóbulos rojos hereditaria. Pacientes en riesgo de SMD y LMA. Se relaciona con anomalías esqueléticas, como rasgos faciales anormales (dorso nasal plano, hipertelorismo ocular). Proteínas ribosómicasProducción ribosómica [79,80]
Síndrome de Li-Fraumeni [81]Mutación hereditaria en el gen TP53. Los miembros de la familia afectados tienen un aumento de riesgo de tumores óseos, cáncer de mama, leucemia, tumores de encéfalo y sarcomas.17p13.1P53Reacción al daño del ADN
Enfermedad de Paget [82]Osteolisis excesiva con formación y remodelación anormal de hueso, que produce dolor debido a deformidad y debilidad ósea.18q21-qa22LOH18CR1Señalización IL-1/FNT; vía de señalización de RANKL
5q31
5q35-qter
Retinoblastoma [83]Tumor maligno de la retina. Aproximadamente el 66 % de los pacientes recibe el diagnóstico a los 2 años de edad y el 95 % lo recibe a los 3 años. Los pacientes con mutaciones hereditarias en las células germinativas presentan mayor riesgo de neoplasias secundarias.13q14.2RB1Sitio de control del ciclo celular
Síndrome de Rothmund-Thomson (también se llama poiquilodermia congénita) [84,85]Afección autosómica recesiva. Se relaciona con manifestaciones cutáneas (atrofia, telangiectasias y pigmentación), vello escaso, cataratas, estatura baja y anormalidades esqueléticas. Aumento de la incidencia de osteosarcoma a menor edad.8q24.3RTS (RecQL4)Helicasa de ADN
Síndrome de Werner [86]A menudo los pacientes tienen estatura baja, y poco después de cumplir los 20 años, empiezan a presentar signos de envejecimiento como encanecimiento y esclerosis cutánea. Más adelante se pueden presentar otros problemas propios del envejecimiento como cataratas, úlceras cutáneas y aterosclerosis.8p12-p11.2WRN (RecQL2)Helicasa de ADN; actividad de exonucleasa
Para obtener más información en inglés sobre estos síndromes genéticos, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

Evaluación de la respuesta al tratamiento inicial

Las modalidades en las que se utilizan imágenes, como la imaginología por resonancia magnética dinámica o la tomografía con emisión de positrones se encuentran en investigación como métodos no invasivos para evaluar la respuesta.[87-95]
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Clasificación celular del osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo

El osteosarcoma es un tumor maligno que se caracteriza por la formación directa de hueso o tejido osteoide por parte de las células tumorales. En la clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud [1] de los tumores óseos, los osteosarcomas se dividen en tumores centrales (medulares) y tumores superficiales (periféricos),[2,3] y se reconocen varios subtipos dentro de cada grupo.

Tumores centrales (medulares)

  • Osteosarcomas centrales convencionales. El subtipo patológico más común es el osteosarcoma central convencional, que se caracteriza por áreas de necrosis, mitosis atípicas, y tejido osteoide o cartilaginoso maligno. Los otros subtipos son mucho menos comunes y cada uno se presenta con una frecuencia de menos de 5 %.
  • Osteosarcomas telangiectásicos.[4,5] El osteosarcoma telangiectásico a veces se confunde en la radiografía con un quiste óseo aneurismático o un tumor de células gigantes. Esta variante se debe abordar como un osteosarcoma convencional.[4,5]
  • Osteosarcomas intraóseos bien diferenciados (grado bajo).
  • Osteosarcomas de células pequeñas.

Tumores superficiales (periféricos)

  • Osteosarcomas parosteales (yuxtacorticales) bien diferenciados (grado bajo).[6,7]
  • Osteosarcomas periósticos. Osteosarcomas de grado bajo a intermedio.[8-10]
  • Osteosarcomas superficiales de grado alto.[3,11,12]

Osteosarcoma parosteal y perióstico

El osteosarcoma parosteal se define como una lesión que surge de la superficie del hueso con un aspecto bien diferenciado en pruebas de imágenes y que tiene características histológicas de grado bajo.[13] El sitio más común del osteosarcoma parosteal es la parte distal posterior del fémur. El osteosarcoma parosteal se presenta con más frecuencia en pacientes mayores que el osteosarcoma convencional de grado alto; es más común en pacientes de 20 a 30 años. El osteosarcoma parosteal se puede tratar con éxito mediante la escisión amplia del tumor primario.[6,14]
El osteosarcoma perióstico suele aparecer como una masa de tejido blando de base amplia con erosión extrínseca de la corteza ósea subyacente.[9] Las características patológicas muestran un grado intermedio de diferenciación. En una serie de 119 pacientes, se notificaron metástasis en 17 pacientes.[9] La resección amplia es esencial. En una revisión de una sola institución se identificaron 29 pacientes con osteosarcoma perióstico.[8] La supervivencia sin enfermedad a 5 años fue de 83 %. Los autores no pudieron emitir una conclusión definitiva sobre los beneficios de la quimioterapia adyuvante. En otra revisión retrospectiva de una sola institución se identificaron 33 pacientes con osteosarcoma perióstico.[10] La supervivencia general (SG) a 10 años fue de 84 %. La SG a 10 años fue de 83 % para los pacientes sometidos a cirugía sola y de 86 % para los pacientes tratados con cirugía y quimioterapia. La European Musculoskeletal Oncology Society analizó de manera retrospectiva a 119 pacientes con osteosarcoma perióstico.[9] La SG fue de 89 % a los 5 años y de 83 % a los 10 años. De los pacientes, 81 se trataron con quimioterapia y entre ellos 50 recibieron la quimioterapia antes de la resección quirúrgica definitiva. No hubo diferencias en los resultados entre los pacientes que recibieron quimioterapia o que no la recibieron.
Los términos osteosarcoma parosteal y perióstico están incorporados en la bibliografía y son de uso amplio. Sin embargo, son confusos para los pacientes y los médicos. Sería más útil nombrar el osteosarcoma por su localización y grado histológico. El osteosarcoma de grado alto, que a veces se llama osteosarcoma convencional, por lo habitual surge en el centro y crece hacia el exterior, destruye la corteza y los tejidos blandos circundantes; no obstante, hay casos inequívocos de osteosarcoma de grado alto en localizaciones superficiales.[11] De modo similar, hay informes de osteosarcoma de grado bajo que aparece en la cavidad medular.

Osteosarcoma extraóseo

El osteosarcoma extraóseo es una neoplasia mesenquimatosa maligna sin vínculo directo con el sistema esquelético. En épocas anteriores, para el tratamiento del osteosarcoma extraóseo se seguían las mismas directrices que para el sarcoma de tejido blando;[15] sin embargo, en un análisis retrospectivo realizado por el grupo de estudio de osteosarcoma German-Austrian-Swiss, se identificó un desenlace favorable del osteosarcoma extraóseo tratado con cirugía y el tratamiento del osteosarcoma convencional.[16]

Histiocitoma fibroso maligno óseo

El histiocitoma fibroso maligno (HFM) óseo se debe diferenciar del histiocitoma fibroso angiomatoide, un tumor de grado bajo que no suele ser invasor, es pequeño y se relaciona con un desenlace excelente cuando se trata con cirugía sola.[17] En un estudio se indica que las tasas de supervivencia sin complicaciones son similares para el osteosarcoma y el HFM.[18]
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Información sobre la estadificación y el sitio del osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo

En otras épocas, se utilizaba el sistema de estadificación de Enneking para las neoplasias malignas esqueléticas.[1] Con este sistema, se infería la agresividad del tumor primario mediante los descriptores intracompartimental o extracompartimental. El sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer para tumores óseos malignos de tumor, ganglio, metástasis (TNM) no se emplea de forma generalizada para el osteosarcoma infantil, y los pacientes no se estratifican según grupos pronósticos de estadificación.
Para el tratamiento, el osteosarcoma se define según las siguientes categorías:
  • Localizado. Se considera que los pacientes sin enfermedad metastásica clínicamente detectable tienen un osteosarcoma localizado.
  • Metastásico. Se considera que los pacientes en quienes es posible detectar cualquier sitio de metástasis en el momento de la presentación inicial mediante estudios clínicos de rutina tienen osteosarcoma metastásico.

Osteosarcoma localizado

Los tumores localizados se circunscriben al hueso de origen. Los pacientes con lesiones segmentarias confinadas en el hueso que incluyen el tumor primario se consideran con enfermedad localizada si las lesiones segmentarias se pueden incluir en la resección quirúrgica planificada.[2] Alrededor de la mitad de los tumores se originan en el fémur y, de estos, 80 % se presentan en el fémur distal. Otros sitios primarios importantes, en orden descendiente de frecuencia, son la tibia proximal, el húmero proximal, la pelvis, la mandíbula, el peroné y las costillas.[3] Es más probable que el osteosarcoma en la cabeza y el cuello sea de grado bajo [4] y se presente en pacientes de más edad que el osteosarcoma en los huesos de las extremidades.

Osteosarcoma metastásico

En el momento del diagnóstico, se encuentran indicios radiológicos de depósitos de tumores metastásicos en los pulmones, otros huesos u otros sitios distantes en alrededor de 20 % de los pacientes en el momento del diagnóstico, con 85 a 90 % de enfermedad metastásica presente en los pulmones. El segundo sitio más común de metástasis es otro hueso.[5] La metástasis en otros huesos puede ser solitaria o múltiple. El síndrome de osteosarcoma multifocal se refiere a una presentación de focos múltiples de osteosarcoma sin un tumor primario evidente, a menudo con compromiso metafisiario simétrico.[3]

Evaluación para la estadificación

Para pacientes con osteosarcoma confirmado, además de las radiografías simples del sitio primario de un solo plano del hueso entero afectado para evaluar metástasis no contiguas, se deben llevar a cabo los siguientes estudios de estadificación antes del tratamiento:[6]
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM) del sitio primario para incluir todo el hueso.
  • Tomografía computarizada (TC) si no se dispone de IRM.
  • Gammagrafía ósea.
  • Radiografía del tórax posteroanterior y lateral.
  • TC del tórax.
La tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18- fludesoxiglucosa es una modalidad opcional de estadificación.
En una revisión retrospectiva de 206 pacientes de osteosarcoma, se compararon la gammagrafía ósea, la TEP y la TEP-TC para la detección de metástasis óseas.[7] La TEP-TC fue más sensible y precisa que la gammagrafía ósea y, con la combinación de ambos estudios con imágenes se logró la sensibilidad más alta para diagnosticar metástasis óseas del osteosarcoma.
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo

Un tratamiento exitoso generalmente exige la combinación de quimioterapia sistémica eficaz y la resección completa de la enfermedad clínicamente detectable. Se recomienda el uso de soportes protectores para los pacientes con tumores en huesos que soportan peso a fin de evitar fracturas patológicas que impidan la cirugía preservadora de un miembro.
Es imprescindible que un oncólogo ortopédico familiarizado con el control quirúrgico de esta enfermedad realice la evaluación inicial. Esta evaluación, que incluye estudios con imágenes, se debe hacer antes de la biopsia inicial, ya que una biopsia realizada de manera indebida puede poner en peligro el procedimiento para preservar un miembro.
En ensayos clínicos aleatorizados se ha establecido que tanto la quimioterapia adyuvante como la neoadyuvante son eficaces para prevenir las recaídas en pacientes con tumores clínicamente no metastásicos.[1]; [2][Grado de comprobación: 1iiA] El Pediatric Oncology Group condujo un estudio en el que los pacientes se asignaron al azar para una amputación inmediata o una amputación después de la terapia neoadyuvante. Un gran porcentaje de pacientes rehusaron ser asignados al azar y el estudio se suspendió sin lograr alcanzar las metas fijadas para el número de participantes. En el pequeño número de pacientes que llegaron a tratarse, no hubo diferencia en los desenlaces entre quienes recibieron quimioterapia preoperatoria versus quimioterapia posoperatoria.[3]
El tratamiento del osteosarcoma también depende del grado histológico:
  • Osteosarcoma de grado alto. Para el osteosarcoma de grado alto se necesita cirugía y quimioterapia sistémica, ya sea que surja en la localización central convencional o en la superficie de un hueso.
  • Osteosarcoma de grado bajo. El osteosarcoma de grado bajo se puede tratar con éxito con resección quirúrgica amplia, independientemente del sitio de origen.
  • Osteosarcoma de grado intermedio. A veces, los patólogos caracterizan los tumores como osteosarcoma de grado intermedio. La toma de decisiones de tratamiento para los osteosarcomas de grado intermedio es difícil. Cuando una biopsia tumoral indica que se trata de un osteosarcoma de grado intermedio, una opción es proceder con una resección amplia. Si se dispone del tumor completo, el patólogo puede examinar más tejido y evaluar el tejido blando y la invasión linfovascular que, a menudo, puede poner en claro la naturaleza de la lesión.
    Si se confirma que en la lesión hay elementos de grado alto, se indica quimioterapia sistémica, al igual que para cualquier osteosarcoma de grado alto. El Pediatric Oncology Group realizó un estudio en el que los pacientes de osteosarcoma de grado alto se asignaron al azar a cirugía definitiva inmediata seguida de quimioterapia adyuvante o a un período inicial de quimioterapia seguida de cirugía definitiva.[3] El desenlace fue el mismo para ambos grupos. Aunque la estrategia de quimioterapia inicial seguida de cirugía definitiva se ha convertido en el abordaje de aplicación casi universal para el osteosarcoma, en este estudio se indica que no hay un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento si se realiza la cirugía definitiva antes de que comience la quimioterapia; esto puede ayudar a aclarar los diagnósticos equívocos del osteosarcoma de grado intermedio.
Es importante identificar el osteosarcoma intraóseo bien diferenciado del osteosarcoma parosteal porque estos tipos de tumores se relacionan con el pronóstico más favorable y es posible tratarlos con éxito solo mediante extirpación amplia del tumor primario.[4,5] En general, el osteosarcoma perióstico tiene un pronóstico bueno [6] y el tratamiento se guía según el grado histológico.[5,7]
El histiocitoma fibroso maligno (HFM) óseo se trata de acuerdo con los protocolos de tratamiento del osteosarcoma.[8]
En el Cuadro 2 se describen las opciones de tratamiento para el osteosarcoma y el HFM óseo localizados, metastásicos y recidivantes.
Cuadro 2. Opciones de tratamiento para el osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo
Grupo de tratamientoOpciones de tratamiento
Osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo localizadosExtirpación quirúrgica del tumor primario.
Quimioterapia.
Radioterapia, si no es posible realizar una cirugía o si los márgenes quirúrgicos no son adecuados.
Osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo con enfermedad metastásica en el momento del diagnósticoQuimioterapia.
 Metástasis solo en el pulmónQuimioterapia preoperatoria seguida de cirugía para extirpar el tumor residual.
 Metástasis óseas solas o metástasis óseas y pulmonaresQuimioterapia preoperatoria seguida de cirugía para extirpar el tumor primario y toda la enfermedad metastásica (por lo general en los pulmones) seguida de quimioterapia combinada posoperatoria.
Cirugía para extirpar el tumor primario seguida de quimioterapia y, luego, resección de la enfermedad metastásica (por lo general en los pulmones).
Osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo recidivantesCirugía para extirpar todos los sitios de enfermedad metastásica.
Quimioterapia.
Terapia dirigida.
 Recidiva pulmonar solaCirugía para extirpar el tumor.
 Recidiva con metástasis óseas solasCirugía para extirpar el tumor.
153Sm-EDTMP con apoyo de células madre o sin este.
 Segunda recidiva del osteosarcomaCirugía para extirpar el tumor.
153Sm-EDTMP = samario Sm 153-ácido etilendiaminotetrametilenfosfónico.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque se ha observado un aumento gradual de la incidencia general del cáncer infantil desde 1975.[9] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permitan alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:
  • Médicos de atención primaria.
  • Cirujano ortopedista con experiencia en tumores óseos.
  • Patólogos.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas infantiles.
  • Psicólogos.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[10] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. En general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como el estándar. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
Bibliografía
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  2. Bernthal NM, Federman N, Eilber FR, et al.: Long-term results (>25 years) of a randomized, prospective clinical trial evaluating chemotherapy in patients with high-grade, operable osteosarcoma. Cancer 118 (23): 5888-93, 2012. [PUBMED Abstract]
  3. Goorin AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M, et al.: Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651. J Clin Oncol 21 (8): 1574-80, 2003. [PUBMED Abstract]
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  9. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento del osteosarcoma y el histiocitoma maligno óseo localizados

Los pacientes con osteosarcoma localizado que se someten a cirugía y quimioterapia presentan una supervivencia general (SG) a 5 años de 62 a 65 %.[1] Resulta crucial llevar a cabo una resección quirúrgica completa en los pacientes con osteosarcoma localizado; sin embargo, por lo menos 80 % de los pacientes tratados con cirugía sola presentarán enfermedad metastásica.[2] Se ha establecido mediante ensayos clínicos aleatorizados que la quimioterapia adyuvante es eficaz para prevenir la recaída o recidiva en pacientes con tumores primarios localizados resecables.[2]; [3][Grado de comprobación: 1iiA]
El histiocitoma fibroso maligno (HFM) óseo se observa en adultos mayores. Los pacientes de histiocitoma fibroso maligno (HFM) óseo se tratan según los protocolos de tratamiento del osteosarcoma y el desenlace para los pacientes de HFM resecable es similar al desenlace para los pacientes de osteosarcoma.[4] Del mismo modo que para el osteosarcoma, los pacientes con una necrosis favorable (≥90 % de necrosis) tienen una supervivencia más prolongada que aquellos con una necrosis inferior (<90 % necrosis).[5] Muchos pacientes de HFM necesitarán quimioterapia preoperatoria para lograr una escisión local amplia.[6]

Opciones de tratamiento para el osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo localizados

Las opciones de tratamiento para el osteosarcoma y el HFM óseo localizados son las siguientes:
  1. Extirpación quirúrgica del tumor primario.
  2. Quimioterapia (es posible comenzarla antes o después de la resección quirúrgica definitiva del tumor primario).
  3. Radioterapia, si no es posible realizar una cirugía o si los márgenes quirúrgicos no son adecuados.

Extirpación quirúrgica del tumor primario

La extracción quirúrgica del tumor primario con márgenes adecuados es un componente esencial de la estrategia curativa en los pacientes con osteosarcoma localizado. El tipo de cirugía necesaria para la ablación del tumor primario depende de varios factores que se deben evaluar en cada caso.[7]
En general, más de 80 % de los pacientes con osteosarcoma en las extremidades se pueden tratar mediante un procedimiento para preservar un miembro y no necesitan amputación.[8] Los procedimientos para preservar un miembro se planifican solo cuando la estadificación preoperatoria indica que es posible lograr márgenes quirúrgicos amplios. En un estudio, los pacientes sometidos a procedimientos para preservar un miembro que tuvieron una respuesta histológica precaria y márgenes quirúrgicos estrechos tuvieron una tasa alta de recidiva local.[9]
La reconstrucción después de la cirugía para preservar un miembro se puede lograr con muchas opciones, como endoprótesis metálicas, aloinjerto, injerto óseo autógeno vascularizado y rotoplastia. Otra opción disponible es la distracción osteogénica con transporte óseo para los pacientes cuyos tumores no comprometen la epífisis de los huesos largos.[10] Con este procedimiento se logra una reconstrucción estable que restablece el funcionamiento normal de la extremidad.
La elección de la reconstrucción óptima implica muchos factores; entre ellos, los siguientes:[11][Grado de comprobación: 1iiA]
  • Sitio y tamaño del tumor primario.
  • Capacidad para preservar el suministro neurovascular de la extremidad distal.
  • Edad del paciente y posibilidad de crecimiento adicional.
  • Necesidades y deseos del paciente y la familia para funciones específicas como la participación en deportes.
Si una reconstrucción complicada retrasa o prohíbe la reanudación de la quimioterapia sistémica, es posible que la preservación del miembro ponga en peligro la probabilidad de curación. En análisis retrospectivos se observó que la demora (≥21 días) para reanudar la quimioterapia después de una cirugía definitiva se relaciona con un aumento del riesgo de recidiva tumoral y muerte.
Para algunos pacientes, la amputación sigue siendo la elección óptima para el tratamiento del tumor primario. Una fractura patológica que se observa en el momento del diagnóstico o durante la quimioterapia preoperatoria no excluye la cirugía para preservar un miembro si fuera posible lograr márgenes quirúrgicos amplios.[12] Si el examen patológico de la pieza quirúrgica muestra márgenes inadecuados, se debe considerar una amputación inmediata; en particular, si la necrosis histológica después de la quimioterapia preoperatoria fue precaria.[13]
El grupo German Cooperative Osteosarcoma Study realizó un análisis retrospectivo de 1802 pacientes de osteosarcoma localizado y metastásico sometidos a resección quirúrgica de toda la enfermedad clínicamente detectable.[14][Grado de comprobación: 3iiA] La recidiva local (n = 76) se relacionó con un riesgo alto de muerte por osteosarcoma. Los factores relacionados con un aumento del riesgo de recidiva local incluyeron no participar en un ensayo clínico, sitio primario pélvico, cirugía para preservar un miembro, infiltración de tejido blando más allá del periostio, respuesta patológica precaria a la quimioterapia inicial, incumplimiento de la quimioterapia planificada y realización de la biopsia en una institución diferente de la institución donde se realizó la cirugía definitiva.
Los pacientes sometidos a amputación tienen tasas de recidiva local más bajas que los pacientes sometidos a procedimientos para preservar un miembro.[15] No hay diferencia en la SG entre los pacientes que se sometieron inicialmente a amputación y quienes se sometieron a cirugía para preservar un miembro. Los pacientes con tumores en el fémur tienen una tasa de recidiva local más alta que aquellos con tumores primarios en la tibia o la fíbula. Se han evaluado la rotoplastia y otros procedimientos de preservación de un miembro en cuanto a su resultado funcional como en su efecto en la supervivencia. Si bien la resección para preservar un miembro es el procedimiento actual de control local en la mayoría de las instituciones pediátricas, hay pocos datos que indiquen que la preservación del miembro inferior sea muy superior a la amputación con respecto a la calidad de vida de los pacientes.[16]

Quimioterapia

Quimioterapia preoperatoria
Casi todos los pacientes reciben quimioterapia preoperatoria intravenosa como tratamiento inicial. Sin embargo, no se determinó una quimioterapia estándar específica. Los protocolos actuales de quimioterapia incluyen combinaciones de los siguientes fármacos: dosis altas de metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatino, ifosfamida, etopósido y carboplatino.[17-25]
Datos probatorios (quimioterapia preoperatoria):
  1. En un metanálisis de protocolos para el tratamiento del osteosarcoma, se concluyó que los regímenes que contienen 3 fármacos quimioterapéuticos activos eran superiores a los regímenes que contienen 2 fármacos activos.[26]
    • En el metanálisis, también se concluyó que los regímenes con 4 fármacos activos no eran superiores a los regímenes con 3 fármacos activos.
    • En el mismo metanálisis, se indicó que los regímenes de 3 fármacos que no incluían dosis altas de metotrexato fueron inferiores a los regímenes de 3 dosis que incluían metotrexato.
  2. En un estudio italiano se utilizaron regímenes con menos ciclos de dosis altas de metotrexato y se observó una probabilidad más baja de supervivencia sin complicaciones (SSC) que en los estudios anteriores en los que se usaron regímenes con más ciclos de dosis altas de metotrexato.[27][Grado de comprobación: 2A]
  3. El Children's Oncology Group (COG) llevó a cabo un ensayo aleatorizado prospectivo con niños y adultos jóvenes recién diagnosticados con osteosarcoma localizado. Todos los pacientes recibieron cisplatino, doxorrubicina y dosis altas de metotrexato. La mitad de los pacientes se asignaron asignados al azar para recibir ifosfamida. En una segunda aleatorización, la mitad de los pacientes se asignaron a recibir el compuesto biológico muramil tripéptido fosfatidiletanolamina encapsulado en liposomas (L-MTP-PE) después de la resección quirúrgica definitiva.[28][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La adición de ifosfamida no mejoró el desenlace.
    • La adición del L-MTP-PE produjo una mejora de la SSC, pero no pasó la prueba convencional de significación estadística (P = 0,08), y una mejora significativa de la SG (78 vs. 70 %; P = 0,03).
    • Se ha especulado sobre la posible contribución del tratamiento posterior a la recaída, aunque no hubo diferencias en cuanto a los abordajes quirúrgicos luego de la recaída en los pacientes que recayeron. La función apropiada del L-MTP-PE en el tratamiento del osteosarcoma permanece como tema de discusión.[29]
  4. El COG realizó una serie de estudios piloto con pacientes de sarcoma localizado recién diagnosticado.[30][Grado de comprobación: 2A]
    1. En el primero de estos estudios, los pacientes con grados más bajos de necrosis después del tratamiento inicial recibieron terapia posterior con una dosis acumulada superior a 600 mg/m2 de doxorrubicina.
    2. En el segundo estudio, todos los pacientes recibieron quimioterapia inicial de 4 fármacos con cisplatino, doxorrubicina, dosis altas de metotrexato e ifosfamida. Los pacientes con los grados más bajos de necrosis recibieron luego una dosis acumulada más alta de 600 mg/m2 de doxorrubicina.
    3. En el tercer estudio, todos los pacientes recibieron la misma quimioterapia inicial de 4 fármacos que los pacientes del segundo estudio. Los pacientes con grados más bajos de necrosis recibieron dosis más altas de ifosfamida a la que se agregó etopósido durante un tratamiento posterior.
    • Los desenlaces de los tres estudios piloto fueron similares entre sí y a los de los controles históricos.
    • Todos los pacientes recibieron dexrazoxano antes de cada dosis de doxorrubicina. La adición de dexrazoxano no pareció disminuir la tasa de necrosis apropiada después del tratamiento inicial o reducir la SSC.
    • El acortamiento fraccionario del ventrículo izquierdo, que se midió con ecocardiografía, tuvo un efecto mínimo a las 78 semanas del ingreso en el estudio.
    • No hubo pruebas de aumento de riesgo de una leucemia secundaria.
Quimioterapia posoperatoria
Tradicionalmente, en algunos ensayos clínicos se usó el grado de necrosis tumoral para determinar si se administraba quimioterapia posoperatoria. En general, si la necrosis tumoral excedía 90 %, se continuaba con el régimen de quimioterapia preoperatoria. Cuando la necrosis tumoral era menor de 90 %, algunos grupos incorporaron fármacos no utilizados en la terapia preoperatoria.
Los pacientes con menos necrosis después de la quimioterapia inicial tienen un pronóstico inferior al de los pacientes con más necrosis. Aun así, el pronóstico es sustancialmente mejor que el de los pacientes tratados con cirugía sola sin quimioterapia adyuvante. A partir de los siguientes datos probatorios, no es adecuado concluir que los pacientes con menos necrosis no responden a la quimioterapia y que la quimioterapia adyuvante se debe omitir para estos pacientes. La quimioterapia después de la cirugía definitiva debe incluir los fármacos utilizados en la primera fase del tratamiento a menos que se presente una clara e inequívoca enfermedad progresiva durante la fase inicial.
Datos probatorios (quimioterapia posoperatoria):
  1. En una experiencia temprana, el grupo cooperativo alemán realizó un ensayo sobre osteosarcoma en el que se cambió el régimen de quimioterapia después del tratamiento inicial para los pacientes con poca necrosis.[31] Se interrumpió la administración de los fármacos usados antes de la cirugía y se los reemplazó con otros.
    • Los desenlaces fueron mucho más precarios para estos pacientes que para los pacientes que continuaron recibiendo los mismos fármacos.
  2. En un ensayo preliminar limitado a una institución se puso a prueba la estrategia de interrumpir la administración de los fármacos usados en la fase inicial para pacientes con la necrosis más precaria; la terapia posoperatoria incluyó melfalán con reconstitución de células madre autógenas.[32]
    • La SSC a 5 años para este grupo fue de 28 %, que fue más baja que la observada en muchas series grandes en las que se continuó la administración de fármacos pese a un grado menor de necrosis.
  3. Adición de cisplatino.
    • El abordaje de incorporar fármacos no utilizados durante la terapia preoperatoria se fundamentó en los primeros informes del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) en los que se indicó que la adición de cisplatino a la quimioterapia posoperatoria mejoraba el desenlace para los pacientes con menos de 90 % de necrosis tumoral.[33] Con un seguimiento más largo, el desenlace para los pacientes con menos de 90 % de necrosis tumoral tratados en el MSKCC fue el mismo, ya fuera que recibieran o no cisplatino en la fase posoperatoria de tratamiento.[34]
    • En ensayos posteriores realizados por otros grupos no se logró demostrar una mejora de la SSC cuando los fármacos no incluidos en el régimen preoperatorio se agregaron a la terapia posoperatoria.[18,35]
  4. Adición de interferón o terapia con dosis altas.
    • El consorcio internacional del European and American Osteosarcoma Study Group (EURAMOS) se constituyó para conducir un ensayo prospectivo aleatorizado numeroso con el fin de determinar si la modificación del régimen de quimioterapia según el grado de necrosis mejoraría la SSC. Todos los pacientes recibieron tratamiento inicial con cisplatino, doxorrubicina y dosis altas de metotrexato (MAP). Los pacientes con más de 90 % de necrosis se asignaron al azar para continuar con la misma quimioterapia luego de la cirugía o recibir la misma quimioterapia e interferón. La adición del interferón no mejoró la probabilidad de SSC.[36][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • En el mismo ensayo EURAMOS, los pacientes con menos de 90 % de necrosis se asignaron al azar para continuar con la misma quimioterapia o recibir la misma quimioterapia con la adición de dosis altas de ifosfamida y etopósido (MAPIE). Luego de una mediana de seguimiento de más de 61 meses, no hubo diferencias en la SSC entre los dos grupos. La intensificación del tratamiento en el grupo que recibió MAPIE produjo mayores efectos tóxicos que el tratamiento en el grupo estándar que recibió MAP.[37][Grado de comprobación: 1iiDi]
Otros abordajes quimioterapéuticos que no se consideran eficaces
El Italian Sarcoma Group y el Scandinavian Sarcoma Group realizaron un ensayo clínico con pacientes de osteosarcoma que presentaban enfermedad metastásica clínicamente detectable.[38] La consolidación con dosis altas de etopósido y carboplatino seguida de reconstitución de células madre autógenas no pareció mejorar el desenlace y los investigadores no recomiendan esta estrategia para el tratamiento del osteosarcoma.
En estudios de laboratorio en los que se emplearon líneas celulares y xenoinjertos, se indicó que los bisfosfonatos tienen un efecto activo contra el osteosarcoma.[39] En un ensayo clínico de una sola institución, se demostró que el pamidronato se podría administrar simultáneamente y de modo inocuo con la quimioterapia multifarmacológica a pacientes con diagnóstico reciente de osteosarcoma.[39] Los grupos cooperativos franceses que trabajan con sarcoma en niños y adultos realizaron un ensayo prospectivo para el tratamiento del osteosarcoma.[40] Todos los pacientes recibieron quimioterapia multifarmacológica y se los asignó al azar para recibir zoledronato o no recibirlo. La adición de zoledronato no mejoró la SSC.

Radioterapia

Si la resección quirúrgica completa no es factible o si los márgenes quirúrgicos son inadecuados, es posible que la radioterapia mejore la tasa de control local.[41,42]; [43][Grado de comprobación: 3iiA] La radioterapia se debe considerar para los pacientes con osteosarcoma de la cabeza y el cuello que tienen márgenes de resección positivos o inciertos.[44][Grado de comprobación: 3iiA] Si bien se acepta la idea de que el abordaje estándar es la resección quirúrgica primaria, en un análisis retrospectivo de un grupo pequeño de pacientes cuidadosamente seleccionados, se notificó que algunos pacientes lograron una SSC a largo plazo con radioterapia de haz externo para el control local.[45][Grado de comprobación: 3iiiA]
Investigadores de una sola institución informaron sobre 28 niños y adultos jóvenes con osteosarcoma que se trataron con radioterapia para el control local.[46] De los pacientes, 16 recibieron radioterapia durante el curso de tratamiento primario y 12 pacientes recibieron radioterapia como parte de la terapia de rescate después de la recidiva. La incidencia acumulada de fracaso local a 5 años fue de 25 % para los pacientes que recibieron radioterapia durante el tratamiento primario y de 44 % para los pacientes con enfermedad recidivante. Se observó progresión tumoral local en 3 de los 13 pacientes (23 %) que se trataron con radioterapia adyuvante luego de la resección, mientras que 3 de los 6 pacientes (50 %) que recibieron radioterapia definitiva como modalidad única de control local, presentaron progresión local.

Osteosarcoma de la cabeza y el cuello

En comparación con el osteosarcoma de las extremidades, el osteosarcoma de la cabeza y el cuello se presenta en la población de mayor edad.[44,47-50] En el grupo de edad pediátrica, es más probable que los osteosarcomas de la cabeza y el cuello sean de grado bajo o intermedio que los tumores de las extremidades.[51,52] En todas las series notificadas se recalca la necesidad de una resección quirúrgica completa.[44,47-52][Grado de comprobación: 3iiiA] La probabilidad de cura del osteosarcoma de la cabeza y el cuello con cirugía sola es mayor que la del osteosarcoma de las extremidades. Cuando los márgenes quirúrgicos son positivos, hay una tendencia hacia la mejora de la supervivencia con radioterapia adyuvante.[44,49][Grado de comprobación: 3iiiA]
Si bien no se cuenta con ensayos aleatorizados en los que se evalúen los beneficios de la quimioterapia para el osteosarcoma de la cabeza y el cuello, en varias series se indica que hay un beneficio.[47,53] Se debe considerar la quimioterapia en el caso de pacientes más jóvenes con osteosarcomas de la cabeza y el cuello de grado alto.[51,54]
El osteosarcoma de la cabeza y el cuello presenta un mayor riesgo de recidiva local y menor riesgo de metástasis a distancia que el osteosarcoma de las extremidades.[47,49,50,55]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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Tratamiento del osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo metastásicos en el momento del diagnóstico

Cerca de 20 a 25 % de los pacientes con sarcoma osteogénico presentan al inicio enfermedad metastásica clínicamente detectable. Entre los pacientes de enfermedad metastásica en el momento de la presentación inicial, casi 20 % permanecerá de forma continua sin enfermedad y alrededor de 30 % sobrevivirá 5 años a partir del diagnóstico.[1]
El pulmón es el sitio más común de enfermedad metastásica inicial.[2] Los pacientes con metástasis limitadas a los pulmones tienen un mejor desenlace que los pacientes con metástasis en otros sitios o en los pulmones combinadas con metástasis en otros sitios.[1,3]

Opciones de tratamiento del osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo metastásicos en el momento del diagnóstico

Las opciones de tratamiento del osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno (HFM) óseo metastásicos en el momento del diagnóstico son las siguientes:
  1. Quimioterapia.
Los fármacos quimioterapéuticos usados incluyen el metotrexato en dosis altas, la doxorrubicina, el cisplatino, la ifosfamida en dosis altas, el etopósido y, en algunos informes, el carboplatino o la ciclofosfamida.
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. La ifosfamida en dosis altas (17,5 g por ciclo) combinada con el etopósido produjo una respuesta completa (10 %) o parcial (49 %) en pacientes de osteosarcoma metastásico recién diagnosticado.[4]
  2. Sin embargo, del mismo modo que para la enfermedad localizada, no se cuenta con datos probatorios de que la adición de ifosfamida o etopósido contribuya a mejorar la supervivencia sin complicaciones (SSC) o la supervivencia general (SG) de los pacientes con enfermedad metastásica; además, en este entorno, la adición de estos fármacos queda a juicio del médico.
  3. Mediante el uso de un diseño factorial para pacientes de osteosarcoma metastásico (n = 91), se evaluó la adición de muramil tripéptido o ifosfamida a un régimen de quimioterapia estándar que incluía cisplatino, metotrexato en dosis altas y doxorrubicina.[5]
    • Hubo una ventaja nominal con la adición de muramil tripéptido (aunque no con la de ifosfamida) en términos de SSC y de SG, pero no se cumplieron los criterios de significación estadística.
Las opciones de tratamiento del HFM óseo con metástasis en el momento de la presentación inicial son las mismas que para el tratamiento del osteosarcoma metastásico. Los pacientes de HFM irresecable o metastásico tienen un desenlace muy precario.[6]

Opciones de tratamiento para las metástasis pulmonares solas

Las opciones de tratamiento para los pacientes con metástasis pulmonares son las siguientes:
  1. Quimioterapia preoperatoria seguida de cirugía para extirpar el tumor residual.
Los pacientes con lesiones pulmonares metastásicas como único sitio de enfermedad metastásica deben, si fuera posible, someterse a la resección de las lesiones pulmonares. En general, esto se hace después de la administración de la quimioterapia preoperatoria. En aproximadamente 10 % de los pacientes, todas las lesiones pulmonares desaparecen después de la quimioterapia preoperatoria.[3] Es posible lograr la resección completa de la enfermedad metastásica pulmonar en un porcentaje alto de pacientes con nódulos residuales en el pulmón después de la quimioterapia preoperatoria. La tasa de curación es, en esencia, nula sin la resección completa de las lesiones metastásicas pulmonares residuales.
En los pacientes que presentan osteosarcoma primario y metástasis limitada a los pulmones y que logran una remisión quirúrgica completa, la SSC a 5 años es de cerca de 20 a 25 %. Los nódulos metastásicos múltiples confieren un pronóstico más precario que cuando hay 1 o 2 nódulos y el compromiso del pulmón bilateral es peor que el unilateral.[1] Los pacientes con lesiones periféricas quizás tengan un mejor pronóstico que aquellos con lesiones centrales.[7] Los pacientes con menos de 5 nódulos restringidos a un pulmón tal vez logren una SSC a 5 años de cerca de 40 a 50 %.[1]

Opciones de tratamiento para las metástasis óseas solas u óseas con metástasis pulmonares

El segundo sitio más común de metástasis es otro hueso alejado del tumor primario. Los pacientes con metástasis a otros huesos distantes del tumor primario tiene una SSC y una SG de casi 10 %.[1] En la experiencia italiana con pacientes que presentaron tumores primarios en las extremidades y metástasis sincrónica en otros huesos, solo 3 de 46 pacientes permanecieron libres de enfermedad de forma continua 5 años después.[8] Los pacientes con lesiones transarticulares segmentarias tienen un pronóstico precario.[9]
El osteosarcoma multifocal es diferente al osteosarcoma con una lesión primaria claramente delineada y metástasis óseas limitadas. El osteosarcoma multifocal clásico se presenta con lesiones metafisarias simétricas y a veces es difícil determinar cuál es la lesión primaria. Los pacientes con enfermedad ósea multifocal en el momento de presentación tienen un pronóstico extremadamente precario. No se notificó que algún paciente de osteosarcoma multifocal sincrónico se haya curado nunca, pero la quimioterapia sistémica y la resección quirúrgica radical a veces logran una prolongación importante de la vida.[10,11]
Las opciones de tratamiento para las metástasis óseas solas o con metástasis pulmonares son las siguientes:
  1. Quimioterapia preoperatoria seguida de cirugía para extirpar el tumor primario y toda la enfermedad metastásica (por lo general, en los pulmones) seguida de quimioterapia combinada posoperatoria.
  2. Cirugía para extirpar el tumor primario seguida de quimioterapia y, luego, resección de la enfermedad metastásica (por lo general, en los pulmones).
Cuando no se puede usar el ciclo de tratamiento habitual con quimioterapia preoperatoria seguida de ablación quirúrgica del tumor primario y resección de toda la enfermedad metastásica manifiesta (por lo general, en los pulmones) seguido de quimioterapia combinada posoperatoria, es posible utilizar un abordaje alternativo. Este abordaje de tratamiento alternativo comienza con cirugía del tumor primario, seguida de quimioterapia y, luego, resección quirúrgica de la enfermedad metastásica (por lo general, en los pulmones). Este abordaje alternativo quizás sea apropiado para pacientes con dolor intratable, fractura patológica o infección descontrolada del tumor cuando la iniciación de la quimioterapia puede crear el riesgo de septicemia.

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
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Tratamiento del osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo recidivantes

Alrededor de 50 % de las recaídas se presentan dentro de los 18 meses de finalizar el tratamiento y solo 5 % de las recaídas se presentan más allá de los 5 años.[1-4]
Los factores pronósticos para el osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno (HFM) óseo recidivantes son los siguientes:
  • Tiempo transcurrido desde el diagnóstico. En 564 pacientes con recidiva, los pacientes cuya enfermedad recidivó dentro de los 2 años del diagnóstico tuvieron un pronóstico más precario que los pacientes cuya enfermedad recidivó luego de 2 años.[1] En otra serie de 431 pacientes, las recidivas que se presentaron a menos de 2 años desde el diagnóstico se vincularon con desenlaces más precarios.[5]
  • Edad en el momento del diagnóstico inicial. Una mayor edad en el momento de la inscripción inicial en el estudio se relacionó con un pronóstico más precario.[5]
  • Enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. La presencia de enfermedad metastásica en el cuadro clínico inicial se relacionó con un pronóstico más precario.[5]
  • Respuesta tumoral a la quimioterapia preoperatoria. Los pacientes con respuesta histológica buena a la quimioterapia preoperatoria inicial tuvieron una mejor supervivencia general (SG) luego de la recidiva que aquellos con respuestas precarias.[1]
  • Sitio de las metástasis. La probabilidad de una metástasis de pulmón a 5 años es de 28 % en los pacientes con enfermedad localizada.[6] En dos series numerosas, la incidencia de recidiva por ubicación fue la siguiente: pulmón solo (65–80 %), hueso solo (8–10 %), recidiva local sola (4–7 %) y recaída combinada (10–15 %).[4,7] Las metástasis abdominales son poco frecuentes, pero a veces se presentan incluso 4 años después del diagnóstico.[8] El Children's Oncology Group (COG) notificó los desenlaces de 431 pacientes jóvenes con osteosarcoma recidivante.[5][Grado de comprobación: 3iiDiv] Los pacientes con recidivas pulmonares y óseas tuvieron desenlaces más precarios que los pacientes con recidiva pulmonar sola (P = 0,005).
  • Resecabilidad quirúrgica. Los pacientes de osteosarcoma recidivante se deben evaluar para determinar la posibilidad de resección quirúrgica, ya que a veces se pueden curar con resección quirúrgica radical, con quimioterapia o sin esta.[9,7,10-13]
    El control del osteosarcoma después de una recidiva depende de una resección quirúrgica completa de todos los sitios donde se presente metástasis clínica localizable. Si no se intenta o no se puede llevar a cabo una resección quirúrgica, la progresión y la muerte son inevitables. La capacidad de lograr una resección completa de la enfermedad recidivante es el factor pronóstico más importante en la primera recaída, con una tasa de supervivencia a 5 años de 20 a 45 % después de una resección completa de los tumores pulmonares metastásicos, y una tasa de supervivencia de 20 % después de una resección completa de las metástasis en otros sitios.[4,7,13,14]

Opciones de tratamiento para el osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo recidivantes

Las opciones de tratamiento para el osteosarcoma y el HFM óseo recidivantes son las siguientes:
  1. Cirugía para extirpar todos los sitios de enfermedad metastásica.
  2. Quimioterapia.
  3. Terapia dirigida.
  4. Radioterapia.
La función de la quimioterapia sistémica para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma recidivante no está bien definida. La selección de tratamiento sistémico adicional depende de muchos factores, incluso el sitio de la recidiva, el tratamiento primario previo y las consideraciones individuales de cada paciente.
El COG notificó los desenlaces de pacientes con osteosarcoma recidivante de siete ensayos de fase II, ningún paciente obtuvo beneficio con el tratamiento.[15] La supervivencia sin complicaciones (SSC) de 96 pacientes con osteosarcoma y enfermedad medible fue de 12 % a los 4 meses (intervalo de confianza de [IC] 95 %, 6–19 %). No hubo diferencia significativa en la SSC de los ensayos de acuerdo con el número de regímenes de tratamientos previos, la edad, el sexo o la etnicidad. Se describió otro ensayo de fase II con un diseño diferente. En este ensayo, los pacientes con osteosarcoma y metástasis pulmonares se sometieron a resección quirúrgica de todos los nódulos pulmonares y luego se trataron por vía inhalada con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). La SSC a 12 meses para 42 pacientes evaluables inscritos en este estudio fue de 20 % (IC 95 %, 10–34 %).
Se han estudiado los siguientes fármacos quimioterapéuticos y de terapia dirigida para tratar el osteosarcoma y el HFM óseo recidivantes:
  • La ifosfamida sola con uroprotección de mesna o combinada con etopósido ha exhibido actividad en hasta un tercio de los pacientes de osteosarcoma recidivante que no habían recibido antes el fármaco.[16-19]
  • En una comparación sin aleatorización de 2 dosis de gemcitabina, una dosis más alta de este fármaco (900 mg/m2) se relacionó con una mejor tasa de respuesta y supervivencia más prolongada que la dosis más baja (675 mg/m2) cuando se administró combinada con docetaxel para un osteosarcoma resistente al tratamiento o recidivante.[20][Grado de comprobación: 3iiA] La combinación de gemcitabina (en una dosis de 900 mg/m2) con docetaxel también se notificó que es activa en algunos estudios que incluyeron a pacientes con enfermedad irresecable.[21-23]; [24][Grado de comprobación: 3iiDiv]
  • Se ha observado que la ciclofosfamida y el etopósido son fármacos activos para el osteosarcoma recidivante.[21]
  • El Italian Sarcoma Group notificó respuestas objetivas poco frecuentes y estabilización de la enfermedad con sorafenib en pacientes de osteosarcoma recidivante.[25]
  • Este grupo también informó sobre el desenlace de pacientes de osteosarcoma metastásico recidivante tratados con una combinación de sorafenib y everólimus. Se observaron dos respuestas parciales y dos respuestas menores en 38 pacientes; 17 de los cuales no presentaron progresión de la enfermedad 6 meses después de su ingreso en el estudio.[26][Grado de comprobación: 2Diii]
El trasplante de células madre de sangre periférica con dosis altas de quimioterapia no parece mejorar la respuesta.
Es posible que las dosis altas de samario Sm 153-ácido etilendiaminotetrametilenfosfónico (153Sm-EDTMP) junto con el apoyo de células madre de sangre periférica alivien de forma significativa el dolor de los pacientes con metástasis óseas.[27-30] Los efectos tóxicos del 153Sm-EDTMP son, sobre todo, hematológicos.[31][Grado de comprobación: 3iiDiii]
En una revisión retrospectiva de una sola institución, se notificó que la radioterapia fraccionada de dosis altas (2 Gy/fracción) fue útil para la paliación de pacientes con sarcoma recidivante.[32][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Se administraron 32 ciclos de radioterapia paliativa a 20 pacientes con enfermedad primaria sintomática metastásica o con recidiva local. De los 32 ciclos, 24 (75 %) se relacionaron con una mejora de los síntomas. Las dosis más altas de radioterapia se correlacionaron con una mayor duración de la respuesta de los síntomas.

Opciones de tratamiento para la recidiva pulmonar sola

Es posible que las resecciones repetidas de las recidivas pulmonares produzcan un control prolongado de la enfermedad e incluso la cura en algunos pacientes.[14,33] La supervivencia de los pacientes con enfermedad metastásica irresecable es de menos de 5 %.[7,34] La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de pacientes con resección quirúrgica completa de todas las metástasis pulmonares oscila entre 20 y 45 %.[4,13,14]; [35][Grado de comprobación: 3iiiA]
Los factores vinculados con un mejor resultado incluyen menos nódulos pulmonares, metástasis pulmonares unilaterales, intervalos más prolongados entre la resección de tumores primarios y las metástasis, y tumor metastásico en la periferia del pulmón.[4,6,7,36,37] Cerca de 50 % de los pacientes con una lesión pulmonar aislada más de 1 año después del diagnóstico sobrevivieron a largo plazo después de una metastasectomía. La quimioterapia no pareció ofrecer una ventaja.[38][Grado de comprobación: 3iiiA]
Las opciones de tratamiento para pacientes de osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno que recidiva solo en el pulmón son las siguientes:
  1. Cirugía para extirpar el tumor.
Para controlar el osteosarcoma, es necesaria la resección quirúrgica de todos los tumores macroscópicos. Hay varias opciones disponibles para resecar nódulos pulmonares en un paciente de osteosarcoma, incluso toracoscopia y toracotomía con la palpación del pulmón atelectásico. Cuando los pacientes tienen nódulos identificados solo en un pulmón, algunos cirujanos abogan por una toracoscopia, algunos por una toracotomía unilateral y algunos por una toracotomía bilateral. La toracotomía bilateral se puede realizar como un único procedimiento quirúrgico con una esternotomía media o una toracotomía anterior en ambos lados (incisión en almeja o clamshell), o mediante toracotomías bilaterales seriadas.
Las recomendaciones con respecto al abordaje quirúrgico para el tratamiento de las metástasis pulmonares de un osteosarcoma son contradictorias.
Datos probatorios (abordaje quirúrgico de la recidiva pulmonar sola del osteosarcoma o el HFM óseo):
  1. El St. Jude Children’s Research Hospital informó sobre 81 pacientes con nódulos pulmonares en un solo pulmón identificados mediante tomografía computarizada (TC) durante la presentación inicial.[39] Se los sometió a toracotomía unilateral y no se exploró el hemitórax del lado opuesto. En el momento de la toracotomía, en 44 de los 81 pacientes se había identificado 1 nódulo solitario; en 15, se habían identificado 2 nódulos; en 16, se habían identificado 3 a 5 nódulos, y en 6, se habían identificado más de 5 nódulos. No se incluyó en el análisis a otros pacientes que no se consideraron aptos para una resección.
    • De los 81 pacientes, 39 presentaron después recidiva pulmonar; en la mayoría de los pacientes, la recidiva se presentó dentro de los 6 meses.
    • En los primeros 6 meses, 9 de 81 presentaron recidiva ipsilateral y 10 presentaron recidiva contralateral. Dos años después de la toracotomía inicial, 13 de los 81 pacientes presentaron recidiva ipsilateral; 19, presentaron recidiva contralateral, y 2 presentaron recidiva bilateral.
    • La SG fue similar en los pacientes con recidiva ipsilateral y bilateral.
  2. El Memorial Sloan Kettering Cancer Center informó sobre recidiva de enfermedad pulmonar metastásica después del tratamiento inicial de un osteosarcoma. Catorce pacientes tenían nódulos pulmonares en un solo pulmón identificados mediante TC; 9 se identificaron menos de 2 años después del diagnóstico inicial (metástasis tempranas) y 5 se identificaron más de 2 años después del diagnóstico inicial (metástasis tardías).[36] De los 9 pacientes con metástasis tempranas, 7 se sometieron a toracotomías contralaterales seriadas; a 6 de los 7 pacientes se les extrajeron nódulos del pulmón contralateral a pesar de los hallazgos negativos en la TC.
    • La ausencia de un grupo de comparación impide la evaluación del efecto de la toracotomía contralateral en la SSC o la SG posteriores.
    • El mismo grupo amplió su análisis para incluir una revisión retrospectiva de 161 toracotomías realizadas a 88 pacientes de osteosarcoma metastásico en el pulmón.[40] En esta serie ampliada, no se pudieron identificar con TC un tercio de las metástasis pulmonares confirmadas mediante exámenes patológicos.

Opciones de tratamiento para la recidiva con metástasis óseas solas

Las opciones de tratamiento para pacientes de osteosarcoma o HFM óseo que recidivó solo en el hueso son las siguientes:
  1. Cirugía para extirpar el tumor.
  2. 153Sm-EDTMP, con apoyo de células madre o sin este.
Los pacientes de osteosarcoma que tienen metástasis óseas tienen un pronóstico precario. En una serie numerosa, la tasa de SSC a 5 años fue de 11 %.[41] Los pacientes con recidiva tardía ósea solitaria tienen una tasa de SSC de cerca de 30 %.[41-44]
En los pacientes con lesiones óseas múltiples no resecables, el 153Sm-EDTMP con apoyo de células madre o sin este a veces produce estabilidad de la enfermedad o alivio del dolor.[31]

Opciones de tratamiento para la recidiva local

El desenlace de una posrecaída en los pacientes que tienen una recidiva local es bastante precario.[45-47] En dos series retrospectivas de una sola institución, se notificó entre 10 y 40 % de supervivencia después de la recidiva local sin metástasis sistémica relacionada.[48-51] En una revisión retrospectiva del Italian Sarcoma Group se identificaron 62 pacientes (mediana de edad, 21 años) con recidiva local.[52] Durante una mediana de seguimiento de hasta 43 meses (intervalo, 5–235 meses), la tasa de supervivencia a 5 años luego de la recidiva local fue de 37 %, significativamente mejor para los pacientes con un intervalo sin recidiva local más largo (≤24 meses, 31 % vs. >24 meses, 61,5 %; P = 0,03), sin metástasis a distancia (sin metástasis a distancia, 56 % vs. metástasis a distancia, 11,5 %; P = 0,0001), y con una segunda remisión completa (RC2) mediante resección quirúrgica (sin RC2, 0 % vs. RC2, 58,5 %; P = 0,0001). No se encontraron diferencias por edad en la supervivencia luego de la progresión local, y no hubo beneficio por la administración de quimioterapia.
La supervivencia en los pacientes con recidiva local y metástasis sistémicas, previas o simultáneas es precaria.[50]
La incidencia de recaída local fue mayor en los pacientes con una respuesta patológica deficiente a la quimioterapia en el tumor primario y en los pacientes con márgenes quirúrgicos inadecuados.[45,49]

Opciones de tratamiento para la segunda recidiva del osteosarcoma

Las opciones de tratamiento para la segunda recidiva el osteosarcoma y el HFM óseo son las siguientes:
  1. Cirugía para extirpar el tumor.
El grupo cooperativo de estudio del osteosarcoma German-Austrian-Swiss informó sobre 249 pacientes que presentaron una segunda recidiva del osteosarcoma. La característica principal del tratamiento fue la repetición de la resección quirúrgica de la enfermedad recidivante. De estos pacientes, 197 murieron y 37 sobrevivieron en RC (24 luego de una respuesta completa a la tercera intervención y 13 luego de una cuarta respuesta o subsiguientes respuestas completas). De los pacientes que no lograron remisión quirúrgica, 15 permanecen vivos, pero el seguimiento de estos pacientes fue extremadamente breve.[53]
El Spanish Group for Research on Sarcoma notificó los resultados de un ensayo de fase II de pacientes con osteosarcoma recidivante o resistente al tratamiento que se trataron con gemcitabina y sirólimus.[54][Grado de comprobación: 3iiDiv] La supervivencia sin progresión a los 4 meses fue de 44 %; luego de una revisión radiológica central de 33 pacientes evaluables, se reportaron 2 respuestas parciales y 14 estabilizaciones de la enfermedad (48,5 %).
El COG notificó los desenlaces de pacientes con osteosarcoma recidivante de siete ensayos de fase II, ningún paciente obtuvo beneficio con el tratamiento.[15] La supervivencia sin complicaciones (SSC) de 96 pacientes con osteosarcoma y enfermedad medible fue de 12 % a los 4 meses (IC 95 %, 6–19 %). No hubo diferencia significativa en la SSC de los ensayos de acuerdo con el número de regímenes de tratamientos previos, la edad, el sexo o la etnicidad. Se describió otro ensayo de fase II con un diseño diferente. En este ensayo, los pacientes con osteosarcoma y metástasis pulmonares se sometieron a resección quirúrgica de todos los nódulos pulmonares y luego se trataron por vía inhalada con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). La SSC a 12 meses para 42 pacientes evaluables inscritos en este estudio fue de 20 % (IC 95 %, 10–34 %).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).
  • AOST1321 (NCT02470091) (Denosumab in Treating Patients with Recurrent or Refractory Osteosarcoma): este es un ensayo prospectivo de fase II de un solo grupo y sin enmascaramiento de denosumab, un anticuerpo del ligando del receptor activador del factor nuclear κβ (RANKL), para pacientes de osteosarcoma recidivante, con cohortes específicas de osteosarcoma y criterios de valoración específicos del osteosarcoma. Para participar, los pacientes de 11 a 50 años deben presentar recaída o resistencia al tratamiento convencional con un régimen que haya incluido una combinación de dosis altas de metotrexato, doxorrubicina, cisplatino, ifosfamida y etopósido. Dos cohortes de pacientes son aptas para este estudio: aquellos con enfermedad mensurable y quienes se sometieron a resección de toda la enfermedad dentro de los 30 días de inscripción en el ensayo.
  • AOST1421 (NCT02484443) (Dinutuximab in Combination with Sargramostim in Treating Patients with Recurrent Osteosarcoma): este es un estudio prospectivo para evaluar los efectos de dinutuximab, un anticuerpo anti-GD2, en combinación con sargramostim (GM-CSF) en pacientes con recidiva pulmonar del osteosarcoma en los que sea posible lograr una resección quirúrgica completa. El objetivo principal del estudio es determinar la tasa de control de la enfermedad en pacientes de osteosarcoma recidivante tratados con una infusión continua de dinutuximab combinado con sargramostim. Los objetivos secundarios incluyen el análisis de las características farmacocinéticas y la toxicidad de dinutuximab en esta población de pacientes. Los pacientes de 29 años o menos deben haber tenido al menos un episodio de recidiva de la enfermedad en los pulmones. Los pacientes se deben haber sometido a resección quirúrgica de todos los sitios posibles sospechosos de metástasis pulmonares dentro de las cuatro semanas de inscripción en el estudio.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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Modificaciones a este sumario (10/25/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Tratamiento del osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo recidivantes
Se añadió radioterapia como opción de tratamiento para pacientes de osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo recidivantes.
Se añadió texto para indicar que, en una revisión retrospectiva de una sola institución, se notificó que la radioterapia fraccionada de dosis altas fue útil para la paliación de pacientes con sarcoma recidivante. Se administraron 32 ciclos de radioterapia paliativa a 20 pacientes con enfermedad primaria sintomática metastásica o con recidiva local. De los 32 ciclos, 24 se relacionaron con una mejora de los síntomas. Las dosis más altas de radioterapia se correlacionaron con una mayor duración de la respuesta de los síntomas (se citó a Chen et al. como referencia 32 y grado de comprobación científica 3iiiDiv).
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo son:
  • Holcombe Edwin Grier, MD
  • Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
  • Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/hueso/pro/tratamiento-osteosarcoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.
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