Un diagnóstico a tener en cuenta | 22 AGO 20
Vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
Su manejo ha evolucionado considerablemente en las últimas décadas, un período caracterizado por mejoras sustanciales en los resultados, incluidos los resultados renales y la supervivencia general.
Autor/a: Zachary S Wallace, Eli M Miloslavsky BMJ 2020;368:m421
Texto principal
| Introducción |
La vasculitis asociada a anticuerpos (VAA) anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) es una vasculitis necrotizante que afecta principalmente a los vasos pequeños a medianos.Es una condición heterogénea que incluye 3 cuadros clinicopatológicos: granulomatosis con poliangitis (GPA) (antes granulomatosis de Wegener), poliangitis microscópica y granulomatosis eosinofílica con poliangitis (GEPA). Afecta a ambos sexos, en amplio espectro de edad y diversidad racial.
Los órganos más comúnmente afectados son el tracto respiratorio, los ojos, los riñones, la piel y el sistema nervioso. La mayoría de los pacientes con VAA son ANCA positivos en algún momento de su evolución clínica, con anticuerpos contra cualquiera de las proteinasas 3 (PR3-ANCA positivo) o mieloperoxidasa (MPO-ANCA positivo).
La evidencia creciente sugiere que los pacientes con el fenotipo ANCA (PR3-ANCA positivo o MPO-ANCA positivo), y no la GPA o la poliangeítis microscópica, pueden identificar mejor a los grupos homogéneos que comparten la afectación genética, la patogénesis, la afectación de órganos y similar respuesta al tratamiento.
En las últimas décadas se han hecho ensayos importantes que han dado lugar a estrategias para la inducción y mantenimiento de la remisión, que ha llevado a mejoras en las tasas de recaída, evolución renal, calidad de vida, morbilidad y supervivencia global.
Sin embargo, la VAA sigue asociada a un riesgo mayor de muerte que la población general, mientras que los pacientes continúan acumulando daño en los órganos por la actividad de la enfermedad y el tratamiento. La GEPA se considera una enfermedad distinta con diferente enfoque para su manejo. Debido a que la abundante bibliografía consultada por los autores ofrece limitaciones, en esta revisión se utilizaron los ensayos clínicos de los últimos 20 años.
| Incidencia y prevalencia de la VAA |
| Historia natural |
La enfermedad no grave, en cambio, se caracteriza por afectar a los senos nasales, y/o las superficies mucocutáneas, con nódulos pulmonares, enfermedad traqueobronquial y artritis. A pesar de esta dicotomía, la enfermedad grave puede ser indolente mientras que la no grave puede contribuir significativamente a la morbilidad de la enfermedad.
Los síntomas de presentación más comunes son los rinosinusales, pulmonares y musculoesqueléticos.En una minoría de pacientes, la enfermedad es crónica, no grave y a menudo limitada a los senos paranasales y las vías aéreas superiores. Más a menudo, los pacientes con enfermedad no grave desarrollan la enfermedad grave, después de meses o años. Esto pone de relieve la importancia del diagnóstico e inicio temprano del tratamiento.
La enfermedad grave, sin embargo, puede ser fulminante y no anunciada. La manifestación severa más común es la afectación renal y puede conducir a la nefropatía terminal, afectando casi al 30% de los pacientes con fallo renal después de 5 años.
En general, si no se trata, la VAA grave es mortal. Incluso con tratamiento, sigue habiendo un exceso de mortalidad. Un metaanálisis reciente halló que la tasa de mortalidad estandarizada por VAA en comparación con la población general fue de 2,7.
| Patogenia de la VAA asociada a ANCA |
En cambio, la evidencia que apoya el papel patogénico de PR3-ANCA es menos fuerte, pero se infiere de ciertas observaciones: los anticuerpos PR3-ANCA aparecen años antes de la presentación clínica; en la VAA PR3-ANCA positivo se observan variantes genéticas en la proteinasa 3 (el objetivo antigénico de PR3-ANCA); en algunos pacientes, los títulos de PR3-ANCA se correlacionan con la actividad de la enfermedad y, en pacientes con PR3-ANCA positivo, la terapia dirigida a las células B es eficaz. Por lo tanto, el tratamiento actual incluye la inmunosupresión amplia y medicamentos dirigidos contra las células B.
Sin embargo, como la comprensión de la patogénesis de la VAA va en aumento, también lo hacen las opciones terapéuticas. La mieloperoxidasa y la proteinasa 3 son enzimas que se encuentran en los neutrófilos, que son los objetivos de los anticuerpos ANCA y juegan un papel clave en la patogénesis. Recientemente se ha hallado que las trampas extracelulares de neutrófilos tienen un importante rol patogenético.
Por otra parte, aunque en las biopsias es poco frecuente el hallazgo de inmunoglobulinas y complemento, ahora se considera patogénicamente importante la vía alternativa, y se cree que los inhibidores del complemento (como anti-C5a) pueden ser eficaces en la VAA.
| Inducción la de remisión |
Los glucocorticoides se unen a los receptores de glucocorticoides citosólicos, provocando la expresión de proteínas proinflamatorias y efectos no genómicos rápidos. Su rápido inicio de acción y fuertes efectos antiinflamatorios los han convertido en la base del tratamiento de la VAA.
Sin embargo, aparte de su gran toxicidad, con una eficacia parcial, requiere ir acompañado de un segundo agente inmunosupresor. La dosis óptima, la vía y la duración de los glucocorticoides siguen siendo inciertas.
La metilprednisolona intravenosa, generalmente en dosis de 1.000 mg/día durante 3 días, suele usarse para casos de afectación orgánica grave, pero la evidencia es débil. Otros, prefieren los glucocorticoides orales o dejan la decisión a juicio del investigador. En diferentes ensayos, la variación de dosis y duración es amplia, desde 5,5 meses a más de 24 meses.
La terapia oral se comenzaba típicamente con prednisona, 1 mg/kg/día, paa luego disminuir a 30-40 mg día, durante 1 mes y 10-20 mg/día, durante 3 meses. Solo recientemente los estudios evaluaron la duración óptima de la administración de glucocorticoides orales.
Se necesitan estudios adicionales para optimizar el uso de los glucocorticoides, con el fin de equilibrar su eficacia y toxicidad. Esto se ha visto facilitado por el desarrollo de una nueva herramienta, el índice de toxicidad de los glucocorticoides, que ahora se utiliza en los ensayos clínicos.
> Mejoramiento de la ciclofosfamida para minimizar la toxicidad
La era del tratamiento moderno de la VAA se inició con el uso diario de ciclofosfamida combinada con prednisona, como se hace para el tratamiento de la GPA. La ciclofosfamida es un alquilante de gran poder inmunosupresor, incluida la depleción de las células B. A pesar de las satisfactorias tasas de respuesta, el riesgo de recaída y toxicidad se hizo evidente a medida que su uso se fue extendiendo, lo que llevó a estudios que compararon el uso oral diario de ciclofosfamida con pulsos intravenosos.
De estos, en el ensayo CYCLOPS se probó la inducción de remisión, administrando el régimen moderno, es decir, se sustituyó la azatioprina por ciclofosfamida, después de 3-6 meses de tratamiento. CYCLOPS fue un ensayo controlado sin cegamiento que aleatorizó a 149 pacientes con enfermedad renal por GPA ANPA positivo (99%) o poliangeítis microscópica, tratados con ciclofosfamida diaria o pulsada.
El resultado primario, tiempo de remisión >18 meses, no fue diferente entre ambos grupos. El tiempo medio de remisión fue de 3 meses, en ambos grupos. El grupo de uso diario recibió el doble de ciclofosfamida que el grupo con administración pulsada. No hubo diferencia en la proporción que alcanzó la remisión a los 9 meses (88%) en ambos grupos.
En un estudio de seguimiento retrospectivo de CYCLOPS, el grupo diario tuvo una reducción del 50% del riesgo de recaída durante una mediana de 4,3 años en comparación con el grupo con pulsos, independiente del tipo de ANCA.
La leucopenia fue más común en el grupo diario que en el grupo pulsado (45% vs. 26%). Tanto en el análisis a los 18 meses como a largo plazo no se observaron diferencias en el riesgo de malignidad, infección grave, muerte o cambio en la función renal en ambas ramas terapéuticas
> Rituximab versus ciclofosfamida
Para los pacientes con complicaciones o que no responden a la ciclofosfamida, se necesita una alternativa. Una serie de casos informó la eficacia de la depleción de células periféricas CD20+B, dando lugar a la realización de ensayos (RAVE), con rituximab para la VAA-ANCA, que transformó el manejo de la VAA. Este ensayo incorporó pacientes con diagnóstico reciente o recaída de GPA ANCA positivo grave o poliangeítis microscópica, quienes recibieron glucocorticoides durante 5,5 meses más rituximab (4 dosis semanales de 375 mg/m2) o ciclofosfamida oral diaria durante 3-6 meses, seguido de azatioprina.
Los pacientes que recibieron rituximab no recibieron otro tratamiento más que los glucocorticoides y las primeras 4 dosis de rituximab. A diferencia de otros ensayos de VAA, este fue a doble ciego, doble simulación, prueba de no inferioridad, que tuvo un resultado primario que requirió que durante 6 meses los pacientes no recibieran glucocorticoides.
La mayoría de lelos eran positivos para PR3-ANCA (68%) y se clasificaron como GPA (77%); 48% no tenían insuficiencia renal importante. RAVE excluyó a pacientes con hemorragia alveolar difusa que requiere soporte ventilatorio y/o insuficiencia renal con una concentración de creatinina >4,0 mg/dl).
El 64% de los pacientes asignados al azar a rituximab alcanzó la remisión completa sin glucocorticoides durante 6 meses, en comparación con el 53% de los asignados al azar para recibir ciclofosfamida .
El rituximab no fue estadísticamente superior a la ciclofosfamida en general, pero se encontró que fue superior en los pacientes con enfermedad recurrente al inicio del estudio y, en un análisis post hoc, en quienes fueron positivos para PR3-ANCA. A los 18 meses, el rituximab, sin tratamiento de mantenimiento de la remisión adicional no fue inferior a la ciclofosfamida-azatioprina; las tasas de remisión al finalizar el ensayo fueron parecidas (39% vs. 33%). Más allá de los 18 meses, el 74% de los pacientes logró la remisión completa sin glucocorticoides en cualquier momento.
No se observaron diferencias entre el rituximab y la ciclofosfamida con respecto a la frecuencia, gravedad o tiempo de recaída durante 18 meses. Los resultados fueron similares entre los pacientes con compromiso renal mayor al inicio del estudio independientemente de si fueron asignados al azar a ciclofosfamida o rituximab.
No se observaron diferencias significativas en las tasas de eventos adversos entre las dos ramas de tratamiento, aunque la ciclofosfamida se asoció con más neumonías. Esta equivalencia fue sorprendente pero probablemente refleja los efectos contrarios de la exposición a glucocorticoides y la reducción de la exposición a ciclofosfamida en riesgo de infección.
Un ensayo complementario, EUVAS, RITUXVAS, aleatorizó a pacientes con VAA y vasculitis renal grave para recibir rituximab más 2 infusiones intravenosas de ciclofosfamida o ciclofosfamida intravenosa, durante 3-6 meses, seguidos de azatioprina. Ambos grupos lograron una remisión sostenida con tasas similares (76% v 82%).
Dada la eficacia y el perfil de seguridad comparable de rituximab, suele ser elegido para inducir la remisión.El régimen de dosificación óptimo no se ha estudiado, pero la mayoría utiliza 375 mg/m2/semana, durante 4 semanas o, 1.000 mg. 2 veces, durante 2 semanas. Para muchos médicos, la ciclofosfamida sigue siendo la piedra angular de la terapia, especialmente donde el rituximab es prohibitivamente caro.
El seguimiento relativamente corto en RAVE limitó la evaluación de las diferencias de los resultados a término a largo plazo, como malignidad y supervivencia, entre los dos brazos de tratamiento, pero los datos de observación recientes sugieren que el rituximab, en contraste con la ciclofosfamida, no se asocia con un riesgo de malignidad mayor.
| Otros enfoques para inducir la remisión: metotrexato y micofenolato mofetilo |
El resultado primario, la proporción de remisión a los 6 meses en los pacientes de ambos grupos fue similar (90% vs. 94%), y la mediana del tiempo hasta la remisión también (3 vs. 2 meses). Sin embargo, el metotrexato se asoció con mayor tiempo de remisión en pacientes con la enfermedad más extensa y menor tiempo de recaída en todos los pacientes tratados con ciclofosfamida. Durante 18 meses, el metotrexato se asoció con más brotes que la ciclofosfamida (70% vs. 47%).
En comparación con la ciclofosfamida, el metotrexato se asoció con menos episodios de leucopenia pero más episodios de disfunción hepática. Una limitación del ensayo NORAM es que usó 12 meses de ciclofosfamida oral y 6 de metotrexato, lo que dificulta la comparación. Asimismo, la continuidad del tratamiento durante 12 meses fue irregular.
Ës posible que el tratamiento prolongado con metotrexato haya evitado los brotes, con buena tolerancia. Comúnmente es utilizado en reumatología por su perfil de seguridad pero también se ha comprobado que previene las enfermedades cardiovasculares, aunque debería evitarse en pacientes con un índice de filtrado glomerular <30 ml/min/1,73 m2.
Se ha comprobado que los resultados son diferentes según el tipo de ANCA. Se han hallado tasas similares de infección grave y otros eventos adversos al comparar el micofenolato mofetilo con la ciclofosfamida, al igual que las tasas de otros eventos adversos (nefropatía terminal y muerte). NORAM y MYCYC muestran que el metotrexato y el micofenolato de mofetilo pueden inducir la remisión en pacientes seleccionados pero puede asociarse con mayor riesgo de recaída.
Puede ser particularmente útil para pacientes en quienes las terapias convencionales han fracasado o están contraindicadas y/o en aquellos con menor riesgo de brote (como MPO-ANCA). Puede no ser ideal para pacientes en quienes una recaída podría presagiar insuficiencia orgánica, alteración significativa de la calidad de vida, toxicidad grave por exceso de glucocorticoides o, enfermedad potencialmente mortal.
Se destaca que el micofenolato de mofetilo recibió el menor grado de aprobación por miembros de EUVAS en sus recomendaciones para el manejo de la VAA, aunque estos fueron publicados antes del publicación del MYCYC.
RAVE, NORAM y MYCYC destacan la seguridad relativa en cuanto a una infección coincidente con los regímenes de ciclofosfamida. Sin embargo, estas observaciones derivaron de ensayos clínicos en los que la selección y el monitoreo de los pacientes pudo haber influido en las tasas de infección.
Los datos de observación pueden evaluar mejor estos riesgos y utilizarse para comparar la eficacia relativa de los diferentes regímenes (por ej., metotrexato, micofenolato mofetilo) vs. rituximab en pacientes con enfermedad menos grave.
| Intercambio de plasma para la VAA-ANCA |
Se necesitan análisis especiales comparativos de e PEXIVAS (pacientes tratados con intercambio plasmático vs. pacientes no tratados con ese método) y otros ensayos, para aclarar la utilidad potencial del intercambio de plasma en subgrupos de pacientes. Los pacientes que son positivos tanto para ANCA como para anticuerpos anti membrana basal glomerular deben continuar con el intercambio plasmático.
| Resumen de inducción de la remisión |
La principal limitación para el rituximab es su costo, aunque un biosimilar puede costar menos. En los pacientes con insuficiencia renal y edad avanzada, la toxicidad de la ciclofosfamida se puede minimizar reduciendo la dosis y la duración del tratamiento.
El intercambio de plasma no parece agregar eficacia para la enfermedad grave. En casos de enfermedad no grave, otras opciones pueden ser el metotrexato o el micofenolato mofetilo, pero ninguno ha sido comparado con el rituximab.
| Mantenimiento de la remisión |
Personalizar el enfoque para el mantenimiento de la remisión, teniendo en cuenta los factores específicos del paciente y de la enfermedad equilibrarían el beneficio de la inactividad de la enfermedad con el costo y la morbilidad derivada de la inmunosupresión prolongada.
Esto es particularmente importante dado que la mayoría de las muertes ocurren después del primer año del diagnóstico de VAA, debido a infección, malignidad y enfermedad cardiovascular, y no por la vasculitis activa. Los últimos 20 años han perfeccionado mucho el enfoque para el mantenimiento de la remisión, con varios agentes efectivos y estrategias de tratamiento que ahora están en uso.
| Agentes orales |
Basados en análisis de los estudios revisados, los autores concluyeron que tanto la azatioprina como el metotrexato se consideran agentes orales efectivos para el mantenimiento de la remisión de la VAA. El micofenolato de mofetilo sigue siendo un agente alternativo potencial, particularmente por la eficacia demostrada en el ensayo MYCYC, pero puede ser inferior a la azatioprina. Aspectos notables de esta base de evidencia es que la mayoría de los pacientes con GPA, eran PR3-ANCA positivos y su enfermedad era grave.
> Rituximab
La eficacia del rituximab para inducir la remisión, combinado con el efecto de depleción de las células B a largo plazo en el artritis reumatoidea hizo que se comenzara a usar para el mantenimiento de la remisión de la VAA. Posteriormente, y con el mismo fin, se comenzó a usar rituximab con azatioprina.
En un estudio importante (MAINRITSAN 1), aunque ocurrieron pocas muertes, el rituximab se asoció con mejor supervivencia a los 5 años (100% vs 93%. Un análisis de rentabilidad mostró que el rituximab es rentable en comparación con la azatioprina. Sin embargo, este estudio usó una dosis de azatioprina menor, 2 mg/kg a 1,5 mg/kg a los 12 meses y a 1 mg/kg a los 18 meses, mientras que la exposición al rituximab se mantuvo sin cambios.
> Cuándo indicar el rituximab
Aunque el momento óptimo y la dosis de retratamiento del rituximab siguen siendo inciertos, la personalización de los regímenes de retratamiento son prometedores.
> Duración del tratamiento
La duración óptima de la terapia de mantenimiento de VAA sigue siendo desconocida. Algunos pacientes pueden permanecer en remisión sin tratamiento farmacológico pero la prevalencia de recaída aumenta constantemente con el tiempo.
REMAIN, un estudio aleatorizado y controlado de etiqueta abierta, de pacientes con VAA grave (52% positivo para PR3-ANCA, 44% MPO-ANCA positivo) halló que la suspensión de la azatioprina y la prednisona después de 24 meses de tratamiento se asoció con mayor riesgo de recaída no grave en comparación con el tratamiento continuo durante 48 meses.
Del mismo modo, un metaanálisis de 13 estudios con 983 pacientes con diversas manifestaciones de VAA halló que el tratamiento prolongado con glucocorticoides se asoció con menos recaídas que las duraciones más cortas. Es necesario poder estratificar a los pacientes según el riesgo de recaída para eventualmente personalizar la atención de manera óptima, equilibrando el riesgo de recaída y la posible toxicidad de varios regímenes Se han identificado varios factores de riesgo de recaída.
Muchos estudios han demostrado que los pacientes PR3-ANCA positivo tienen un riesgo casi 2 veces mayor de recaída que los pacientes con MPO-ANCA positivo. El daño renal más grave se ha asociado con menor riesgo de recaída.
Tanto en sangre como en orina se han identificado biomarcadores potenciales de enfermedad pero se necesitan más estudios antes de su aplicación clínica. La estratificación del riesgos y el desarrollo de biomarcadores capaces de predecir la recaída son críticos para personalizar el enfoque de la terapia de mantenimiento.
| Desafíos del tratamiento asociados con manifestaciones específicas |
| Enfermedad rinosinusal |
Un especialista puede ayudar a diferenciar la enfermedad sinusal activa de otras lesiones. la perforación del tabique nasal y la nariz en silla de montar son manifestaciones bien descritas de la VAA, pero la erosión ósea, la congestión nasal persistente, la formación de costras y la epistaxis pueden persistir después del tratamiento apropiado.
La distinción entre una lesión y la enfermedad activa es importante, ya que el tratamiento de la lesión con inmunosupresión puede aumentar innecesariamente los riesgos de infección y otras complicaciones. Ningún estudio ha investigado el régimen de tratamiento óptimo para las manifestaciones rinosinusales, pero todos los agentes que han sido investigados para inducir la remisión pueden ser eficaces. Por otra lado, puede ser útil el tratamiento tópico con solución salina y corticosteroides, como se recomienda para la sinusitis crónica general.
| Manifestaciones traqueobronquiales |
En general, los nódulos bronquiales se tratan con inmunosupresión, pero el manejo de la estenosis subglótica es controvertido.En una serie de casis de 21 pacientes se observó que los glucocorticoides intralesionales y las dilataciones realizados durante un seguimiento medio de 41 meses no dio lugar a ninguna traqueotomía, con una mejora notable respecto de los informes anteriores. Por el contrario, otras series de casos de hasta 43 pacientes, mostró un éxito variable de los inmunosupresores (metotrexato, ciclofosfamida, rituximab) combinados con prednisona.
| Enfermedad inflamatoria orbitaria |
| Enfermedad pulmonar intersticial |
En una pequeña serie de casos que incluyó 36 pacientes, casi el 20-30% de los pacientes con ANCA positivo y enfermedad pulmonar intersticial pasaron a desarrollar VAA, especialmente aquellos MPO-ANCA positivo.
Una serie de casos de 12 pacientes con neumonía intersticial habitual asociada con positividad de ANCA informó la mejoría de la enfermedad pulmonar intersticial con inmunosupresión, pero otras series no informaron un beneficio. Se requieren más estudios de un subgrupo solo con VAA. El papel de nintedanib en la enfermedad pulmonar fibrótica asociada con ANCA es de interés, dada su eficacia en la fibrosis pulmonar idiopática y la esclerodermia pulmonar.
| Terapias suplementarias en VAA |
Además del calcio y la vitamina D, las mujeres posmenopáusicas y hombres >50 años que reciben equivalente de prednisona de al menos 7,5 mg durante ≥3 meses o están en alto riesgo de fracturas osteoporóticas mayores, deben recibir tratamiento con un bifosfonato u otro agente. Finalmente, revisar y completar las vacunas apropiadas es de particular importancia en pacientes con VAA.
| Trasplante de órganos en AAV |
La glomerulonefritis rápidamente progresiva y la enfermedad pulmonar intersticial son 2 manifestaciones de la VAA que pueden causar insuficiencia orgánica irreversible.El trasplante renal es seguro y eficaz en pacientes con nefropatía terminal debido a VAA, seleccionados adecuadamente. En los pacientes con VAA y nefropatía terminal que están en lista de espera para un trasplante, el trasplante renal se asocia con un 70% de reducción en el riesgo de muerte por todas las causas, en gran parte debido a la reducción del riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular.
Aunque las recomendaciones varían, los pacientes con un índice de filtrado glomerular bajo (<20 ml/min/1,73 m2) sin la recuperación esperada debe evaluarse como candidato para el trasplante, idealmente antes de la diálisis. La VAA debe estar en remisión durante al menos 12 meses y el título de ANCA debe ser negativo antes del trasplante. En contraste con la enfermedad renal, los resultados en el trasplante de pulmón para VAA están mal descritos.
| Calidad de vida en VAA |
| Tratamientos emergentes |
Dos fases estudios, CLEAR y CLASSIC, mostraron la eficacia potencial del avacopan para inducir la remisión, combinado con rituximab o ciclofosfamida. El estudio CLEAR sugirió mostró que el avacopan puede disminuir espectacularmente el l efecto de los esteroides, lo que sería un gran avance. En ensayos de fase II se está estudiante el IFX-1, un anticuerpo monoclonal dirigido a C5a. Además de complementar los objetivos de la vía, un ensayo fase en fase III está estudiando el abatacept, un antagonista de la proteína 4 asociado a linfocito T citotóxico, para GPA no grave.
La dosis óptima y la duración del tratamiento con glucocorticoides sigue siendo un área de investigación activa, tanto en inducción de la remisión como en su mantenimiento. Una creciente base de evidencia sugiere que puede ser posible aplicar un enfoque de tratamiento personalizado de la VAA. La identificación óptima de las estrategias que equilibran los eventos adversos y el costo de la terapia de mantenimiento contra la morbilidad asociada con enfermedad activa y el tratamiento son un área crítica de investigación futura.
En particular, estudios de inducción y mantenimiento de la remisión, estratificados por tipo ANCA, lo que puede dilucidar si los pacientes PR3-ANCA positivos y MPO-ANCA positivos responden de manera diferente al tratamiento se necesitan estudios adicionales de VAA grave, para evaluar la eficacia de las opciones de tratamiento menos tóxicas.
| Guías |
Ambas reflejan las crecientes opciones terapéuticas que los médicos tienen para la inducción y mantenimiento de la remisión de la VAA. Las guías recomiendan una exposición prolongada a a los glucocorticoides, lo cual sigue siendo controvertido estas pautas enfatizar la necesidad de evaluar rutinariamente a los pacientes para detectar toxicidades relacionadas con la enfermedad y el tratamiento, incluidas enfermedades ardiovasculares, diabetes e hipogammaglobulinemia.
| Conclusión |
A medida que hay mayor conocimiento de la patogénesis de la VAA, también aumentan las opciones terapéuticas, especialmente aquellos con el potencial de reducir sustancialmente la exposición a los glucocorticoides.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti
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