lunes, 23 de mayo de 2016

Osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute



Instituto Nacional Del Cáncer

Osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud







SECCIONES

Información general sobre el osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno del hueso

Afortunadamente, el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general del cáncer infantil ha estado aumentando lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de cabecera, los subespecialistas en cirugía pediátrica, radioncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse de que los pacientes reciban los tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permita lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
Las directrices que rigen los centros de oncología pediátrica y su desempeño en el tratamiento de pacientes han sido descritas por la Academia Estadounidense de Pediatría.[2] En estos centros pediátricos de oncología, se dispone de estudios o ensayos clínicos en la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes o familiares de estos se le ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos. Los ensayos clínicos para niños y adolescentes están generalmente diseñados para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que se acepta como estándar en la actualidad. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se ha logrado mediante estudios o ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Se han logrado mejoras sorprendentes de la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%.[1] Para el osteosarcoma, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de 40 a 76% en niños menores de 15 años y de 56% a aproximadamente 66% en adolescentes de 15 a 19 años de edad.[1] Los niños y adolescentes con cáncer que sobreviven necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. (Para información específica acerca de la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
El osteosarcoma se presenta de forma predominante en adolescentes y adultos jóvenes. Una revisión de los datos provenientes del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results del Instituto Nacional del Cáncer dio cuenta de 4,4 casos nuevos por millón de osteosarcomas al año entre 0 y 24 años de edad.[3] El U.S. Census Bureau calcula que habrá 110 millones de personas entre estas edades en el 2010 lo que resultaría en una incidencia de más o menos 450 casos por año entre niños y adultos jóvenes menores de 25 años de edad. El osteosarcoma representa aproximadamente 5% de los tumores infantiles. En los niños y adolescentes, más de 50% de estos tumores aparecen en los huesos largos alrededor de la rodilla. Raras veces se observa osteosarcoma en un tejido blando u órganos viscerales. Parece no haber diferencia en la presentación de los síntomas, la ubicación del tumor y el resultado en los pacientes más jóvenes (<12 años) en comparación con los adolescentes.[4,5] En la década de 1980, se realizaron dos ensayos clínicos diseñados para determinar si la quimioterapia alteraba la evolución natural del osteosarcoma después de una resección quirúrgica del tumor primario. El resultado en los pacientes participantes de esos ensayos que fueron sometidos a extirpación quirúrgica del tumor primario, recapituló la experiencia tradicional anterior a 1970; más de la mitad de estos pacientes presentaron metástasis dentro de los seis meses posteriores al diagnóstico y, en general, aproximadamente 90% contrajo enfermedad recidivante dentro de los dos años posteriores al diagnóstico.[6] La supervivencia general para los pacientes tratados con cirugía sola fue estadísticamente inferior.[7] La evolución natural del osteosarcoma no ha cambiado con el tiempo y se espera que menos de 20% de los pacientes con tumores primarios localizados resecables tratados con cirugía sola sobrevivan sin recaída.[6,8]; [9][Grado de comprobación: 1iiA]

Factores pronósticos

Los factores anteriores al tratamiento que inciden en el resultado incluyen lo siguiente:[10]
Luego de la administración de quimioterapia preoperatoria, los siguientes son los factores que influyen en el resultado:
  • Resecabilidad quirúrgica.
  • Grado de necrosis tumoral.
En general, los factores pronósticos del osteosarcoma no han sido útiles para identificar a los pacientes que se podrían beneficiar de la intensificación del tratamiento o necesitar menos quimioterapia mientras mantienen un resultado excelente.

Sitio del tumor primario

El sitio del tumor primario es un factor pronóstico importante para los pacientes con enfermedad localizada. Entre los tumores de las extremidades, los sitios distales tienen un pronóstico más favorable que la de los sitios proximales. Los tumores primarios del esqueleto axial se relacionan con un mayor riesgo de evolución y muerte, principalmente relacionada con la incapacidad de lograr una resección quirúrgica completa. Las consideraciones pronósticas para los sitios en el esqueleto axial y extraesqueléticos son las siguientes:
  • Pelvis: los osteosarcomas de la pelvis representan entre 7 y 9% de todos los osteosarcomas; las tasas de supervivencia para pacientes con tumores primarios de la pelvis oscilan entre 20 y 47%.[11-13] La resección quirúrgica completa se relaciona con un desenlace positivo para un osteosarcoma de la pelvis.[11,14]
  • Craneofacial/cabeza y cuello: en pacientes con osteosarcoma craneofacial, aquellos con tumores mandibulares tienen un pronóstico significativamente mejor que los pacientes con tumores extragnáticos.[15] Para los pacientes con tumores en los huesos craneofaciales, la resección completa del tumor primario con márgenes negativos es esencial para la cura.[16-18] Cuando se los trata con cirugía sola, los pacientes de osteosarcoma de la cabeza y el cuello tienen mejor pronóstico que quienes tienen lesiones apendiculares.
    A pesar de la tasa relativamente alta de necrosis inferior después de la quimioterapia neoadyuvante para pacientes, menos pacientes de tumores primarios craneofaciales presentan metástasis sistémicas que los pacientes de osteosarcoma que se originan en las extremidades.[19-21] Esta tasa baja de metástasis se puede relacionar al tamaño relativamente más pequeño y la incidencia más alta de tumores de grado bajo en el osteosarcoma de la cabeza y el cuello.
    Si bien no se observó un beneficio de la quimioterapia adyuvante en series pequeñas de pacientes de osteosarcoma de la cabeza y el cuello, en un metanálisis se concluyó que la quimioterapia sistémica mejora el pronóstico de estos pacientes. En otro metanálisis grande, no se detectó un beneficio de la quimioterapia para pacientes de osteosarcoma de la cabeza y el cuello, pero se indicó que la incorporación de la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con tumores de grado alto puede mejorar la supervivencia.[18] En un análisis retrospectivo, se identificó una tendencia hacia una mejor supervivencia en pacientes con osteosarcoma de la mandíbula inferior y el maxilar superior de grado alto que recibieron quimioterapia adyuvante.[18,22]
    En un estudio retrospectivo de osteosarcoma de los huesos faciales, se encontró que la radioterapia mejora el control local, la supervivencia específica para la enfermedad y la supervivencia general para pacientes con márgenes positivos inciertos después de la resección quirúrgica.[23][Grado de comprobación: 3iiA] Los osteosarcomas craneofaciales relacionados con la radiación por lo general son lesiones de grado alto, habitualmente fibroblásticas, que tienden a recidivar localmente con una tasa alta de metástasis.[24]
    En la serie alemana, aproximadamente 25% de los pacientes de osteosarcoma craneofacial tenían un osteosarcoma como segundo tumor, y en 8 de estos 13 pacientes el osteosarcoma apareció después del tratamiento por retinoblastoma. En esta serie, no hubo diferencia en el desenlace para el osteosarcoma craneofacial primario o secundario.[15]
  • Extraesquelético: el osteosarcoma en sitios extraesqueléticos es poco frecuente en niños y adultos jóvenes. Con la modalidad de quimioterapia combinada actual, el desenlace para los pacientes de osteosarcoma extraesquelético parece ser similar al de los pacientes con tumores óseos primarios.[25]

Tamaño del tumor

Los tumores más grandes tienen un pronóstico peor que los más pequeños.[10,26] El tamaño del tumor se evaluó según su dimensión mayor en el área transversal o por un estimado del volumen tumoral; todos se han correlacionado con el resultado. La deshidrogenasa láctica sérica (LDH), que también se correlaciona con el resultado, está posiblemente supeditada al volumen tumoral.

Presencia de enfermedad metastásica clínicamente detectable

Los pacientes con enfermedad localizada tienen un pronóstico mucho mejor que aquellos con enfermedad metastásica manifiesta. Hasta 20% de los pacientes tendrán metástasis detectables mediante radiografía en el momento del diagnóstico, siendo el pulmón el sitio más común.[27] El pronóstico para los pacientes con enfermedad metastásica parece estar determinado en gran medida por el sitio o los sitios de presentación, el número de metástasis y el grado de resecabilidad de la enfermedad metastásica.[28,29]
  • Sitio de la metástasis: el pronóstico parece más favorable para los pacientes con menos ganglios pulmonares y para aquellos con metástasis unilaterales en lugar de metástasis bilaterales;[28] no todos los pacientes en los que se sospechan metástasis pulmonares en el momento del diagnóstico tienen un osteosarcoma confirmado en el momento de la resección pulmonar. En una serie grande, aproximadamente 25% de los pacientes presentaron exclusivamente lesiones benignas extirpadas en el momento de la cirugía.[29]
  • Número de metástasis: se notificó que los pacientes con metástasis que no eran contiguas (por lo menos dos lesiones discontinuas en el mismo hueso) tienen pronósticos inferiores.[30] Sin embargo, el análisis de la experiencia del grupo del German Cooperative OsteoSarcoma Study indica que las lesiones no contiguas en el mismo hueso no confieren un pronóstico inferior si se incluyen en la resección quirúrgica planificada. Las lesiones no contiguas en un hueso distinto al hueso primario se deben considerar metástasis sistémicas. Tradicionalmente, una metástasis a través de una articulación se definió como una lesión no contigua. Las lesiones no contiguas a través de una coyuntura se pueden considerar de diseminación hematógena y tener un pronóstico más adverso.[31]
    Los pacientes de osteosarcoma multifocal (definido como compuesto por lesiones óseas múltiples sin un tumor primario claro) tienen un pronóstico extremadamente precario.[32]
  • Resecabilidad quirúrgica de metástasis: los pacientes sometidos a una ablación quirúrgica completa del tumor primario y metastásico (cuando se limita al pulmón) después de la quimioterapia pueden lograr una supervivencia a largo plazo, pero la supervivencia general sin complicaciones siendo de cerca de 20 a 30% para los pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[28,29,33,34]

Eficacia de la resección tumoral

La resección tumoral es una característica pronóstica de mucha importancia debido a que el osteosarcoma es relativamente resistente a la radioterapia. Por lo general, la resección completa del tumor primario y cualquier lesión no continua, con márgenes adecuados, se considera esencial para la cura. En una revisión retrospectiva de pacientes de osteosarcoma craneofacial realizada por el grupo cooperativo sobre osteosarcoma de Alemania, Austria y Suiza, se notificó que la resección quirúrgica incompleta se relacionó con una probabilidad inferior de supervivencia.[15][Grado de comprobación: 3iiB] En un estudio cooperativo realizado en Europa, el tamaño del margen no fue significativo. Sin embargo, la biopsia y resección realizadas en un centro con experiencia en oncología ortopédica confirió un pronóstico mejor.[12]
En los pacientes con tumores primarios del esqueleto axial que no se someten a cirugía para el tumor primario o que se someten a esta logrando márgenes positivos, la radioterapia puede mejorar la supervivencia.[14,35]

Necrosis después de la quimioterapia de inducción o neoadyuvante

La mayoría de los protocolos de tratamiento del osteosarcoma utilizan un período inicial de quimioterapia sistémica antes de la resección definitiva del tumor primario (o resección de los sitios de metástasis). El patólogo evalúa la necrosis en el tumor resecado. Los pacientes con por lo menos 90% de necrosis en el tumor primario después de la quimioterapia de inducción tienen un mejor pronóstico que los que presentan menos necrosis.[26] Los pacientes con menos necrosis (<90%) en el tumor primario después de la quimioterapia inicial, tienen una tasa más alta de recidiva durante los primeros dos años en comparación con los pacientes que tienen una cantidad de necrosis más favorable (≥90%).[36] Menos necrosis no se debe interpretar como que la quimioterapia ha sido ineficaz; las tasas de curación en los pacientes con poca o ninguna necrosis luego de la quimioterapia de inducción son mucho más altas que las tasas de curación en los pacientes que no reciben quimioterapia.
Las modalidades que utilizan imágenes, como la imaginología por resonancia magnética dinámica o la exploración con tomografía por emisión de positrones se encuentran en investigación como métodos no invasivos para evaluar la respuesta.[37-44]

Factores pronósticos adicionales

Los siguientes son otros factores pronósticos:
  • Neoplasias subsiguientes. Los pacientes con osteosarcoma como una neoplasia subsiguiente, incluidos los tumores que surgen en un campo de radiación, comparten el mismo pronóstico que aquellos con osteosarcoma de novo si se tratan de modo intensivo con resección quirúrgica completa y quimioterapia multifarmacológica.[45-48]
  • Osteosarcoma de grado alto. Los posibles factores pronósticos que se identifican en los pacientes con osteosarcoma convencional, localizado y de grado alto son la edad del paciente, las concentraciones de LDH y de fosfatasa alcalina, y el subtipo histológico.[26,49-54] Los pacientes mayores parecen tener un pronóstico más adverso.[54,55]
  • Un mayor índice de masa corporal en la presentación inicial se relaciona con una supervivencia general más corta.[56]
En algunos estudios, se indicó que una fractura patológica en el momento del diagnóstico o durante la quimioterapia preoperatoria no tiene importancia pronóstica adversa.[57]; [58][Grado de comprobación: 3iiiA] Sin embargo, en una revisión sistemática de nueve estudios de cohorte, se examinó el efecto de la fractura patológica en el desenlace del osteosarcoma. En la revisión, se incluyó a 2.187 pacientes, 311 de los cuales presentaban fractura patológica. La fractura patológica se correlacionó con una disminución de la supervivencia sin complicaciones y la supervivencia general.[59]
Se han identificado los siguientes posibles factores pronósticos, pero no se han probado en un número elevado de pacientes:
  • Expresión de HER2/c-erbB-2. Hay datos contradictorios en relación con la importancia pronóstica de este factor de crecimiento epidérmico humano.[60-62]
  • Ploidía de células tumorales.
  • Pérdidas y ganancias cromosómicas específicas.[63]
  • Pérdida de heterocigosidad del gen RB.[64,65]
  • Pérdida de heterocigosidad del locus p53.[66]
  • Mayor expresión de glucoproteína-p.[67,68] En un análisis prospectivo de la expresión de glucoproteína-p determinada por inmunohistoquímica, no se logró identificar la importancia pronóstica en los pacientes recién diagnosticados con osteosarcoma, aunque en estudios previos se indicó que la sobreexpresión de la glucoproteína-p fue un factor pronóstico de un resultado adverso.[69]
  • Tiempo transcurrido hasta la cirugía definitiva. En una serie numerosa, se encontró que una dilación de 21 días o más desde el momento de la cirugía definitiva hasta la reanudación de la quimioterapia era un factor pronóstico adverso.[70]

Características genómicas del osteosarcoma

El panorama genómico del osteosarcoma se caracteriza por un número excepcionalmente alto de variantes estructurales y un número relativamente pequeño de variantes de un solo nucleótido.[71] La mayoría de los casos presentan alteraciones genómicas en el genTP53; hay una forma específica de inactivación de TP53 que se produce como consecuencia de variantes estructurales en el primer intrón del TP53, lo que produce una perturbación en el gen TP53. En los siguientes diagramas de Circos (Figura 1) se muestran casos típicos de osteosarcoma y se ilustra el caótico genoma de este cáncer. Las numerosas traslocaciones cromosómicas (representadas por las líneas rojas que enlazan los cromosomas afectados por traslocaciones) producen un genoma mezclado con pérdidas y ganancias múltiples de regiones genómicas.
AMPLIARDiagramas de casos de osteosarcoma del proyecto del NCI TARGET.
Figura 1. Se muestran diagramas Circos de casos de osteosarcoma del proyecto del Instituto Nacional del Cáncer: Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET). Las líneas rojas en el interior del círculo conectan las regiones cromosómicas implicadas en traslocaciones intra o inter cromosómicas. El osteosarcoma se diferencia de otros cánceres infantiles porque tiene una cantidad grande de traslocaciones. Crédito: Instituto Nacional del Cáncer.
Se publicaron informes con la descripción del panorama genómico del osteosarcoma; a continuación se resumen las observaciones clave:[71,72]
  • En 20 muestras de osteosarcoma evaluadas mediante secuenciación de genoma completo se calculó una tasa de mutaciones de 1,15 mutaciones por Mb y 25,2 mutaciones somáticas sin silenciamiento por tumor.[71] Otros investigadores encontraron tasas de mutaciones parecidas.[72]
  • La cantidad de variantes estructurales observadas en el osteosarcoma fue excepcionalmente alta, de más de 200 variantes estructurales por genoma,[71,72] tanto así que el osteosarcoma tiene el genoma más caótico entre todos los tipos de cáncer infantil.
  • En una cohorte de descubrimiento, en 19 de 20 muestras se identificaron mutaciones de secuencia o variantes estructurales en TP53, y en una muestra se encontró amplificación de MDM2.[71] De ahí que las 20 muestras analizadas presentaron inactivación de la vía de p53. Un mecanismo importante de inactivación del TP53 fueron las variantes estructurales (11 de 20 muestras); la mayoría correspondía a traslocaciones circunscritas al primer intrón del gen. Quince de 20 tumores presentaban una inactivación bialélica del TP53 y 4 tumores tenían una inactivación monoalélica del TP53.[71] Cuando se incluyó otra cohorte de muestras de pacientes, se encontró que 50% (16 de 32 muestras) presentaba reordenamientos de TP53, 38% (12 de 32 muestras) contaba con mutaciones de un aminoácido o mutaciones terminadoras, 6% (2 de 32 muestras) tenía deleciones de TP53 y 3% (1 de 32 muestras) presentaba amplificación de MDM2.[71] Tres de 32 muestras no tenían mutaciones de la vía de p53.
  • En un estudio se informó que en el osteosarcoma, el TP53 fue el único gen que presentaba una frecuencia importante de mutaciones.[72] En este informe, 75% de los casos presentó inactivación de TP53 mediada por varios mecanismos: mutación enTP53 (22%), reordenamiento de TP53 (14%), deleción de TP53 (39%), amplificación deCOPS3 (39%) y amplificación de MDM2 (5%); 34% de los casos exhibieron más de un mecanismo de inactivación de TP53.[72] El porcentaje que tenía inactivación de TP53fue menor en este estudio que en otros,[71] lo más probable es que lo anterior se deba a que solo 22% de los casos mencionados fueron sometidos a una secuenciación de genoma completo, lo que llevó a subestimación de las variantes estructurales en TP53.
  • En un estudio en el que se evaluaron las mutaciones funcionales (incluso las variantes de un solo nucleótido y las indels [inserciones y deleciones]) y las variantes estructurales, se encontraron cuatro genes con tasas significativas de alteraciones genómicas: TP53 (28 de 34 muestras), RB1 (10 de 34 muestras), ATRX (10 de 34 muestras) y DLG2 (18 de 34 muestras).[71] Todos los genes, excepto el gen DLG2, presentaban mutaciones puntuales (9 en TP53, 3 en RB1, y 5 en ATRX) y variantes estructurales (18 en TP53, 7 en RB1, y 5 en ATRX) en múltiples tumores. El gen DLG2 solo estaba modificado por variantes estructurales.
  • Los genes RB1 y PTEN fueron los únicos genes distintos del TP53 que presentaban mutaciones sin silenciamiento en más de un caso.[72] Se presentó mutación en RB1 en 2 de 59 casos (3%) y deleción del gen en 36 de 59 casos (61%).
  • En el osteosarcoma se observan regiones hipermutadas que se relacionan con variantes estructurales, un fenómeno conocido como kataegis (tormentas de mutaciones). Las regiones del genoma con kataegis no fueron recurrentes y no se relacionaron con genes que presentaran mutaciones reiterativas.[71] En otro estudio se observó kataegis en 11 de 13 casos de osteosarcoma sometidos a secuenciación de genoma completo.[72]
  • En el análisis de las vías se observó que la vía PI3K/mTOR estaba alterada por una mutación, pérdida o amplificación en 24% de los pacientes.[72] Los genes involucrados se muestran en la Figura 2, que también ilustra la frecuencia elevada de alteraciones genómicas en TP53 y RB1.[72]
AMPLIAREn el gráfico se muestra un resumen de los resultados de secuenciación que resaltan las alteraciones en la vía PI3K/mTOR, los genes RB1 y TP53, los genes interactuantes TP53 y RB1, las variables demográficas y clínicas, y las características de secuenciación.
Figura 2. Se presenta un resumen de los resultados de secuenciación que resaltan las alteraciones en la vía PI3K/mTOR, los genes TP53, RB1 y los genes interactuantes TP53 y RB1, las variables demográficas y clínicas, y las características de secuenciación. Cada columna representa una muestra del paciente. En la sección inferior del gráfico se indican las características de secuenciación, las características demográficas y los datos clínicos de cada paciente. En la sección superior del gráfico se indican los tipos de alteraciones en cada gen o vía por muestra. Las alteraciones del número de copias de genes de la vía PI3K/mTOR, ATRX,SUZ12 y ARID1A se determinaron con el algoritmo heurístico PHIAL. Las alteraciones del número de copias de los genes TP53, RB1, y de los genes interactuantes TP53 y RB1 se determinaron con GISTIC2. Amp, amplificación; Del, deleción; SV, variación estructural; reordenamiento de intervalo largo, reordenamientos intracromosómicos >1 Mb. Perry JA, Kiezun A, Tonzi P, et al.: Complementary genomic approaches highlight the PI3K/mTOR pathway as a common vulnerability in osteosarcoma. Proc Natl Acad Sci U S A 111 (51): E5564-73, 2014. Gene: gen; germline: línea germinal; metastasis: metástasis; location: localización; age: edad; sex: sexo; outcome: resultado; purity: pureza; WGS: secuenciación de genoma completo; WES: secuenciación de exoma completo; prevalence: prevalencia; alteration types: tipos de alteraciones; missense mutation: mutación de aminoácido; nonsense mutation: mutación terminadora; frame shift mutation: mutación con desplazamiento del marco de lectura; in frame indel: inserción y deleción en el marco de lectura; splice site: sitio de empalme; amplification: amplificación; deletion: deleción; longe range rearragement: reordenamiento de intervalo largo; interchromosomal rearrangement: reordenamiento intercromosómico; inversion: inversión; total pathways alterations: alteraciones de toda la vía; pathway: vía; lung and bone: pulmón y hueso; femur: fémur; fibula: peroné; humerus: húmero; cranial: craneal; male: masculino; female: femenino; dead: muerto; alive: vivo.
Una variedad de mutaciones de línea germinal se relacionan con susceptibilidad por presentar osteosarcoma; en el Cuadro 1 se resumen lo síndromes y los genes relacionados con estas afecciones. Las mutaciones en TP53 son las alteraciones de la línea germinal relacionadas con osteosarcoma más comunes. Se encuentran mutaciones en este gen en aproximadamente 70% de los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni (SLF), que se relaciona con riesgo aumentado de osteosarcoma, cáncer de mama, varios tipos de cáncer encefálico, sarcomas de tejido blando y otros cánceres. Aunque el rabdomiosarcoma es el sarcoma más común que surge en los pacientes de 5 años o menos que padecen de SLF relacionado con TP53, el osteosarcoma es el sarcoma más común en niños y adolescentes de 6 a 19 años.[73] En un estudio se observó una frecuencia alta de casos de osteosarcoma en personas jóvenes (edad <30 años) que albergaban una mutación en TP53 relacionada con el SLF, o posiblemente relacionada con dicho síndrome (3,8%), o de una variante muy poco común en un exón de TP53 (5,7%); la frecuencia de mutación global en TP53 fue de 9,5%.[74] En otro estudio se observaron mutaciones de la línea germinal en TP53 en 12% (7 de 59) de los casos de osteosarcoma evaluados mediante secuenciación de exoma completo.[72] En otros grupos, en los pacientes con osteosarcoma se reportaron tasas más bajas (3% a 7%) de mutaciones de la línea germinal en TP53.[75,76]
Cuadro 1. Enfermedades genéticas que predisponen al osteosarcomaa
SíndromeDescripciónLocalizaciónGenFunción
LMA = leucemia mieloide aguda; IL-1 = interleucina-1; SMD = síndrome mielodisplásico; RANK = receptor activador del factor nuclear ligando κ B; FNT = factor de necrosis tumoral.
aCuadro adaptado de Kansara et al.[77]
Síndrome de Bloom [78]Es un trastorno hereditario infrecuente caracterizado por estatura baja y cambios de fotosensibilidad cutánea. A menudo se manifiesta con cara alargada y angosta, mandíbula pequeña, nariz grande y orejas prominentes.15q26.1BLM(RecQL3)Helicasa de ADN
Anemia de Diamond-Blackfan [79]Aplasia pura de glóbulos rojos hereditaria. Pacientes en riesgo de SMD y LMA. Se relaciona con anomalías esqueléticas, como rasgos faciales anormales (dorso nasal plano, hipertelorismo ocular). Proteínas ribosómicasProducción ribosómica [79,80]
Síndrome de Li-Fraumeni [81]Mutación hereditaria en el gen TP53. Los miembros de la familia afectados presentan riesgo aumentado de tumores óseos, cáncer de mama, leucemia, tumores encefálicos y sarcomas.17p13.1P53Reacción al daño del ADN
Enfermedad de Paget [82]Osteolisis excesiva con formación y remodelación anormal de hueso, que produce dolor debido a deformidad y debilidad ósea.18q21-qa22LOH18CR1Señalización IL-1/FNT; vía de señalización de RANK
5q31
5q35-qter
Retinoblastoma [83]Tumor maligno de la retina. Aproximadamente el 66% de los pacientes recibe el diagnóstico antes de los 2 años de edad y el 95% lo recibe antes de los 3 años. Los pacientes con mutaciones heredables en las células germinativas presentan mayor riesgo de neoplasias secundarias.13q14.2RB1Sitio de control del ciclo celular
Síndrome de Rothmund-Thomson [84,85]También se llama poiquilodermia congénita. Afección autosómica recesiva. Se relaciona con manifestaciones cutáneas (atrofia, telangiectasias y pigmentación), vello escaso, cataratas, estatura baja y anormalidades esqueléticas. Aumento de la incidencia de osteosarcoma a menor edad.8q24.3RTS(RecQL4)Helicasa de ADN
Síndrome de Werner [86]A menudo los pacientes tienen estatura baja, y entre los 20 y 30 años presentan signos de envejecimiento como encanecimiento y esclerosis cutánea. Más adelante se pueden presentar otros problemas propios del envejecimiento como cataratas, úlceras cutáneas y aterosclerosis.8p12-p11.2WRN(RecQL2)Helicasa de ADN; actividad de exonucleasa
Para mayor información en inglés sobre estos síndromes genéticos, consultar los siguientes sumarios:
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  • Actualización: 11 de mayo de 2016
















Osteosarcoma and MFH of Bone Treatment (PDQ®)—Health Professional Version - National Cancer Institute

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The PDQ cancer information summaries are reviewed regularly and updated as new information becomes available. This section describes the latest changes made to this summary as of the date above.
Recurrent Osteosarcoma and Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone
Added Treatment Options Under Clinical Evaluation as a new subsection.
This summary is written and maintained by the PDQ Pediatric Treatment Editorial Board, which is editorially independent of NCI. The summary reflects an independent review of the literature and does not represent a policy statement of NCI or NIH. More information about summary policies and the role of the PDQ Editorial Boards in maintaining the PDQ summaries can be found on the About This PDQ Summary and PDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Database pages.
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