Más de 3.000 zonas del genoma implicadas en la producción de insulina

DIABETES I/V
Más de 3.000 zonas del genoma implicadas en la producción de insulina
JANO.es y agencias · 01 Febrero 2010 13:00

Científicos de Barcelona han participado en un nuevo estudio en el que también se ha comprobado la influencia directa de ciertos polimorfismos en la posible aparición de diabetes

Un estudio con participación internacional liderado por científicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer, del Hospital Clínic de Barcelona, ha identificado 3.300 zonas del genoma humano que participan en la regulación de las células productoras de insulina y comprobado la influencia directa de ciertos polimorfismos del ADN allí localizados en el desarrollo de este proceso.

Este hallazgo, publicado en la edición digital de “Nature Genetics”, permite profundizar en el conocimiento de la diabetes y crear, en el futuro, nuevos tratamientos.

Los autores emplearon técnicas de secuenciación masiva para elaborar un mapa de las regiones del ADN activas en los islotes pancreáticos, cuyo estudio es esencial para comprender la diabetes.

Consiguieron identificar 80.000 áreas de actividad de cromatina (el conjunto de ADN y proteínas que se encuentra en el núcleo de las células) y demostrar que 3.300 de estas áreas participaban, de una manera específica, en la regulación de la expresión genética dentro de los islotes.

Asimismo, descubrieron que determinadas variantes genéticas como la rs7903146 -estrechamente relacionada con la diabetes tipo 2- se encuentran localizadas en una de estas áreas donde se decide si un gen del islote se manifestará en mayor o menor grado. Mostraron que esta variante podría condicionar el riesgo de desarrollar diabetes que tiene un individuo, debido a que altera la actividad del genoma en esa región.

Según explica el investigador del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer, Jorge Ferrer, líder de este estudio, “uno de los avances más importantes ha sido localizar ciertos polimorfismos asociados a la diabetes tipo 2 en regiones genómicas funcionalmente significativas y comprobar que, en concreto, los asociados a la diabetes tienen un impacto directo en la actividad de las células productoras de insulina”.

“Esta investigación, por lo tanto, permitirá diseñar una estrategia para comprender mejor el mecanismo por el que ciertos polimorfismos podrían estar aumentando el riesgo de desarrollar una diabetes y así poder crear nuevos fármacos para esta enfermedad”, señaló Ferrer, quien recordó que trabajos anteriores describieron polimorfismos asociados a un mayor riesgo de desarrollar diabetes, pero que este es el primero que explica “como discernir que polimorfismos son realmente importantes y como producen el efecto descrito”.

Para Jason Lieb, otro de los autores de este trabajo, “el siguiente paso tras este hallazgo consiste en ver cómo los investigadores que trabajan en el campo de la diabetes utilizan estos datos para avanzar en sus estudios sobre los genes en los que estén interesados”.

“Confío en que esta investigación tenga un gran impacto en ese camino y ayude a otros científicos a descifrar secuencias del ADN cuyas funciones sean importantes y que se aplique esta estrategia a otras enfermedades influenciadas por la genética. Además, también queremos descubrir que proteínas específicas están regulando las zonas que nosotros hemos identificado”, concluyó.
Institut d'investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer

Nature Genetics



DIABETES II/V
Cinco variantes genéticas aumentan el riesgo de diabetes tipo 2
JANO.es y agencias · 18 Enero 2010 10:31

En su identificación, publicada en “Nature Genetics”, ha participado un equipo español del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas

Un equipo de investigadores del proyecto CIBERDEM (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas) del Instituto de Investigación Carlos III de Madrid ha colaborado en un consorcio internacional que ha identificado nueve variantes genéticas nuevas que afectan a los niveles de glucosa en sangre en personas no diabéticas y una variante que afecta a los niveles de insulina. Cinco de estas variantes aumentan el riesgo de diabetes tipo 2. El trabajo se publica en la edición digital de “Nature Genetics”.

Según explicó a Europa Press el investigador Manuel Serrano, la contribución genética de estos hallazgos a los cambios de la glucosa (específicamente en ayunas) de personas no diabéticas puede estimarse en un 10%. Respecto al impacto de las variantes genéticas descubiertas en este estudio, cinco de ellas aumentan el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2.

La investigación MAGIC (siglas del Consorcio para el Meta-análisis de las características asociadas a la Glucosa y la Insulina), dirigida por Jose Florez, del Hospital General de Massachusetts en Boston, incluyó a un total de 122.743 sujetos no diabéticos. El equipo de Serrano realizó la genotipación de 1.600 individuos que no presentaban la enfermedad y que habían sido identificados en estudios epidemiológicos realizados en los últimos 10 años como el Estudio Segovia y el Estudio VIVA.

Según indica este investigador, dos genes previamente implicados en la diabetes tipo 2 también influyen en los niveles de glucosa en sangre y, si se añaden los cinco que ya se conocían, se conocen en total 16 variantes que regulan la glucosa y al menos dos que regulan la insulina en humanos. De entre todas las variantes recién descubiertas que afectan a la glucosa, cinco también contribuyen al riesgo de diabetes tipo 2. La gran mayoría de estas variantes afectan a la secreción de insulina por los islotes pancreáticos y sólo dos aumentan la resistencia a la insulina.

“Esto indica que la arquitectura genética de los dos fenotipos (secreción e insulinorresistencia) es distinta, y que la contribución ambiental parece ejercer mayor efecto en la insulinorresistencia que en la producción de insulina”, explica Serrano. Estas nuevas variantes genéticas están relacionadas con funciones biológicas importantes que regulan la glucosa (16 variantes) y la secreción de insulina (dos de ellas).

El investigador español afirma que todas estas nuevas variantes genéticas descubiertas abrirán nuevas vías para una caracterización más profunda de la fisiología y fisiopatología de la homeostasis de la glucosa, alterada en la diabetes tipo 2 y podrían contribuir a identificar nuevas dianas terapéuticas.

Según señala, “en el momento actual estas consideraciones están lejos de su traslación a la práctica clínica y resta realizar aún muchos más trabajos de investigación para descubrir nuevas variantes genéticas y su implicación en los puntos anteriores”.

Junto a Manuel Serrano como investigador principal, han participado María Teresa Martínez-Larrad, Carina Zabena, Cristina Fernández, Milagros Pérez y Carmen Obiang. Desde el Centro Fundación Pública Galega de Medicina Genómica se realizó además una colaboración parcial en el genotipado.
CIBERDEM
Nature Genetics



ENDOCRINOLOGÍA III/V
La leptina controla un gen que protege frente a la diabetes
JANO.es y agencias · 07 Enero 2010 11:49

Al comprobarse que la hormona de la obesidad regula la actividad del gen IGFBP2, parece confirmarse que sus efectos antidiabéticos son independientes de su influencia sobre el peso

Investigadores de la Universidad de Rockefeller en Nueva York (Estados Unidos) han descubierto que incluso una muy pequeña cantidad de leptina puede ser útil para corregir la diabetes. La hormona controla la actividad de un gen llamado IGFBP2 en el hígado, que tiene efectos antidiabéticos en animales y podría tener similares efectos terapéuticos en humanos. Los resultados del estudio se publican en “Cell Metabolism”.

Según sus autores, estos descubrimientos confirman lo que algunos investigadores habían sospechado, que los efectos antidiabéticos de la leptina –conocida como hormona de la obesidad- son independientes de la capacidad de la hormona para reducir el peso corporal.

Estudios anteriores habían mostrado que el tratamiento con leptina corrige los altos niveles de glucosa en sangre y los niveles de insulina tanto en ratones como en humanos deficientes en leptina. La utilidad de la hormona como terapia se ha demostrado en algunas personas con raros trastornos metabólicos, pero no estaba claro cómo actúa para mejorar la diabetes.

En el presente estudio los investigadores identificaron la dosis más baja de leptina que podría corregir la resistencia a la insulina y la diabetes sin llevar a los animales a comer menos o perder peso. Después examinaron cómo esta escasa infusión de leptina cambiaba la actividad de los genes en el hígado de los animales. Este análisis condujo a IGFBP2.

Los tratamientos diseñados para aumentar la expresión de IGFBP2 en ratones obesos y diabéticos corigieron su diabetes. Estudios posteriores mostraron que los animales tratados con la proteína respondían a la insulina tres veces mejor que los no tratados.

También descubrieron que los pacientes que tenían déficits de leptina tenían menores niveles en sangre de IGFBP2 y que dichos niveles podían aumentarse con un tratamiento de dosis baja de leptina.

Jeffrey Friedman, responsable del estudio, señala que serán necesarios estudios futuros en ratones carentes de IGFBP2 que confirmen que la proteína es necesaria para la influencia antidiabética de la leptina. Ahora que los investigadores saben que los niveles muy elevados de IGFBP2 pueden actuar para mejorar la diabetes también necesitaran estudiar los efectos de los niveles fisiológicos normales.

Concluyen que su trabajo fija un conjunto de condiciones en las que el tratamiento con leptina mejora potencialmente la diabetes de forma independiente a su habilidad para corregir el peso y el consumo de alimentos. Este protocolo fue utilizado para identificar IGFBP2 como un gen regulado por la leptina cuya expresión se asocia con el efecto antidiabético de la hormona.
Cell Metabolism 2010;11:11-22

Cell Metabolism
Rockefeller University



DIABETES IV/V
Mutación asociada a la resistencia a la insulina
JANO.es y agencias · 07 Septiembre 2009 11:09

Un equipo francés ha liderado la investigación que ha conducido a la identificación de otra alteración genética que podría estar implicada en el desarrollo de la diabetes tipo 2

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Científicas de Francia (CNRS) han identificado una mutación de un gen que podría estar implicado en el desarrollo de la diabetes tipo 2, al impedir a la insulina regular la glucosa a nivel muscular, según se publica en “Nature Genetics”.

En los últimos años se han identificado hasta 30 genes que predisponen a la diabetes, pero todos ellos intervenían en el desarrollo de las células pancreáticas que producen la insulina o en la producción de insulina después de las comidas.

Sin embargo, con este hallazgo, en el que también han participado investigadores de la Universidad McGill de Montreal (Canadá) y la Universidad de Copenhague (Dinamarca), se ha detectado que la mutación del gen IRS1 (sustrato de receptor de insulina 1) podría desempeñar un papel directo en los problemas de funcionamiento de la insulina a nivel muscular, propios de la obesidad y de los estados prediabéticos.

La investigación analizó más de 16.000 variantes de ADN potencialmente asociadas a la diabetes tipo 2 en 5.000 y 8.000 ciudadanos, comprobando que cuando este gen localizado en el cromosoma 2 aparecía mutado, aumenta en un 20% el riesgo de desarrollar la enfermedad.

La proteína IRS1 desempeña un importante papel en la actividad celular de la insulina, pero la mutación reduce sus funciones y provoca que estos pacientes se acaben volviendo resistentes a la insulina. Esto les impide reducir la glucemia y obliga al organismo a segregar mayores cantidades de insulina.

Tras esta investigación, explicó su autor Philippe Froguel, habrá que añadir el gen a la lista de los que aumentan el riesgo de diabetes y que puede contribuir al desarrollo de medicamentos que aumenten la sensibilidad a la insulina en el músculo.
Nature Genetics 2009; doi:10.1038/ng.443

Centre National de la Recherche Scientifique
Nature Genetics



DIABETES V/V
Mutación asociada a la resistencia a la insulina
JANO.es y agencias · 07 Septiembre 2009 11:09

Un equipo francés ha liderado la investigación que ha conducido a la identificación de otra alteración genética que podría estar implicada en el desarrollo de la diabetes tipo 2

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Científicas de Francia (CNRS) han identificado una mutación de un gen que podría estar implicado en el desarrollo de la diabetes tipo 2, al impedir a la insulina regular la glucosa a nivel muscular, según se publica en “Nature Genetics”.

En los últimos años se han identificado hasta 30 genes que predisponen a la diabetes, pero todos ellos intervenían en el desarrollo de las células pancreáticas que producen la insulina o en la producción de insulina después de las comidas.

Sin embargo, con este hallazgo, en el que también han participado investigadores de la Universidad McGill de Montreal (Canadá) y la Universidad de Copenhague (Dinamarca), se ha detectado que la mutación del gen IRS1 (sustrato de receptor de insulina 1) podría desempeñar un papel directo en los problemas de funcionamiento de la insulina a nivel muscular, propios de la obesidad y de los estados prediabéticos.

La investigación analizó más de 16.000 variantes de ADN potencialmente asociadas a la diabetes tipo 2 en 5.000 y 8.000 ciudadanos, comprobando que cuando este gen localizado en el cromosoma 2 aparecía mutado, aumenta en un 20% el riesgo de desarrollar la enfermedad.

La proteína IRS1 desempeña un importante papel en la actividad celular de la insulina, pero la mutación reduce sus funciones y provoca que estos pacientes se acaben volviendo resistentes a la insulina. Esto les impide reducir la glucemia y obliga al organismo a segregar mayores cantidades de insulina.

Tras esta investigación, explicó su autor Philippe Froguel, habrá que añadir el gen a la lista de los que aumentan el riesgo de diabetes y que puede contribuir al desarrollo de medicamentos que aumenten la sensibilidad a la insulina en el músculo.
Nature Genetics 2009; doi:10.1038/ng.443

Centre National de la Recherche Scientifique
Nature Genetics