La ATR explica que la cafeína reduzca tumores cutáneos

La inhibición de la vía molecular ATR sería la responsable íntima de lo que ya se venía observando: que la cafeína reduce la aparición de tumores cutáneos no melanoma. Los primeros datos del modelo de cómo funciona la cafeína se publican en el último número de PNAS.

Raquel Serrano | 27/09/2011 00:00

Isabel Longo, dermatóloga del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid. (José Luis Pindado)

Desde hace más de treinta años, múltiples estudios epidemiológicos y experimentos en animales han puesto de manifiesto una asociación entre la cafeína y la reducción del riesgo de desarrollo de diversos tipos de tumores cutáneos. Sin embargo, ningún trabajo había discernido qué mecanismo íntimo regía esta relación.

Un equipo de investigación, en el que se encuentra Isabel Longo, del Servicio de Dermatología del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, ha puesto de manifiesto que la razón última se basa en un mecanismo molecular complejo porque se "inhibe una molécula, producto de un gen, la enzima ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related protein), una vía de señalización que se activa cuando se produce un daño celular", ha explicado Longo, que ha participado en este trabajo internacional que ha descubierto el mecanismo por el cual la cafeína disminuye la aparición de tumores cutáneos no melanoma, y cuyos datos se publican en el último número de Proceedings of the National Academy of Sciences.

El mayor efecto protector de la inhibición molecular de ATR se ha observado en los carcinomas basocelulares y epidermoides

Efecto paradójico
Este fenómeno parece, de entrada, una paradoja: ¿cómo inhibiendo una molécula que teóricamente va a proteger el daño celular se puede prevenir la aparición de tumores? La red de señalización molecular ATR se activa cuando la célula se daña y por una serie de mecanismos la célula muere. Curiosamente, se esperaría que inhibiendo esta señalización molecular hubiese más tumores. Pero no es así. El motivo no se sabe, pero sí que la cafeína actúa a ese nivel e inhibe la ATR.

Según Longo, este fenómeno es especialmente eficaz en prevención. En el modelo in vivo se generaron ratones transgénicos con inhibición parcial de ATR sólo en la piel, porque si esta vía se inhibe de forma generalizada los ratones mueren. "La inhibición total provoca la muerte en los ratones. De hecho, existe una mutación de este gen en humanos que provoca un síndrome osteodisplásico, con enanismo y retraso mental. Pero, curiosamente, no genera mayor incidencia de tumores, lo que es coherente con lo que se observa en ratones: que inhibir esta vía genera apoptosis celular". Posteriormente, este grupo de ratones y los que no tenían ninguna modificación genética eran sometidos a irradiación. "En los ratones con la inhibición parcial se apreciaba un 70 por ciento menos tumores que en los que no se había procedido a la inhibición. Claramente disminuía la aparición de lesiones tumorales y, además, éstos tardaban más tiempo en desarrollarlas".

El objetivo final sería que la cafeína y moléculas análogas puedan incorporarse a fotoprotectores porque también protegen de la radiación ultravioleta

Para la dermatóloga, uno de los aspectos más interesantes es conocer que la cafeína actúa en este nivel molecular: "Podría ser el primer paso para la generación de moléculas con mayor potencia que la cafeína que inhiban específicamente esta vía y que puedan administrarse de forma tópica. La idea de futuros ensayos es la de incorporar la cafeína y moléculas análogas en fotoprotectores". Longo ha hecho hincapié en que este fenómeno es eficaz en la fase de prevención: "Una vez que el tumor se ha desarrollado las moléculas serían ineficaces". Estudios epidemiológicos previos han puesto de relieve que en personas que son grandes consumidoras de café se aprecia una menor incidencia de cáncer cutáneo no melanoma y de cáncer de endometrio, "pero esto no puede dar a entender que la ingesta excesiva de café sea la solución porque al tratarse de cantidades muy grandes acarrearía muchos riesgos. De esta forma, el objetivo es que la utilidad del hallazgo sea su administración de forma tópica".

Además, y según la experta, la cafeína per se, además de ejecutar este efecto molecular de prevención de aparición de tumores, es capaz de absorber la radiación ultravioleta. En principio, el efecto de la vía molecular ATR se restringe sólo al tejido cutáneo, aunque otra molécula que se encuentra en la cascada inferior, la Chk1, es objetivo actualmente de algunos ensayos en diferentes tumores para el desarrollo de inhibidores.

Fase preventiva
Los tumores cutáneos no melanoma en los que la cafeína previene el riesgo serían el carcinoma basocelular, el más frecuente, y el carcinoma epidermoide, el más agresivo. En este trabajo, los ratones desarrollaban el epidermoide, puesto que se trata de una lesión que necesita muy poco tiempo de inducción; sería la diana de la prevención.

Sobre por qué no se incluye el melanoma en este tipo de prevención, la dermatóloga explica que "se desconoce la acción de esta vía molecular en su aparición. El melanoma es un tumor con un perfil más similar al basocelular, ya que se origina por una exposición solar más intensa e intermitente en pacientes con una cierta susceptibilidad. Los estudios epidemiológicos sólo han evidenciado una reducción del riesgo en cáncer no melanoma, lo que no significa que se descarte que en melanoma ejerza algún efecto".
(PNAS; 16-201.108.33/ 13716-13721).

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