ABCG2 modula inhibidores de la vía sonic hedghog en células madre

ABCG2 se ha asociado fundamentalmente con resistencia a la quimioterapia. Cytometry publica un trabajo dirigido por Javier Sáez Castresana, de la Universidad de Navarra, y en el que ha colaborado Jordi Petriz, del Instituto de Investigación Valle de Hebrón (VHIR), que demuestra que bloquea los fenómenos de transducción de la señal.

Javier Granda / Clara Simón | 30/09/2011 00:00

ABCG2 es un transportador de multidrogas y se expresa en células madre que expulsan Ho342, por lo que puede así separarse de las células tumorales más diferenciadas, ya que éstas no lo expulsan. En un estudio que se publica en el último número de Cytometry se ha demostrado que tiene un papel clave en el bloqueo de los fenómenos de transducción de la señal. El estudio ha sido llevado a cabo dentro del marco de la colaboración científica establecida entre Jordi Petriz, investigador Miguel Servet del Instituto de Investigación Valle de Hebrón, de Barcelona, y Javier Sáez Castresana, catedrático de Genética y director de la Unidad de Biología de Tumores Cerebrales en la Universidad de Navarra. La experimentación la ha hecho Jana Balbuena, entonces alumna de doctorado de la Universidad de Navarra, en el laboratorio de Petriz.

Experimento funcional
Petriz ha indicado que "no disponemos todavía de un marcador que nos permita identificar las células madre más primitivas, por lo que la única manera de hacerlo es mediante experimentos funcionales, utilizando las células vivas para discriminarlas mediante citometría de flujo, ya que tienen expresión de ABCG2".

Aún no se dispone de un marcador para identificar las células madre más primitivas, por lo que hay que hacerlo con análisis funcionales

Sáez Castresana ha apuntado a Diario Médico que ABCG2 es reconocido como marcador universal de células madre muy primitivas. Así, "podemos estudiar la expresión de ABCG2 y de marcadores de la conocida vía de control génico denominada sonic hedghog, que participa también tanto en las células madre normales como en las células madre tumorales".

El estudio muestra que ABCG2 interfiere y modula la acción de los inhibidores de la vía sonic hedghog en células madre de glioblastoma.

Condiciones
El estudio se ha realizado ex vivo con modelos en laboratorio, ya que se ha trabajado en condiciones de hipoxia, "que mimetizan la situación fisiológica del crecimiento tanto de las células madre como de las células madre tumorales. Los siguientes pasos en la investigación se encaminan a describir qué otras vías metabólicas protegen a estos transportadores multidroga".

Por ahora, hay algunos indicios que se tienen que confirmar en el laboratorio. Pero parece que conservan vías fundamentales para el mantenimiento de las células madre con su fenotipo. "Esto es de especial importancia, porque mantiene un compartimento muy minoritario de células madre tumorales en un estado muy indiferenciado. La expresión de los transportadores multidroga, además de frenar esta diferenciación y mantenerlas con estas características, las hace muy resistentes a la quimioterapia. Por eso, creemos que hemos descrito por primera vez esta función de los transportadores multidroga de cortafuegos para bloquear cualquier estímulo o señal de diferenciación, ya sea a nivel autocrino o paracrino".

En este sentido, Sáez Castresana ha explicado que, como ABCG2 es responsable de la resistencia a quimioterapia convencional, se estudian varias vías de trabajo. Desde el punto de vista de células fisiológicas, podría ser interesante sobreexpresar ABCG2, ya que contribuye a incrementar la profileración celular e inhibir la diferenciación celular.

Así, "ABCG2 puede utilizarse a conveniencia, según queramos inhibir la proliferación tumoral (inhibir ABCG2) o propiciar la regeneración tisular tras degeneración o exéresis quirúrgica (sobreexpresarlo). Sin embargo, es un transportador que puede presentar mutaciones, factor que dificulta su reversión".

Efectos
No se conoce todavía si puede tener un efecto negativo en el tratamiento oncológico. "Hay que valorarlo, pues inhibir la regeneración de tejidos fisiológicos puede tener efectos impredecibles. El ajuste terapéutico sobre ABCG2 va a ser, por tanto, muy importante".

La idea futura es comprender el patrón de expresión de múltiples genes en estas células y, al entender de manera más detallada el perfil de quimiorresistencia, tratar de encontrar terapias clínicas que sean eficientes.
(Cytometry 2011; 79A: 672-683).

EXPRESIÓN COMPLEJA

ABCG2 se descubrió en tumores de mama refractarios a mitoxantrona. Con posterioridad se ha encontrado en otros tumores humanos. La molécula no se expresa sólo en células madre, incluyendo las células madre tumorales. Por ejemplo, aparece generosamente en la placenta y actúa como una barrera protectora para el desarrollo normal del feto. También se manifiesta en aquellos tejidos cuya función sea la de proteger de agentes potencialmente tóxicos.

ABCG2 impide que las células madre se diferencien. Asimismo, está presente en las células madre tumorales, que son las que posiblemente condicionan, según la teoría actual etiológica del cáncer, el inicio y mantenimiento de los tumores, así como su potencial de invasión y metastásis, y su resistencia a la quimioterapia.Se ha descrito la función de cortafuegos para bloquear cualquier estímulo o señal de diferenciación tanto a nivel autocrino como paracrino

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