El gen p53 actúa como sensor molecular de estrés metabólico y puede conducir al envejecimiento celular
24/01/2013 - E.P.
El único mutado más frecuentemente en tumores humanos y moléculas reguladoras que pueden convertirse en prometedores candidatos terapéuticos
Un equipo de investigadores de la Escuela Perelman de Medicina de la Universidad de Pennsylvania (Estados Unidos) ha identificado una clase de genes diana del gen p53, Los resultados sugieren que p53 actúa como un sensor molecular de estrés metabólico y puede conducir a la senescencia de las células.
Los investigadores describen en la revista Nature la participa p53 en un circuito de retroalimentación molecular con enzimas málicas, lo que demuestra que su actividad también tiene implicación en la regulación del metabolismo. "Hemos descubierto un importante mecanismo regulador de p53, así como un mecanismo de efecto de p53", resume Xiaolu Yang, profesor de Biología del Cáncer e investigador en el Instituto de Investigación Familiar del Cáncer Abramson Penn.
Los resultados también identifican significativamente las enzimas como málicas y dianas farmacéuticas potencialmente útiles para la terapia contra el cáncer, así como posibles mediadores del proceso de envejecimiento normal. Cuando las células quedan dañadas y precancerosas, la proteína p53 evita que las células continúen creciendo hasta convertirse en tumores, haciéndolas envejecer.
Yang y su equipo decidieron probar si dos enzimas, la enzima málica 1 y 2 (ME1 y ME2) podrían estar involucradas en la senescencia y el metabolismo, al estar ambas en sintonía con el estado de energía y proliferación de la célula. El equipo de investigadores encontró que p53 inhibe la expresión de la enzima málica, de tal manera que la pérdida de p53 causa abundancia de enzima málica.
Por el contrario, las enzimas málicas mantienen p53 bajo control; la pérdida de las enzimas málicas aumenta la activación de p53 e induce la senescencia a través de cualquier regulación a la baja de un inhibidor de p53 (Mdm2) o la producción de radicales de oxígeno. La sobreexpresión de las enzimas málicas inhibe la senescencia.
El resultado, explica Yang, es un círculo "feed-forward" en el que la activación de p53 suprime la expresión de la enzima málica y la reducción de los niveles de la enzima málica aumenta p53, lo que lleva a la senescencia. Por otro lado, la regulación positiva de enzima málica inhibe p53 y la inhibición de p53 dificulta la unión de la proteína en la expresión de la enzima málica, lo que permite un aumento de los niveles de la enzima málica. "Recorriendo este circuito, se obtiene una activación bastante fuerte", afirma.
Esas enzimas podrían servir como dianas terapéuticas contra el cáncer, según el autor principal, pero es igualmente importante que pueden desempeñar un papel en el proceso normal de envejecimiento celular. "La senescencia es el envejecimiento a nivel celular", dice Yang, quien señala que la investigación ha demostrado una correlación entre restricción calórica y longevidad.
Los investigadores describen en la revista Nature la participa p53 en un circuito de retroalimentación molecular con enzimas málicas, lo que demuestra que su actividad también tiene implicación en la regulación del metabolismo. "Hemos descubierto un importante mecanismo regulador de p53, así como un mecanismo de efecto de p53", resume Xiaolu Yang, profesor de Biología del Cáncer e investigador en el Instituto de Investigación Familiar del Cáncer Abramson Penn.
Los resultados también identifican significativamente las enzimas como málicas y dianas farmacéuticas potencialmente útiles para la terapia contra el cáncer, así como posibles mediadores del proceso de envejecimiento normal. Cuando las células quedan dañadas y precancerosas, la proteína p53 evita que las células continúen creciendo hasta convertirse en tumores, haciéndolas envejecer.
Yang y su equipo decidieron probar si dos enzimas, la enzima málica 1 y 2 (ME1 y ME2) podrían estar involucradas en la senescencia y el metabolismo, al estar ambas en sintonía con el estado de energía y proliferación de la célula. El equipo de investigadores encontró que p53 inhibe la expresión de la enzima málica, de tal manera que la pérdida de p53 causa abundancia de enzima málica.
Por el contrario, las enzimas málicas mantienen p53 bajo control; la pérdida de las enzimas málicas aumenta la activación de p53 e induce la senescencia a través de cualquier regulación a la baja de un inhibidor de p53 (Mdm2) o la producción de radicales de oxígeno. La sobreexpresión de las enzimas málicas inhibe la senescencia.
El resultado, explica Yang, es un círculo "feed-forward" en el que la activación de p53 suprime la expresión de la enzima málica y la reducción de los niveles de la enzima málica aumenta p53, lo que lleva a la senescencia. Por otro lado, la regulación positiva de enzima málica inhibe p53 y la inhibición de p53 dificulta la unión de la proteína en la expresión de la enzima málica, lo que permite un aumento de los niveles de la enzima málica. "Recorriendo este circuito, se obtiene una activación bastante fuerte", afirma.
Esas enzimas podrían servir como dianas terapéuticas contra el cáncer, según el autor principal, pero es igualmente importante que pueden desempeñar un papel en el proceso normal de envejecimiento celular. "La senescencia es el envejecimiento a nivel celular", dice Yang, quien señala que la investigación ha demostrado una correlación entre restricción calórica y longevidad.
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