sábado, 29 de junio de 2019

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®) 4/7 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil recidivante, resistente o progresiva



Reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica y multisistémica

Es común que se produzca la reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) después de una respuesta completa.[1] En un estudio numeroso, el porcentaje de pacientes con reactivaciones fue de 9 a 17,4 % para la enfermedad en un solo sitio; 37 % para la enfermedad multifocal monosistémica; 46 % para la enfermedad multisistémica (sin órganos en riesgo), y 54 % en pacientes con compromiso en órganos de riesgo. Las reactivaciones de los pacientes fueron de 43 % en los huesos, 11 % en los oídos, 9 % en la piel y 7 % de diabetes insípida; un porcentaje más bajo en pacientes con recaídas en los ganglios linfáticos, la médula ósea o en órganos de riesgo.[1] La mediana de reactivación fue de 12 a 15 meses en los pacientes sin riesgo y de 9 meses en los pacientes con riesgo. Un tercio de los pacientes presentaron más de una reactivación que osciló entre 9 y 14 meses después de la reactivación inicial. Los pacientes con reactivaciones tuvieron más probabilidades de presentar secuelas en los huesos, diabetes insípida u otros problemas endocrinos, de oído o de pulmón.[1]
En una revisión amplia de los ensayos clínicos de la Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und -therapie im Kindesalter (DAL) y la Histiocyte Society, se observó una tasa de reactivación de 46 % a 5 años en pacientes con HCL multisistémica, en quienes la mayoría de las reactivaciones se produjeron dentro de los 2 años de la primera remisión. Una segunda reactivación se presentó en 44 % de los pacientes, de nuevo, dentro de los 2 años de la segunda remisión. El compromiso de órganos en riesgo en estas reactivaciones solo se presentó en aquellos que estaban al comienzo en el grupo de riesgo alto (es decir, tenían compromiso del hígado, el bazo o la médula ósea en el momento del diagnóstico inicial).[2][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La mayoría de las reactivaciones, incluso en pacientes con enfermedad de riesgo alto que en un principio respondieron al tratamiento, se presentaron en el hueso, la piel u otros sitios sin riesgo.
En concordancia con estos hallazgos, el porcentaje de reactivaciones fue de 45 % en el ensayo japonés [3][Grado de comprobación: 1iiA] y de 46 % en el ensayo HISTSOC-LCH-II.[4] No hubo una diferencia estadísticamente significativa en las reactivaciones de los grupos de riesgo alto y riesgo bajo. En ambos estudios, el DAL-HX y el estudio japonés, se llegó a la conclusión de que el tratamiento intensificado aumentó la respuesta rápida, en especial en los lactantes y los niños menores de 2 años y, junto con el cambio rápido a la terapia de rescate para los que no tuvieron respuestas favorables, redujo la mortalidad para los pacientes de HCL multisistémica de riesgo alto. A partir del ensayo aleatorizado HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), el tratamiento prolongado también produjo una reducción significativa de la tasa de reactivación, aunque la duración exacta del tratamiento (12 vs. 24 meses) se estudia en el ensayo HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762) en curso.

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans de riesgo bajo monosistémica o multisistémica

Aún no se ha determinado el tratamiento óptimo para los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) recidivante, resistente o progresiva.
Las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad monosistémica o multisistémica de riesgo bajo recidivante, resistente o progresiva son las siguientes:
  1. Quimioterapia.
  2. Terapia con bisfosfonatos.
Hay varios regímenes de quimioterapia para tratar la enfermedad de riesgo bajo recidivante, resistente o progresiva.
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. Los pacientes con enfermedad ósea recidivante que vuelve meses después de interrumpir la vinblastina y la prednisona tal vez se beneficien del tratamiento de reinducción con vinblastina semanal y prednisona diaria durante 6 semanas. Si no hay enfermedad activa o muy pocos indicios de esta, se puede cambiar a cada 3 semanas, con la adición de mercaptopurina oral cada noche.[5]
  2. Otra alternativa de régimen de tratamiento para los pacientes con cualquier combinación de sitios de riesgo bajo incluye vincristina, prednisona y citarabina.[6] La dosis de prednisona se reduce con respecto a la dosis utilizada en la publicación original.
  3. La administración de cladribina en dosis de 5 mg/m2 /día durante 5 días por ciclo también ha mostrado ser una terapia eficaz para la HCL de riesgo bajo recidivante (HCL ósea multifocal y multisistémica de riesgo bajo) con toxicidad muy baja.[7] En lo posible, la terapia con cladribina se debe limitar a un máximo de 6 ciclos para evitar las citopenias acumuladas, que podrían ser prolongadas.
  4. La terapia con clofarabina es de eficacia comprobada para los pacientes con recaídas múltiples de HCL de riesgo bajo o de riesgo alto.[8]
  5. Se obtuvieron respuestas en 12 de 15 pacientes con HCL recidivante de riesgo bajo mediante la terapia con hidroxiurea, sola o en combinación con metotrexato oral.[9]
  6. En un ensayo de fase II de talidomida en pacientes con HCL (10 pacientes de riesgo bajo, 6 pacientes de riesgo alto) que presentaron fracaso del régimen primario y, al menos, de un régimen secundario, se comprobaron repuestas completas (4 de 10) y parciales (3 de 10) en los pacientes de riesgo bajo. La remisión completa se definió como la curación de las lesiones óseas según se observe en radiografías simples (n = 3) o la resolución completa del sarpullido en la piel (n = 4, incluso 3 pacientes con lesiones óseas que presentaron resolución completa). La respuesta parcial se definió como la curación de la lesión ósea, pero seguida por un empeoramiento del sarpullido en la piel que se había resuelto de forma parcial. Sin embargo, las toxicidades que limitan la dosis, como la neuropatía y la neutropenia, tal vez reduzcan la utilidad general de la talidomida.[10] Este fármaco no se administra en un grado significativo a los niños.
La terapia con bisfosfonatos también es eficaz para tratar las lesiones óseas de la HCL recidivante.[11]
Datos probatorios (terapia con bisfosfonatos):
  1. En una encuesta realizada en Japón, la terapia con bisfosfonatos trató con eficacia las lesiones óseas en 12 de 16 pacientes. Las lesiones de HCL en la piel y el tejido blando se resolvieron en los pacientes que tuvieron respuesta favorable. Ninguno tenía enfermedad en órganos de riesgo. La mayoría de los pacientes recibió 6 ciclos de 1 mg/kg de pamidronato administrado en intervalos de 4 semanas. En el momento de una mediana de 3,3 años, 8 de 12 pacientes permanecían sin enfermedad.[12]
  2. Otros bisfosfonatos, como el zoledronato y el alendronato oral, también resultaron eficaces para tratar la HCL ósea.[13-15]

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo alto

En los datos de los estudios del grupo DAL, se observó que los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) multisistémica de riesgo alto que presentaron enfermedad evolutiva en la semana 6 del tratamiento de inducción estándar o que no obtuvieron por lo menos una respuesta parcial en la semana 12 solo tuvieron una probabilidad de supervivencia de 10 %.[16] Estos resultados son congruentes con los del ensayo menos intensivo HISTSOC-LCH-II en el que los pacientes que se trataron con vinblastina y prednisona que no presentaron respuesta favorable en la semana 6 tuvieron una probabilidad de supervivencia de 27 %, en comparación con 52 % para los pacientes que tuvieron una respuesta favorable.[4][Grado de comprobación: 1iiA] Para mejorar estos resultados, se indicó que es necesario pasar a estrategias de rescate a los pacientes con respuesta precaria a las 6 semanas si tienen enfermedad progresiva, y antes de las 12 semanas si no obtuvieron al menos una respuesta favorable.
Las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto recidivante, resistente o progresiva son las siguientes:
  1. Quimioterapia.
  2. Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. Cladribina y citarabina.
    • Se administró un tratamiento intensivo, con un protocolo similar al de la leucemia mieloide aguda con cladribina y citarabina, a 10 pacientes que tenían compromiso de órgano de riesgo alto resistente al tratamiento (hígado, bazo o médula ósea) y compromiso multisistémico de órgano de riesgo bajo resistente al tratamiento.[17][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En el ensayo clínico de seguimiento HISTSOC-LCH-S-2005 se incluyó a 27 pacientes y se observó una tasa de supervivencia sin progresión de 63 % y una supervivencia general (SG) a 5 años de 85 % en este grupo de pacientes con resistencia al tratamiento y de riesgo alto. No obstante, todos los pacientes presentaron efectos de toxicidad hemática de grado 4; además, 5 de estos pacientes sufrieron de septicemia grave.[18]
    • Para los centros que no ofrezcan los cuidados intensivos de apoyo necesarios para este protocolo, se publicó un protocolo alternativo con administración de dosis bajas de cladribina (5 mg/m2/día durante 5 días) y citarabina (100 mg/m2/día durante 5 días).[19] No hubo enfermedad activa en 6 de 9 pacientes, y se observó mejora en 1 paciente tras 6 ciclos. Algunos pacientes recibieron terapia de mantenimiento; al final, 7 de 9 pacientes se mantuvieron en remisión completa tras una mediana de seguimiento de 6,5 años.
  2. Clofarabina. Se notificó que los pacientes que no respondieron a la terapia con cladribina responden al tratamiento con clofarabina.[20]; [21][Grado de comprobación: 3iiiDii]
    • En cuanto a la terapia con clofarabina, 11 pacientes con enfermedad multisistémica recidivante de riesgo algo y riesgo bajo tuvieron una SG de 90 %.[8] Si se confirman en los ensayos prospectivos, los efectos tóxicos reducidos de este régimen, en comparación con la combinación de cladribina y citarabina, ofrecería ventajas a pesar del costo del medicamento.
El TCMH se ha utilizado en pacientes con compromiso multisistémico en un órgano de riesgo alto resistente a la quimioterapia.[11,22-24] Tras observar una mortalidad muy alta relacionada con el tratamiento de estos niños pequeños que estaban muy enfermos, se estableció el acondicionamiento de intensidad reducida.
Datos probatorios (trasplante de células madre hematopoyéticas):
  1. En una revisión de Gran Bretaña, se indica que, en los centros de trasplantes con experiencia en trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH) para la HCL, no se observaron ventajas del acondicionamiento de intensidad reducida en ese entorno. El acondicionamiento de intensidad reducida no ofreció ventaja para la SG en comparación con el acondicionamiento mielosupresor para los pacientes de HCL;[25] la tasa de recaída después del acondicionamiento de intensidad reducida fue significativamente más alta (28 %) que la tasa de recaída después del acondicionamiento mielosupresor (8 %). Muchos de los pacientes sometidos al acondicionamiento de intensidad reducida que recayeron se volvieron a tratar con éxito con quimioterapia sola.[25]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762) (LCH-IV, International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents With LCH): a partir de la manifestación clínica y la respuesta al tratamiento, en el estudio LCH-IV se administra el tratamiento según uno de los siete estratos que se describen a continuación.
    • Estrato I: terapia de primera línea para pacientes de HCL multisistémica (grupo 1) y los pacientes de HCL monosistémica con lesiones óseas multifocales o con riesgo para el SNC (grupo 2).
    • Estrato II: terapia de segunda línea para pacientes sin riesgo (pacientes sin compromiso de riesgo orgánico que no responden a la terapia de primera línea o tienen una reactivación después de completar la terapia de primera línea).
    • Estrato III: terapia de rescate para pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden a la terapia de primera línea).
    • Estrato IV: terapia de trasplante de células madre para pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden a la terapia de primera línea).
    • Estrato V: seguimiento y tratamiento de tumores aislados y HCL neurodegenerativa en el SNC.
    • Estrato VI: evolución natural y tratamiento de otras HCL monosistémicas (pacientes que no necesitan terapia sistémica en el momento del diagnóstico).
    • Estrato VII (seguimiento a largo plazo): seguimiento de todos los pacientes, sin considerar el tratamiento previo, para vigilar la reactivación o las consecuencias permanentes una vez que se resuelve la enfermedad por completo y se finaliza el tratamiento del protocolo respectivo.
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento en el Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).
  • Inhibidores de la vía RAS (MAP2K/ERK). El hallazgo de que la mayoría de los pacientes con HCL presentan la mutación BRAF V600E u otras mutaciones que producen la activación de la vía RAS indica que las terapias nuevas que se dirigen a moléculas en esta vía cobran gran importancia en el tratamiento de la HCL. También se observó que el vemurafenib induce respuestas importantes en los pacientes de enfermedad Erdheim-Chester con BRAF V600E y en pacientes de HCL multisistémica con BRAF V600E que sufrieron recaídas múltiples.[26]
  • Inhibidores de la tirosina cinasa. Se ha demostrado que el imatinib disminuye la diferenciación entre las células madre que exhiben CD34 y las células dendríticas; se publicaron informes de casos pequeños relacionados con la eficacia del fármaco para tratar a pacientes de HCL.[27,28]


Bibliografía
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