Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®) 3/7 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil

En esta sección

• Tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo monosistémica o multisistémica
  • Compromiso solo en la piel
  • Compromiso óseo
  • Enfermedad en el sistema nervioso central
• Tratamiento de la enfermedad multisistémica de riesgo alto
• Opciones de tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil que ya no se consideran eficaces
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica
  • Ensayos clínicos en curso
• Evaluación de la respuesta al tratamiento

A lo largo de muchos años, los grupos de estudio nacionales e internacionales han establecido definiciones de grupos de riesgo para asignar a los pacientes de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) a los tratamientos según el grado de riesgo y de acuerdo con el riesgo de mortalidad y el riesgo de efectos tardíos de la enfermedad.

Según el sitio y el grado de la enfermedad, el tratamiento de la HCL incluye cirugía, radioterapia o administración oral, tópica o intravenosa de medicamentos. La duración recomendada para el tratamiento es de 12 meses para los pacientes que necesitan quimioterapia en el caso de enfermedad monosistémica con compromiso de los huesos, la piel o los ganglios linfáticos.

En los pacientes con enfermedad multisistémica, tanto de riesgo alto como de riesgo bajo, la tasa de reactivación después de 6 meses de tratamiento alcanzó a 50 % en los ensayos HISTSOC-LCH-I e HISTSOC-LCH-II.[1,2] A partir de los datos de los ensayos del grupo alemán-austríaco-holandés Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter (DAL), en los que se trató a los pacientes por 1 año y tuvieron menos recaídas (29 %),[1,3] el ensayo HISTSOC-LCH-III se diseñó para administrar 12 meses de quimioterapia a todos los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto y para asignar al azar a pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo a 6 o 12 meses de tratamiento. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo o de riesgo alto que recibieron 12 meses de tratamiento, se observó una reducción significativa de alrededor de 30 %.[4]

El tratamiento estándar para la HCL se elige según los datos de ensayos internacionales con un gran número de pacientes. Sin embargo, algunos pacientes tienen HCL solo en la piel, la boca, la hipófisis u otros sitios que no se estudian en estos ensayos internacionales. En tales casos, las recomendaciones terapéuticas dependen de series de casos que no cuentan con el respaldo de las pruebas científicas sólidas de los ensayos.

En los ensayos clínicos que organiza la Histiocyte Society, se inscribe a pacientes en estudios de tratamientos infantiles desde la década de 1980. La información sobre los centros que inscriben a pacientes en estos ensayos se encuentra disponible en inglés en el portal de Internet de ClinicalTrials.gov.

Tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo monosistémica o multisistémica

Las opciones de tratamiento para la enfermedad de riesgo bajo monosistémica o multisistémica varían según el sitio afectado y dependen de los siguientes aspectos:

• Compromiso solo en la piel.
• Compromiso óseo.
• Enfermedad en el SNC.

Compromiso solo en la piel

Las opciones de tratamiento para los pacientes con compromiso aislado de la piel asintomático son las siguientes:

1. Observación. Se recomienda la observación para todos los pacientes pediátricos de HCL solo en la piel. Estos pacientes necesitan una evaluación completa para la estadificación debido a que 41 % de los pacientes con HCL solo en la piel que se derivaron a un centro tenían enfermedad multisistémica que exigía tratamiento.[5]

Solo se recomienda el tratamiento para los pacientes con enfermedad sintomática que incluye sarpullido extenso, dolor, ulceraciones o hemorragia. Se sugiere el seguimiento clínico minucioso (pero no radiológico) de los lactantes con HCL solo en la piel debido a la posibilidad de progresión a la enfermedad multisistémica de riesgo alto. Los niños con HCL solo en la piel se deben someter a un seguimiento periódico durante muchos años debido a que en dos series de casos, 1 de cada 19 niños y 1 de cada 25 niños presentaron diabetes insípida en forma tardía.[6,7]

Para los pacientes que necesitan tratamiento, las opciones para las lesiones solo en la piel son las siguientes:

1. Corticoesteroides tópicos. Los corticoesteroides de potencia media a alta son eficaces, pero es común la recidiva al interrumpir su aplicación.[8]
2. Metotrexato oral. Metotrexato oral (20 mg/m2) semanales durante 6 a 12 meses.[9]
3. Hidroxiurea oral. Hidroxiurea oral diaria (20 mg/kg) durante un mínimo de 12 meses.[10]
4. Talidomida oral. Talidomida oral (50 a 200 mg) cada noche.[11] Es posible que la talidomida oral sea eficaz, tanto para niños como para adultos.
5. Tópico de mostaza de nitrógeno. La aplicación tópica de mostaza de nitrógeno puede ser eficaz para la HCL cutánea resistente a los tratamientos orales, pero no para la enfermedad que afecta áreas extensas de piel.[12,13]
6. Psoraleno y fotoquimioterapia con psoralenos y rayos ultravioleta A (PUVA) o radiación ultravioleta B (UVB). El psoraleno y la PUVA o UVB pueden ser eficaces para la HCL de la piel, pero su uso se encuentra limitado por la posibilidad de cánceres de piel tardíos, en particular, en el caso de pacientes con piel de tono claro.[14,15]
7. Quimioterapia. Es posible tratar los casos graves y sintomáticos con quimioterapia sistémica.

Compromiso óseo

Lesiones craneales simples en las regiones frontal, parietal u occipital, o lesiones simples en cualquier otro hueso

Las opciones de tratamientos para pacientes con lesiones craneales simples en las regiones frontal, parietal u occipital, o lesiones simples en cualquier otro hueso, son las siguientes:

1. Curetaje. El curetaje solo es el tratamiento recomendado, en la medida de lo posible, para las lesiones óseas aisladas; también es posible usar curetaje con inyección de metilprednisolona. Tal vez no se indique una escisión completa para las lesiones óseas por la HCL porque esta puede aumentar el tiempo de cicatrización y el riesgo de complicaciones a largo plazo. La escisión completa de las lesiones craneales, que quizás requieran injertos, no es necesaria.
   La radioterapia de dosis baja es eficaz, pero su uso en pacientes pediátricos se limita a las lesiones que ponen en peligro el funcionamiento orgánico.[16,17]; [18][Grado de comprobación: 3iiiA]

Lesiones craneales en los huesos mastoideo, temporal y orbitario

Los huesos con riesgo para el SNC son el mastoideo, temporal y orbitario. El riesgo se refiere a que hay un aumento de riesgo de progresión a la diabetes insípida, seguido por el compromiso del encéfalo.

La finalidad de tratar a los pacientes con lesiones craneales aisladas en los huesos mastoideo, temporal u orbitario es disminuir las probabilidades de que se enfermen de diabetes insípida y presenten otros problemas a largo plazo.[19]

Las opciones de tratamiento para los pacientes con lesiones craneales en los huesos mastoideo, temporal u orbitario son las siguientes:

1. Quimioterapia. El tratamiento vigente para las lesiones óseas con riesgo para el SNCes el tratamiento con vinblastina y prednisona durante 12 meses, según el estudio HISTSOC-LCH-III (NCT00276757):[4,19]
   • Vinblastina semanal (6 mg/m2) durante 7 semanas para obtener una respuesta favorable.
   • Prednisona diaria (40 mg/m2) durante 4 semanas, con disminución gradual durante 2 semanas.
   • Después, la prednisona se administra durante 5 días en dosis de 40 mg/m2cada 3 semanas con las inyecciones de vinblastina.
   Hay polémica sobre si es necesaria la terapia sistémica para la primera presentación con HCL ósea unifocal, aún en los huesos de riesgo para el SNC. Los cirujanos otorrinolaringólogos notificaron sobre una serie de pacientes con lesiones orbitarias o mastoideas a los que se les realizó solo curetaje quirúrgico.[20] Ninguno de estos pacientes presentó diabetes insípida. Sin embargo, al comparar las tasas de incidencia de diabetes insípida entre pacientes que recibieron poca o ninguna quimioterapia (incidencia de 20 a 50 % de diabetes insípida) con sus tasas de incidencia notificadas en el ensayo del German-Austrian-Dutch (DAL) Group HX-83 (incidencia de 10 % de diabetes insípida en pacientes tratados por HCL), pareciera que el peso de las pruebas del ensayo DAL HX-83 respalda el tratamiento quimioterapéutico para prevenir la diabetes insípida en pacientes de HCL con compromiso de los huesos mastoideos, temporales u orbitarios.[3,21] No obstante, cabe destacar que en los estudios DAL HX se usaron más fármacos y se trató a los pacientes durante 12 meses.

Lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de colapso

Las opciones de tratamiento para pacientes con lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de colapso son las siguientes:

1. Observación. Solo es posible la observación cuando hay una lesión única del cuerpo vertebral sin extensión del tejido blando al espacio extradural.
2. Dosis bajas de radioterapia. Es posible usar dosis bajas de radioterapia para promover la resolución en una lesión aislada del cuerpo vertebral o en una lesión grande del cuello del fémur con riesgo de fractura, para las que no se suele indicar quimioterapia (lesión en un solo hueso). A pesar de la dosis baja que se necesita (7–10 Gy), la radioterapia se debe usar con cuidado en el área de la glándula tiroidea, el encéfalo o cualquier placa de crecimiento[22]
3. Quimioterapia. Los pacientes con extensión al tejido blando de las lesiones vertebrales se suelen tratar con éxito mediante quimioterapia,[23][Grado de comprobación: 3iiDiii pero no parece ser necesario el tratamiento prolongado más allá del tiempo necesario para reducir la masa y cualquier riesgo para la médula espinal. El riesgo de reactivación de una sola lesión ósea fue de solo 9 % en una serie retrospectiva numerosa.[24]
4. Soportes o fusión vertebral. Cuando hay inestabilidad de las vértebras cervicales o síntomas neurológicos, tal vez se necesiten soportes o, en escasas ocasiones, fusión vertebral.[25] Los pacientes con extensión al tejido blando de las lesiones vertebrales se suelen tratar con éxito mediante quimioterapia.[23][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Lesiones óseas múltiples (lesiones óseas multifocales monosistémicas)

Las opciones de tratamiento para pacientes con lesiones óseas múltiples (lesiones óseas multifocales monosistémicas) son las siguientes:

1. Quimioterapia. El régimen de quimioterapia sistémica más común es la combinación de vinblastina y prednisona. A partir de los resultados del ensayo HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), se trata a los pacientes que responden de forma favorable durante 12 meses con vinblastina semanal (6 mg/m2) durante 7 semanas y, luego, cada 3 semanas.[4] Prednisona diaria (40 mg/m2) durante 4 semanas, con disminución gradual durante 2 semanas. Después, la prednisona se administra durante 5 días en dosis de 40 mg/m2 cada 3 semanas con las inyecciones de vinblastina. Un ciclo corto (<6 meses) de tratamiento con un fármaco único (por ejemplo, prednisona) no es suficiente y el número de recaídas es más alto. Se informó de una tasa de reactivación de 18 % con un régimen multifarmacológico por 6 meses versus una tasa de reactivación tradicional de 50 a 80 % con cirugía sola o con un régimen de tratamiento con un fármaco único.[26] En una comparación de los resultados de dos ensayos japoneses, se indicó la ausencia de una mejora en la supervivencia sin progresión (66 vs. 65 %) al añadir prednisona complementaria y una fase de mantenimiento prolongada.[27]

(Para obtener más información sobre otras sustancias que se usan para el tratamiento de la HCL ósea multifocal, consultar la sección sobre Lesiones óseas multifocales en combinación con compromiso de la piel, los ganglios linfáticos, o con diabetes insípida [HCL ósea multisistémica de riesgo bajo] de este sumario).

Lesiones óseas multifocales en combinación con compromiso de la piel, los ganglios linfáticos o con diabetes insípida (HCL ósea multisistémica de riesgo bajo)

Las opciones de tratamientos para las lesiones óseas multifocales en combinación con compromiso en la piel, los ganglios linfáticos o con diabetes insípida (HCL ósea multisistémica de riesgo bajo) son las siguientes:

1. Quimioterapia (vinblastina y prednisona). Combinación de vinblastina y prednisona. A partir de los resultados del ensayo aleatorizado HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), se administra por 12 meses el mismo régimen quimioterapéutico de vinblastina y prednisona, como se describe más arriba. Los pacientes sin compromiso de órganos en riesgo que se asignaron al azar a 12 meses de vinblastina/prednisona tuvieron una tasa más baja de reactivación a 5 años (37 %) que los pacientes que recibieron solo 6 meses de tratamiento (54 %; P = 0,03) y los pacientes tratados con planes tradicionales de 6 meses (52 % [HISTSOC-LCH-I] y 48 % [HISTSOC-LCH-II]; P < 0,001). La mayoría de las reactivaciones de la enfermedad se presentaron en los huesos, la piel u otros sitios sin riesgo.[4]
   Los pacientes con HCL multisistémica de riesgo bajo tuvieron una tasa de supervivencia de casi 100 %; no obstante, en los ensayos de DAL y la Histiocyte Society, las reactivaciones fueron uno de los factores de riesgo principales de efectos tardíos.[3,4]
2. Quimioterapia (otros regímenes). Otros regímenes de quimioterapia que también han resultado eficaces son los siguientes:
   • Combinación de vincristina, citarabina y prednisona.[28] Se ha comprobado que esta combinación es eficaz como tratamiento de primera línea o de último recurso. Sin embargo, ahora se administra prednisona durante un período mucho más corto de tiempo que el que se publicó en un principio (52 semanas): 4 semanas en dosis de 40 mg/m2 con disminución gradual a una dosis de 20 mg/m2 en la semana 6 durante la fase de inducción, y durante 5 días cada 3 semanas a una dosis de 20 mg/m2, con una sola dosis de vincristina y 5 días de citarabina durante la fase de mantenimiento.
   • Cladribina. La administración de cladribina en dosis de 5 mg/m2 por día durante 5 días cada 3 semanas en 2 a 6 ciclos puede ser eficaz como tratamiento de último recurso para la enfermedad multisistémica ósea recidivante o de riesgo bajo.[29] No se recomienda administrar más de 6 ciclos debido al riesgo acumulado de citopenias.
3. Terapia con bisfosfonatos. La terapia con bisfosfonatos también es eficaz para tratar las lesiones óseas de HCL.[30,31] En una encuesta nacional japonesa, se describió el tratamiento con bisfosfonatos de 16 niños que tenían HCL ósea. Todos los niños tenían enfermedad ósea; ninguno tenía enfermedad de órganos en riesgo. La mayoría de los pacientes recibió 6 ciclos de 1 mg/kg de pamidronato administrado en intervalos de 4 semanas. En 12 de 16 pacientes, todas las lesiones activas se resolvieron, incluso las de piel (n = 3) y las de tejido blando (n = 3). Después de una mediana de 3,3 años, 8 pacientes permanecieron sin enfermedad.[32] Otros bisfosfonatos, como el zoledronato, también resultaron eficaces para tratar la HCL ósea.[33]
   Aunque los bisfosfonatos se usan para la HCL ósea, en algunas publicaciones se informa una respuesta favorable para el tratamiento de otros órganos, como la piel.[31,32]

Enfermedad en el sistema nervioso central

Lesiones en el sistema nervioso central

Hay tres tipos de lesiones de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) en el sistema nervioso central (SNC):

• Masas o tumores en el cerebro, el cerebelo o el plexo coroideo.
• Masas en el eje hipotalámico-hipofisario que siempre se relacionan con la diabetes insípida y, a menudo, con otras endocrinopatías.
• Síndrome neurodegenerativo. Se presentan señales hiperintensas de recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR) en T2, con mayor frecuencia, en la materia blanca cerebelosa, la protuberancia, los núcleos basales y, algunas veces, la corteza cerebral.

Para las lesiones activas de HCL en el SNC, se usan medicamentos que cruzan la barrera hematoencefálica, como la cladribina, u otros análogos nucleosídicos, como la citarabina.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con lesiones de HCL son las siguientes:

1. Quimioterapia (cladribina). El tratamiento con cladribina de las masas lesionadas surtió efecto en 13 casos notificados.[34,35]; [36][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Las lesiones expansivas incluyen el agrandamiento del eje hipotalámico-hipofisario, las masas parenquimatosas y el compromiso leptomeníngeo. Las dosis de cladribina oscilaron entre 5 mg/m2 y 13 mg/m2, y se administraron con distintas frecuencias.[36][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
2. Quimioterapia (otros regímenes). Los pacientes de HCL con lesiones expansivas en la región del eje hipotálamo-hipofisario, el plexo coroideo, la materia gris o la materia blanca tal vez respondan a la quimioterapia estándar para la HCL.[37,38] Durante el tratamiento con vinblastina, con o sin corticoesteroides, de pacientes con masas en el SNC (20 pacientes; sobre todo con afectación hipofisaria), se demostró una respuesta objetiva en 15 pacientes; 5 de 20 pacientes obtuvieron una respuesta completa, y 10 de 20 pacientes tuvieron una respuesta parcial.

Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central

No hay un tratamiento óptimo establecido para la HCL neurodegenerativa del sistema nervioso central (SNC) y la evaluación de la respuesta es dificultosa.[39]

No queda en claro si se deben tratar los cambios de la HCL en el cerebelo, la protuberancia y los núcleos basales diagnosticados mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) y sin hallazgos neurológicos clínicos. En los estudios iniciales, se observó que no todos los cambios radiológicos relacionados con HCL progresaron a la enfermedad clínica neurodegenerativa. Sin embargo, parece importante el tratamiento en los estadios tempranos de la enfermedad clínica antes de que se produzca el daño permanente. La recomendación vigente es la evaluación neurológica continua, tanto clínica como mediante IRM; se destaca la importancia de iniciar el tratamiento en cuanto se detecten síntomas de progresión neurodegenerativa. No queda en claro si se indica tratamiento al observar cambios radiológicos progresivos.[40] Con respecto a esto, están en curso estudios sobre líquido cefalorraquídeo (LCR) y biomarcadores séricos a fin de predecir y prevenir enfermedades neurodegenerativas.[39]

Los fármacos que se usan para la HCL activa, como dexametasona y cladribina, junto con otras sustancias, como el ácido transretinoico (ATRA), la inmunoglobulina intravenosa (IGIV), infliximab y citarabina, con vincristina o sin esta, se han usado en grupos pequeños de pacientes con resultados mixtos. Muchos de estos fármacos pueden resolver de forma completa o parcial los hallazgos radiológicos, pero no se han definido con rigor las tasas de respuesta clínica definitiva.[40-44]; [36][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

• ATRA. Se administró ATRA en una dosis diaria de 45 mg/m2 durante 6 semanas y, luego, cada 2 semanas al mes durante 1 año.[41] Se notificó que el estado clínico de los pacientes al año fue estable.
• IGIV. Se administró la IGIV (400 mg/m2sola mensual o en combinación con quimioterapia; se notificó que la enfermedad se estabilizó e incluso, en algunos pacientes, hubo mejoras transitorias. La duración de la terapia es indefinida y se puede prolongar e incluso continuar de por vida.[39,45]
• Quimioterapia. En un estudio en el que se administró citarabina con vincristina o sin esta hasta por 24 meses, se informó sobre una mejora en los hallazgos clínicos y las IRM de algunos pacientes y la estabilización de la enfermedad en otros.[40][Grado de comprobación: 3iiiC] Se realizó un seguimiento a 7 de 8 pacientes durante más de 8 años después de la interrupción del tratamiento, y se observaron hallazgos neurológicos y radiográficos estables.
  En el estudio Japan LCH Study Group-96 Protocol, la citarabina no logró prevenir el inicio del síndrome neurodegenerativo. Los pacientes recibieron citarabina en dosis diarias de 100 mg/m2 durante los días 1 al 5 en la fase de inducción y 150 mg/m2diarios el día 1 de cada ciclo de mantenimiento (cada 2 semanas durante 6 meses). De los 91 pacientes, 3 presentaron enfermedad neurodegenerativa, similar a la tasa que se observó en los pacientes de los estudios de la Histiocyte Society.[46]
• Terapia con inhibidores de BRAF V600E. Los resultados preliminares de los estudios confirman la actividad de la terapia con inhibidores de BRAF V600E para los pacientes de HCL que exhiben BRAF V600E. En los primeros resultados publicados, se incluyeron datos sobre 8 adultos con enfermedad de Erdheim-Chester con mutación en BRAF que se trataron con vemurafenib; 4 pacientes también tenían HCL y 2 de estos pacientes presentaban compromiso del cerebelo y de la protuberancia. Los pacientes respondieron bien al vemurafenib. Un paciente presentó un carcinoma de células escamosas cutáneo que se trató con escisión quirúrgica.[47] Se trató con vemurafenib o dabrafenib a 3 pacientes de HCL neurodegenerativa que presentaban enfermedad progresiva 1 a 3 años después de haber recibido quimioterapia citotóxica, y presentaron respuestas clínicas y radiológicas completas (n = 1) o parciales (n = 2). Otro paciente de HCL neurodegenerativa con más de 10 años de evolución presentó enfermedad progresiva, pero tuvo una exposición reducida a estos fármacos debido a un exceso de efectos tóxicos cutáneos y articulares.[48]

Al parecer, el reconocimiento precoz de la neurodegeneración clínica y el establecimiento temprano del tratamiento son vitales para el éxito del mismo. En varios países se encuentran en curso estudios que combinan los hallazgos de IRM y los marcadores de la desmielinización del LCR, para identificar a pacientes que necesitan tratamiento, incluso antes de la aparición de los síntomas clínicos.

Tratamiento de la enfermedad multisistémica de riesgo alto

Las opciones de tratamiento para los pacientes de enfermedad multisistémica de riesgo alto (cuando hay compromiso de bazo, hígado y médula ósea en uno o más sitios son las siguientes:

1. Quimioterapia.

Datos probatorios (quimioterapia):

1. En los estudios HISTSOC-LCH-II e HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), el grupo estándar recibió vinblastina y prednisona, como se describió más arriba, pero se agregó mercaptopurina a la fase de continuación del protocolo.[3,19]
   • La duración estándar del tratamiento para la HCL que compromete el bazo, el hígado o la médula ósea (órganos de riesgo alto) es en la actualidad de 12 meses, a partir de los estudios DAL-HX 83 e HISTSOC-LCH-III.
2. El estudio HISTSOC-LCH-II fue un ensayo aleatorizado para comparar el tratamiento de pacientes con vinblastina, prednisona y mercaptopurina; o vinblastina, prednisona, mercaptopurina y etopósido.[2][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Los resultados no fueron estadísticamente significativos (respuesta a las 6 semanas, probabilidad de supervivencia a 5 años, recaídas y consecuencias permanentes) entre los dos grupos de tratamiento. En consecuencia, no se usó el etopósido en los ensayos posteriores de la Histiocyte Society.
   • Sin embargo, en una revisión posterior de los resultados, se notificó una reducción de la mortalidad de los pacientes del grupo de etopósido con compromiso de un órgano en riesgo.[2]
3. Aunque polémica, en una comparación entre los pacientes de los ensayos HISTSOC-LCH-I y HISTSOC-LCH-II, se indicó que un aumento de la intensidad del tratamiento favoreció más respuestas tempranas y redujo la mortalidad. Cabe destacar que en esos estudios se incluyeron los pulmones como órganos en riesgo. Sin embargo, en análisis posteriores, se observó que el compromiso pulmonar carece de importancia pronóstica.[49]
4. En el estudio HISTSOC-LCH-III (NCT00276757) se asignó al azar a pacientes afectados por órganos en riesgo a recibir vinblastina/prednisona/6-mercaptopurina o vinblastina/prednisona/6-mercaptopurina con metotrexato (por vía intravenosa en la fase de inducción y por vía oral en la fase de continuación).[4]
   1. Las tasas de respuesta a las 6 y 12 semanas, y la supervivencia general (SG) no mejoraron; sin embargo, hubo un aumento significativo de toxicidades de grado 3 y 4 en los pacientes que recibieron metotrexato.
   2. Una conclusión importante del estudio HISTSOC-LCH-III fue que la mortalidad de los pacientes con HCL de grado alto en ambos grupos del estudio se redujo significativamente en comparación con el estudio anterior, HISTSOC-LCH-II, aunque se utilizaron los mismos medicamentos en el grupo estándar. Las siguientes son las posibles explicaciones para la reducción de la mortalidad:
      • Una segunda fase de inducción de 6 semanas de vinblastina semanal con prednisona administrada 3 días por semana. Esta fase de reinducción se administró a todos los pacientes que no alcanzaron el estado de enfermedad inactiva hacia el final de las 6 semanas de la fase de inducción, antes de pasar a los ciclos de mantenimiento de cada 3 semanas. La tasa de la enfermedad inactiva aumentó después de la segunda fase de inducción y este ciclo pudo haber desempeñado una función importante en la reducción de la tasa de mortalidad.
      • Mejores cuidados de apoyo.
      • Cambio más temprano a una estrategia de rescate eficaz para las lesiones que no responden al tratamiento.
   3. Cabe destacar que, aunque en el estudio HISTSOC-LCH-III se mejoró la supervivencia, solo 60 % de los pacientes presentó enfermedad inactiva en los órganos de riesgo después de 1 año de tratamiento y 25 a 29 % de los pacientes recayeron.
5. En el Japan LCH Study Group (JLSG), se notificó que los pacientes con tratados en el ensayo JLSG-96 tuvieron los siguientes resultados. El tratamiento incluyó un régimen de inducción de 6 semanas con citarabina, vincristina y prednisolona, seguido de 6 meses de terapia de mantenimiento con citarabina, vincristina, prednisolona y dosis bajas de metotrexato intravenoso. Si los pacientes tenían una respuesta precaria al régimen inicial, se los cambiaba a un régimen intensivo de rescate con una combinación de doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina y prednisolona.[46]
   • La tasa de respuesta a 5 años fue de 78 % y la tasa de SG fue de 95 % en los pacientes con enfermedad multisistémica.
   • La diabetes insípida se presentó en 8,9 % de los pacientes con enfermedad multisistémica.
   • De forma similar al estudio HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), un hallazgo importante en este estudio fue la disminución de la mortalidad en comparación con estudios anteriores del JLSG y el estudio HISTSOC-LCH-II. Esto se atribuyó al cambio temprano a una terapia de rescate más eficaz para los pacientes sin respuesta al tratamiento y a mejores cuidados médicos de apoyo.[46]
   • Hubo una tasa de reactivación alta en este estudio, que motivó varios cambios, incluso un aumento de la duración del ensayo a 12 meses y la adición de vinblastina, prednisona, mercaptopurina y metotrexato.[50]
6. El protocolo de JLSG-02 fue similar al del estudio JLSG-96, salvo por la adición de ciclosporina al tratamiento de reinducción para los pacientes que no respondieron de forma favorable y un aumento de la duración del tratamiento a 54 semanas en caso de respuesta favorable y a 60 semanas en caso de respuesta desfavorable.[51]
   • A pesar del aumento considerable en la intensidad del tratamiento, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue de solo 46 % en los pacientes de riesgo alto y de 70 % en los pacientes de riesgo bajo, mientras que en el estudio HISTSOC-LCH-III las tasas fueron de 70 y 63 %.

De los niños con colangitis esclerosante, 75 % no responderán a la quimioterapia porque la HCL ya no está activa, aunque la fibrosis y la esclerosis permanezcan. Pese a sus limitaciones, la biopsia de hígado tal vez sea la única forma de distinguir la HCL activa de la fibrosis terminal. Cuando empeora la función hepática, el trasplante de hígado es la única alternativa de tratamiento. En una serie con 28 niños sometidos a trasplante de hígado, 78 % sobrevivieron y 29 % tuvieron una recidiva de HCL; pese a que solo hubo 2 casos de HCL recidivante en el hígado trasplantado, se notificaron otros casos desde que se publicaron los datos iniciales.[52] En lo posible, la HCL activa se debe controlar antes del trasplante. Los pacientes que se someten a un trasplante de hígado por HCL pueden exhibir una incidencia más alta de enfermedad linfoproliferativa después del trasplante.[53]

Algunos pacientes presentan una activación macrofágica en la médula. Esto puede resultar confuso para los médicos, que tal vez piensen que el paciente tiene linfohistiocitosis hemofagocítica e HCL. No resulta claro cuál es el mejor tratamiento de esta manifestación potencialmente mortal porque no suele responder bien al tratamiento estándar de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Es posible contemplar el uso de clofarabina, el anticuerpo anti-CD52 (alemtuzumab), o un trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida.[54]

Opciones de tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil que ya no se consideran eficaces

Los tratamientos que se usaron en el pasado, pero que ya no se recomiendan para los niños con HCL en cualquier sitio, son la ciclosporina [55] y el interferón-α.[56] Tampoco se indica la cirugía extensa. Es posible que el curetaje de una lesión circunscrita al cráneo sea suficiente si la lesión no se encuentra en las áreas temporales, mastoides u orbitarias (riesgo para el SNC). Se recomienda que los pacientes con enfermedades en estos sitios particulares se sometan a 6 meses de terapia sistémica con vinblastina y prednisona. Para las lesiones de la mandíbula, la cirugía extensa puede destruir cualquier posibilidad de dentición secundaria o permanente. La resección quirúrgica de lesiones en la ingle o los genitales está contraindicada porque la quimioterapia puede curar estas lesiones.

El uso de la radioterapia para la HCL se redujo de forma significativa para los pacientes pediátricos; incluso el uso de una dosis baja de radioterapia se debe limitar a lesiones de un cuerpo vertebral único o a lesiones en un solo hueso que comprimen la médula espinal o el nervio óptico, y que no responden a la quimioterapia.[57]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso.

• HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762) (LCH-IV, International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents With LCH): A partir de la manifestación clínica y la respuesta al tratamiento, en el estudio LCH-IV, el tratamiento se administra según los siete estratos que se describen a continuación.
  • Estrato I: Terapia de primera línea para pacientes de HCL multisistémica (grupo 1) y los pacientes de HCL monosistémica con lesiones óseas multifocales o con riesgo para el SNC (grupo 2).
  • Estrato II: Terapia de segunda línea para pacientes sin riesgo (pacientes sin compromiso de riesgo orgánico que no responden a la terapia de primera línea o tienen una reactivación después de completar la terapia de primera línea).
  • Estrato III: Terapia de rescate para pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden a la terapia de primera línea).
  • Estrato IV: Terapia de trasplante de células madre para pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden a la terapia de primera línea).
  • Estrato V: Seguimiento y tratamiento de tumores aislados y HCL neurodegenerativa en el SNC.
  • Estrato VI: Evolución natural y tratamiento de otras HCL monosistémicas (pacientes que no necesitan terapia sistémica en el momento del diagnóstico).
  • Estrato VII (seguimiento a largo plazo): Se hará un seguimiento de todos los pacientes, sin considerar el tratamiento previo, para vigilar la reactivación o las consecuencias permanentes una vez que se resuelve la enfermedad por completo y se finaliza el tratamiento del protocolo respectivo.
• NCT02670707 (Vinblastine/Prednisone Versus Single Therapy With Cytarabine for LCH):El propósito de este ensayo es comparar la terapia con vinblastina y prednisona con la monoterapia con citarabina para tratar la HCL.

En lo posible, es preferible que los pacientes de HCL se inscriban en un ensayo clínico para lograr avances terapéuticos más pronto, aplicar recomendaciones que se basan en pruebas científicas y asegurar un tratamiento óptimo. La información en inglés sobre los ensayos clínicos para niños con HCL se encuentra disponible en portal de Internet del NCI, el portal de Internet de la Histiocyte SocietyNotificación de salida y el portal de Internet del North American Consortium for Histiocytosis (NACHO)Notificación de salida.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Evaluación de la respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento continúa siendo uno de los aspectos más difíciles del tratamiento de la HCL, a menos que haya un área determinada que se pueda vigilar mediante revisión clínica, ecografía, tomografía computarizada (TC) o IRM, como en el caso de las lesiones en la piel, hepatomegalia o esplenomegalia, y otras masas. A pesar de esto, sigue siendo importante el criterio clínico profesional que incluya la evaluación del dolor y otros síntomas.

Es posible que las lesiones en los huesos tarden muchos meses en sanar y es difícil evaluarlas con radiografías simples, aunque la esclerosis en la periferia de una lesión ósea indica curación. Las TC o IRM sirven para evaluar la respuesta de una masa de tejido blando que se relaciona con una lesión ósea, pero no es muy útil para evaluar la respuesta de las lesiones líticas de los huesos. Aunque el hueso sane, el resultado de las exploraciones óseas con tecnecio Tc 99m seguirá dando positivo. Las tomografías por emisión de positrones (TEP) tal vez sirvan en el seguimiento de la respuesta al tratamiento debido a que la intensidad de la imagen de una TEP disminuye a medida que las lesiones responden y el hueso se cura.[58]

Para los niños y adultos con HCL en el pulmón, la prueba de funcionamiento pulmonar y las TC del tórax de alta resolución son métodos sensibles que detectan la progresión de la enfermedad.[59] Los cambios residuales intersticiales que reflejan una fibrosis residual o quistes inactivos residuales se deben diferenciar de la enfermedad activa. En este sentido, la centellografía con un análogo de la somatostatina puede ser útil.[60]

Bibliografía

1. Braier JL, Rosso D, Latella A, et al.: Importance of multi-lineage hematologic involvement and hypoalbuminemia at diagnosis in patients with "risk-organ" multi-system Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr Hematol Oncol 32 (4): e122-5, 2010. [PUBMED Abstract]
2. Gadner H, Grois N, Pötschger U, et al.: Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood 111 (5): 2556-62, 2008. [PUBMED Abstract]
3. Gadner H, Heitger A, Grois N, et al.: Treatment strategy for disseminated Langerhans cell histiocytosis. DAL HX-83 Study Group. Med Pediatr Oncol 23 (2): 72-80, 1994. [PUBMED Abstract]
4. Gadner H, Minkov M, Grois N, et al.: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood 121 (25): 5006-14, 2013. [PUBMED Abstract]
5. Simko SJ, Garmezy B, Abhyankar H, et al.: Differentiating skin-limited and multisystem Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr 165 (5): 990-6, 2014. [PUBMED Abstract]
6. Stein SL, Paller AS, Haut PR, et al.: Langerhans cell histiocytosis presenting in the neonatal period: a retrospective case series. Arch Pediatr Adolesc Med 155 (7): 778-83, 2001. [PUBMED Abstract]
7. Minkov M, Prosch H, Steiner M, et al.: Langerhans cell histiocytosis in neonates. Pediatr Blood Cancer 45 (6): 802-7, 2005. [PUBMED Abstract]
8. Lau L, Krafchik B, Trebo MM, et al.: Cutaneous Langerhans cell histiocytosis in children under one year. Pediatr Blood Cancer 46 (1): 66-71, 2006. [PUBMED Abstract]
9. Steen AE, Steen KH, Bauer R, et al.: Successful treatment of cutaneous Langerhans cell histiocytosis with low-dose methotrexate. Br J Dermatol 145 (1): 137-40, 2001. [PUBMED Abstract]
10. Zinn DJ, Grimes AB, Lin H, et al.: Hydroxyurea: a new old therapy for Langerhans cell histiocytosis. Blood 128 (20): 2462-2465, 2016. [PUBMED Abstract]
11. McClain KL, Kozinetz CA: A phase II trial using thalidomide for Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48 (1): 44-9, 2007. [PUBMED Abstract]
12. Hoeger PH, Nanduri VR, Harper JI, et al.: Long term follow up of topical mustine treatment for cutaneous langerhans cell histiocytosis. Arch Dis Child 82 (6): 483-7, 2000. [PUBMED Abstract]
13. Lindahl LM, Fenger-Grøn M, Iversen L: Topical nitrogen mustard therapy in patients with Langerhans cell histiocytosis. Br J Dermatol 166 (3): 642-5, 2012. [PUBMED Abstract]
14. Kwon OS, Cho KH, Song KY: Primary cutaneous Langerhans cell histiocytosis treated with photochemotherapy. J Dermatol 24 (1): 54-6, 1997. [PUBMED Abstract]
15. Vogel CA, Aughenbaugh W, Sharata H: Excimer laser as adjuvant therapy for adult cutaneous Langerhans cell histiocytosis. Arch Dermatol 144 (10): 1287-90, 2008. [PUBMED Abstract]
16. Nauert C, Zornoza J, Ayala A, et al.: Eosinophilic granuloma of bone: diagnosis and management. Skeletal Radiol 10 (4): 227-35, 1983. [PUBMED Abstract]
17. Gramatovici R, D'Angio GJ: Radiation therapy in soft-tissue lesions in histiocytosis X (Langerhans' cell histiocytosis). Med Pediatr Oncol 16 (4): 259-62, 1988. [PUBMED Abstract]
18. Baptista AM, Camargo AF, de Camargo OP, et al.: Does adjunctive chemotherapy reduce remission rates compared to cortisone alone in unifocal or multifocal histiocytosis of bone? Clin Orthop Relat Res 470 (3): 663-9, 2012. [PUBMED Abstract]
19. Gadner H, Grois N, Arico M, et al.: A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans' cell histiocytosis. J Pediatr 138 (5): 728-34, 2001. [PUBMED Abstract]
20. Woo KI, Harris GJ: Eosinophilic granuloma of the orbit: understanding the paradox of aggressive destruction responsive to minimal intervention. Ophthal Plast Reconstr Surg 19 (6): 429-39, 2003. [PUBMED Abstract]
21. Dunger DB, Broadbent V, Yeoman E, et al.: The frequency and natural history of diabetes insipidus in children with Langerhans-cell histiocytosis. N Engl J Med 321 (17): 1157-62, 1989. [PUBMED Abstract]
22. Kotecha R, Venkatramani R, Jubran RF, et al.: Clinical outcomes of radiation therapy in the management of Langerhans cell histiocytosis. Am J Clin Oncol 37 (6): 592-6, 2014. [PUBMED Abstract]
23. Peng XS, Pan T, Chen LY, et al.: Langerhans' cell histiocytosis of the spine in children with soft tissue extension and chemotherapy. Int Orthop 33 (3): 731-6, 2009. [PUBMED Abstract]
24. Lau LM, Stuurman K, Weitzman S: Skeletal Langerhans cell histiocytosis in children: permanent consequences and health-related quality of life in long-term survivors. Pediatr Blood Cancer 50 (3): 607-12, 2008. [PUBMED Abstract]
25. Mammano S, Candiotto S, Balsano M: Cast and brace treatment of eosinophilic granuloma of the spine: long-term follow-up. J Pediatr Orthop 17 (6): 821-7, 1997 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
26. Titgemeyer C, Grois N, Minkov M, et al.: Pattern and course of single-system disease in Langerhans cell histiocytosis data from the DAL-HX 83- and 90-study. Med Pediatr Oncol 37 (2): 108-14, 2001. [PUBMED Abstract]
27. Morimoto A, Shioda Y, Imamura T, et al.: Intensification of induction therapy and prolongation of maintenance therapy did not improve the outcome of pediatric Langerhans cell histiocytosis with single-system multifocal bone lesions: results of the Japan Langerhans Cell Histiocytosis Study Group-02 Protocol Study. Int J Hematol 108 (2): 192-198, 2018. [PUBMED Abstract]
28. Egeler RM, de Kraker J, Voûte PA: Cytosine-arabinoside, vincristine, and prednisolone in the treatment of children with disseminated Langerhans cell histiocytosis with organ dysfunction: experience at a single institution. Med Pediatr Oncol 21 (4): 265-70, 1993. [PUBMED Abstract]
29. Weitzman S, Braier J, Donadieu J, et al.: 2'-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA) as salvage therapy for Langerhans cell histiocytosis (LCH). results of the LCH-S-98 protocol of the Histiocyte Society. Pediatr Blood Cancer 53 (7): 1271-6, 2009. [PUBMED Abstract]
30. Farran RP, Zaretski E, Egeler RM: Treatment of Langerhans cell histiocytosis with pamidronate. J Pediatr Hematol Oncol 23 (1): 54-6, 2001. [PUBMED Abstract]
31. Chellapandian D, Makras P, Kaltsas G, et al.: Bisphosphonates in Langerhans Cell Histiocytosis: An International Retrospective Case Series. Mediterr J Hematol Infect Dis 8 (1): e2016033, 2016. [PUBMED Abstract]
32. Morimoto A, Shioda Y, Imamura T, et al.: Nationwide survey of bisphosphonate therapy for children with reactivated Langerhans cell histiocytosis in Japan. Pediatr Blood Cancer 56 (1): 110-5, 2011. [PUBMED Abstract]
33. Sivendran S, Harvey H, Lipton A, et al.: Treatment of Langerhans cell histiocytosis bone lesions with zoledronic acid: a case series. Int J Hematol 93 (6): 782-6, 2011. [PUBMED Abstract]
34. Büchler T, Cervinek L, Belohlavek O, et al.: Langerhans cell histiocytosis with central nervous system involvement: follow-up by FDG-PET during treatment with cladribine. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 286-8, 2005. [PUBMED Abstract]
35. Watts J, Files B: Langerhans cell histiocytosis: central nervous system involvement treated successfully with 2-chlorodeoxyadenosine. Pediatr Hematol Oncol 18 (3): 199-204, 2001 Apr-May. [PUBMED Abstract]
36. Dhall G, Finlay JL, Dunkel IJ, et al.: Analysis of outcome for patients with mass lesions of the central nervous system due to Langerhans cell histiocytosis treated with 2-chlorodeoxyadenosine. Pediatr Blood Cancer 50 (1): 72-9, 2008. [PUBMED Abstract]
37. Grois N, Fahrner B, Arceci RJ, et al.: Central nervous system disease in Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr 156 (6): 873-81, 881.e1, 2010. [PUBMED Abstract]
38. Ng Wing Tin S, Martin-Duverneuil N, Idbaih A, et al.: Efficacy of vinblastine in central nervous system Langerhans cell histiocytosis: a nationwide retrospective study. Orphanet J Rare Dis 6 (1): 83, 2011. [PUBMED Abstract]
39. Imashuku S, Arceci RJ: Strategies for the Prevention of Central Nervous System Complications in Patients with Langerhans Cell Histiocytosis: The Problem of Neurodegenerative Syndrome. Hematol Oncol Clin North Am 29 (5): 875-93, 2015. [PUBMED Abstract]
40. Allen CE, Flores R, Rauch R, et al.: Neurodegenerative central nervous system Langerhans cell histiocytosis and coincident hydrocephalus treated with vincristine/cytosine arabinoside. Pediatr Blood Cancer 54 (3): 416-23, 2010. [PUBMED Abstract]
41. Idbaih A, Donadieu J, Barthez MA, et al.: Retinoic acid therapy in "degenerative-like" neuro-langerhans cell histiocytosis: a prospective pilot study. Pediatr Blood Cancer 43 (1): 55-8, 2004. [PUBMED Abstract]
42. Imashuku S, Ishida S, Koike K, et al.: Cerebellar ataxia in pediatric patients with Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr Hematol Oncol 26 (11): 735-9, 2004. [PUBMED Abstract]
43. Imashuku S, Okazaki NA, Nakayama M, et al.: Treatment of neurodegenerative CNS disease in Langerhans cell histiocytosis with a combination of intravenous immunoglobulin and chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 308-11, 2008. [PUBMED Abstract]
44. Chohan G, Barnett Y, Gibson J, et al.: Langerhans cell histiocytosis with refractory central nervous system involvement responsive to infliximab. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83 (5): 573-5, 2012. [PUBMED Abstract]
45. Gavhed D, Laurencikas E, Akefeldt SO, et al.: Fifteen years of treatment with intravenous immunoglobulin in central nervous system Langerhans cell histiocytosis. Acta Paediatr 100 (7): e36-9, 2011. [PUBMED Abstract]
46. Morimoto A, Ikushima S, Kinugawa N, et al.: Improved outcome in the treatment of pediatric multifocal Langerhans cell histiocytosis: Results from the Japan Langerhans Cell Histiocytosis Study Group-96 protocol study. Cancer 107 (3): 613-9, 2006. [PUBMED Abstract]
47. Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF, et al.: Reproducible and sustained efficacy of targeted therapy with vemurafenib in patients with BRAF(V600E)-mutated Erdheim-Chester disease. J Clin Oncol 33 (5): 411-8, 2015. [PUBMED Abstract]
48. McClain KL, Picarsic J, Chakraborty R, et al.: CNS Langerhans cell histiocytosis: Common hematopoietic origin for LCH-associated neurodegeneration and mass lesions. Cancer 124 (12): 2607-2620, 2018. [PUBMED Abstract]
49. Ronceray L, Pötschger U, Janka G, et al.: Pulmonary involvement in pediatric-onset multisystem Langerhans cell histiocytosis: effect on course and outcome. J Pediatr 161 (1): 129-33.e1-3, 2012. [PUBMED Abstract]
50. Imashuku S, Kinugawa N, Matsuzaki A, et al.: Langerhans cell histiocytosis with multifocal bone lesions: comparative clinical features between single and multi-systems. Int J Hematol 90 (4): 506-12, 2009. [PUBMED Abstract]
51. Morimoto A, Shioda Y, Imamura T, et al.: Intensified and prolonged therapy comprising cytarabine, vincristine and prednisolone improves outcome in patients with multisystem Langerhans cell histiocytosis: results of the Japan Langerhans Cell Histiocytosis Study Group-02 Protocol Study. Int J Hematol 104 (1): 99-109, 2016. [PUBMED Abstract]
52. Hadzic N, Pritchard J, Webb D, et al.: Recurrence of Langerhans cell histiocytosis in the graft after pediatric liver transplantation. Transplantation 70 (5): 815-9, 2000. [PUBMED Abstract]
53. Newell KA, Alonso EM, Kelly SM, et al.: Association between liver transplantation for Langerhans cell histiocytosis, rejection, and development of posttransplant lymphoproliferative disease in children. J Pediatr 131 (1 Pt 1): 98-104, 1997. [PUBMED Abstract]
54. Jordan MB, McClain KL, Yan X, et al.: Anti-CD52 antibody, alemtuzumab, binds to Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 251-4, 2005. [PUBMED Abstract]
55. Minkov M, Grois N, Broadbent V, et al.: Cyclosporine A therapy for multisystem langerhans cell histiocytosis. Med Pediatr Oncol 33 (5): 482-5, 1999. [PUBMED Abstract]
56. Lukina EA, Kuznetsov VP, Beliaev DL, et al.: [The treatment of histiocytosis X (Langerhans-cell histiocytosis) with alpha-interferon preparations] Ter Arkh 65 (11): 67-70, 1993. [PUBMED Abstract]
57. Gadner H, Ladisch S: The treatment of Langerhans cell histiocytosis. In: Weitzman S, Egeler R M, eds.: Histiocytic Disorders of Children and Adults. Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press, 2005, pp 229-53.
58. Phillips M, Allen C, Gerson P, et al.: Comparison of FDG-PET scans to conventional radiography and bone scans in management of Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 52 (1): 97-101, 2009. [PUBMED Abstract]
59. Ha SY, Helms P, Fletcher M, et al.: Lung involvement in Langerhans' cell histiocytosis: prevalence, clinical features, and outcome. Pediatrics 89 (3): 466-9, 1992. [PUBMED Abstract]
60. Tazi A, Hiltermann J, Vassallo R: Adult lung histiocytosis. In: Weitzman S, Egeler R M, eds.: Histiocytic Disorders of Children and Adults. Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press, 2005, pp 187-207.