Los avances de la medicina en el campo de la genética, por ende de la herencia, están modificando el paisaje del conocimiento médico de las enfermedades. Este BLOG intenta informar acerca de los avances proveyendo orientación al enfermo y su familia así como información científica al profesional del equipo de salud de habla hispana.
sábado, 29 de junio de 2019
Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®) 3/5 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute
Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Hepatoblastoma
Incidencia
La incidencia anual de hepatoblastoma en los Estados Unidos parece haberse duplicado de 0,8 (1975–1983) a 1,6 (2002–2009) por millón de personas de 19 años o menos.[1,2] Se desconoce la causa de este incremento, pero es posible que se explique en parte por el aumento en la supervivencia de lactantes prematuros de peso muy bajo al nacer, que parece relacionarse con el hepatoblastoma.[3] En Japón, el riesgo de hepatoblastomas en niños que pesaron menos de 1000 g al nacer es 15 veces más que el de los niños con peso normal al nacer.[4] Otros datos han permitido confirmar la incidencia alta de hepatoblastoma en lactantes prematuros de peso muy bajo al nacer.[5] Los intentos de identificar factores del tratamiento de lactantes prematuros no revelaron ninguna inferencia causal del aumento en la incidencia del hepatoblastoma.[3]
La edad de presentación del cáncer de hígado en los niños se relaciona con las características histológicas del tumor. Los hepatoblastomas se suelen presentar antes de los 3 años de edad y cerca de 90 % de los tumores malignos de hígado en niños de 4 años o menos son hepatoblastomas.[6]
Factores de riesgo
Las afecciones relacionadas con aumento del riesgo de hepatoblastoma se describen en el Cuadro 4.
Cuadro 4. Afecciones relacionadas con el hepatoblastoma
Trisomía 18: Microcefalia y micrognatia, puños cerrados con dedos superpuestos y retraso del desarrollo. La mayoría de los pacientes (>90 %) mueren durante el primer año de vida.
Síndrome de Aicardi
Se presume que el síndrome de Aicardi es una afección relacionada con el cromosoma X que se presenta exclusivamente en mujeres, lo que lleva a la hipótesis de que un gen mutado en el cromosoma X es letal en los varones. El síndrome se define clásicamente como agenesia del cuerpo calloso, laguna coriorretiniana y espasmos infantiles, con una facies característica. Con frecuencia, se observan defectos adicionales en el encéfalo y el ojo, así como defectos costovertebrales.[7]
Síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia
La incidencia del hepatoblastoma aumenta entre 1000 y 10 000 veces en niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann.[9,18] El riesgo de hepatoblastoma también aumenta en pacientes con hemihiperplasia, antes conocida como hemihipertrofia, una afección que produce asimetría entre el lado derecho e izquierdo del cuerpo cuando una parte del cuerpo crece más rápido que lo normal.[19,20]
La causa más común del síndrome de Beckwith-Wiedemann son cambios epigenéticos y es esporádico. En ocasiones, también obedece a mutaciones genéticas y es familiar. Cualquiera de estos mecanismos se relaciona con un aumento de la incidencia de tumores embrionarios, como el tumor de Wilms y el hepatoblastoma.[9] La expresión de ambos alelos de IGFR2 y el consiguiente aumento de la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) se consideraron factores condicionantes de la macrosomía y la formación de tumores embrionarios en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann.[9,21] En los casos esporádicos, los tipos de tumores embrionarios relacionados con el síndrome de Beckwith-Wiedemann con frecuencia exhibieron cambios somáticos en el locus del síndrome de Beckwith-Wiedemann y en el IGF-2.[22,23] Las características genéticas de los tumores en niños con hemihiperplasia no se han definido con claridad.
Para identificar neoplasia malignas abdominales en estadio temprano, todos los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann o hemihiperplasia aislada se deben someter a exámenes de detección de diversos tipos de tumores mediante ultrasonografía abdominal.[20] El uso de un examen de detección de concentraciones de alfafetoproteína (AFP) también ha sido bastante útil para identificar temprano el hepatoblastoma en estos niños.[24] Debido a que los hepatoblastomas que se detectan en estadio temprano son pequeños, se ha indicado la reducción del uso de terapia adyuvante después de la cirugía.[18] Sin embargo, en una compilación cuidadosa de los datos publicados sobre 1370 niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann (epi)genotipificado, se demostró que la prevalencia del hepatoblastoma fue de 4,7 % en aquellos con síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por la disomía uniparental paterna del cromosoma 11p15, la prevalencia fue de menos de 1 % en quienes tenían 2 tipos de alteraciones en las regiones de control de la impronta y no hubo casos de hepatoblastoma en quienes tenían mutación en CDKN1C.[25] Los autores recomendaron que solo los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por disomía uniparental se sometan a exámenes de detección de hepatoblastoma mediante ultrasonografía abdominal y concentraciones de AFP cada 3 meses, desde los 3 meses hasta los 5 años.
Poliposis adenomatosa familiar
Hay una relación entre el hepatoblastoma y la poliposis adenomatosa familiar (PAF); el riesgo de hepatoblastoma aumenta 800 veces en los niños de familias portadoras del gen APC. Sin embargo, se notificó que el hepatoblastoma se presenta en menos de 1 % de los miembros de familias portadoras de PAF; por lo tanto resulta polémico el uso de exámenes de detección del hepatoblastoma con ultrasonografía y concentraciones de AFP en estas familias.[10-12,26] Sin embargo, en un estudio de 50 niños atendidos de manera consecutiva por un posible hepatoblastoma esporádico, se notificó que 5 niños (10 %) tenían mutaciones de la línea germinal en APC.[26]
Los datos probatorios actuales no permiten descartar la posibilidad de que la predisposición a un hepatoblastoma se limite a un subconjunto específico de mutaciones en APC. En otro estudio de niños con hepatoblastoma, se observó un predominio de la mutación en la región 5' del gen, pero algunos pacientes presentaron mutaciones más cercanas a la región 3'.[27] Este estudio preliminar proporciona algunas pruebas de que para los niños con hepatoblastoma es apropiado hacer exámenes de detección de mutaciones en APC y cáncer de colon.
Cuando no hay mutaciones de la línea germinal en APC, el hepatoblastoma infantil no exhibe mutaciones somáticas en el gen APC; sin embargo, es frecuente que los hepatoblastomas tengan mutaciones en el gen de la betacatenina, cuya función está estrechamente relacionada con el APC.[28]
Exámenes de detección para niños predispuestos al hepatoblastoma
En una publicación de la American Association for Cancer Research, se indicó que todos los niños con más de 1 % de riesgo de presentar hepatoblastoma sean sometidos a exámenes de detección. Esto incluye a pacientes con síndromes de Beckwith-Wiedemann, hemihiperplasia, Simpson-Golabi-Behmel y trisomía 18. La detección se realiza mediante ecografía abdominal y determinación de alfafetoproteína cada 3 meses desde el nacimiento (o el diagnóstico) hasta el cuarto año de vida, que identificará 90 a 95 % de los hepatoblastomas que se presentan en estos niños.[29]
Características genómicas del hepatoblastoma
Las anomalías genómicas relacionadas con el hepatoblastoma son las siguientes:
La frecuencia de mutaciones en el hepatoblastoma, según lo determinaron tres grupos mediante secuenciación del exoma completo, fue muy baja (cerca de tres variantes por tumor) en niños menores de 5 años.[30-32]
El hepatoblastoma es principalmente una enfermedad debido a la activación de la vía WNT. El mecanismo principal de activación de la vía WNT son las mutaciones activadoras y deleciones en el CTNNB1 que comprometen el exón 3. Se han notificado mutaciones en CTNNB1 en 70 % de los casos.[30] Entre las causas poco comunes de la activación de la vía WNT, están las mutaciones en AXIN1, AXIN2 y APC (APC solo se observa en los casos con poliposis adenomatosa familiar).[33]
En un estudio se informó que la frecuencia de las mutaciones en NFE2L2 en las muestras de hepatoblastoma fue de 4 en 62 tumores (7 %),[31] y, en otro estudio, de 5 en 51 muestras (10 %).[30]
Se han encontrado mutaciones similares en muchos tipos de cáncer, como el carcinoma hepatocelular. Estas mutaciones hacen que NFE2L2 sea insensible a la degradación mediada por KEAP1, lo que lleva a la activación de la vía NFE2L2-KEAP1, que activa la resistencia al estrés oxidativo; se cree que esto confiere resistencia a la quimioterapia.
Se identificaron mutaciones somáticas en otros genes relacionados con la regulación del estrés oxidativo, como las mutaciones inactivadoras en los genes que contienen el dominio de tiorredoxina, TXNDC15 y TXNDC16.[31]
En la Figura 2 se observa la distribución de las mutaciones en CTNNB1, NFE2L2 y TERT en el hepatoblastoma.[30]AMPLIARFigura 2. Estado mutacional y relevancia funcional del gen NFE2L2 en el hepatoblastoma. Las características clínicopatológicas y el estado mutacional de los genes CTNNB1, APC y NFE2L2, así como de la región promotora TERT están codificadas por colores y representadas en filas para cada tumor de nuestra cohorte de 43 pacientes con hepatoblastoma (HB), 4 pacientes con tumor de hígado de células de transición (TLCT) y 4 líneas celulares de HB. Reproducción de Journal of HepatologyNotificación de salida, Volume 61 (Issue 6), Melanie Eichenmüller, Franziska Trippel, Michaela Kreuder, Alexander Beck, Thomas Schwarzmayr, Beate Häberle, Stefano Cairo, Ivo Leuschner, Dietrich von Schweinitz, Tim M. Strom, Roland Kappler, The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features, páginas 1312–1320, Derechos de autor 2014, autorizada por Elsevier. Transitional: transicional; mutation: mutación; germ line mutation: mutación de la línea germinal; subtype: subtipo; female: mujer; onset >24 mo: inicio >24 meses; died of disease: muerte por la enfermedad; mixed differentiation: diferenciación mixta; fetal histology: características histológicas fetales; portal vein: vena porta; extrahepatic: extrahepático; multifocal growth: crecimiento multifocal; not defined: sin definir.
Hasta la fecha, estas mutaciones genéticas no se han utilizado para seleccionar sustancias de tratamiento que se deben estudiar en ensayos clínicos.
Diagnóstico
Biopsia
Siempre se indica una biopsia del tumor a fin de asegurar el diagnóstico de un tumor de hígado, excepto en las siguientes circunstancias:
Hemangioma hepático infantil. La biopsia no se indica para el hemangioma hepático infantil cuando se obtienen hallazgos clásicos en las imágenes por resonancia magnética (IRM). Si el diagnóstico resulta dudoso luego de imágenes de alta calidad, se realiza una biopsia para confirmarlo.
Hiperplasia nodular focal. Es posible que no se indique o se difiera una biopsia para la hiperplasia nodular focal con características clásicas en las IRM cuando se usa una sustancia específica de contraste para detectar hepatocitos. Si el diagnóstico resulta dudoso, se realiza una biopsia para confirmarlo.
En las directrices quirúrgicas del Children's Oncology Group (COG) (apéndice en AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda la resección del tumor en el momento del diagnóstico sin quimioterapia preoperatoria para los niños con tumores del grupo I de PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT) y tumores del grupo II de PRETEXT con márgenes radiográficos de más de 1 cm en la vena cava y las venas hepáticas medias y portas. En consecuencia, no se suele recomendar una biopsia en estas circunstancias.
Coriocarcinoma hepático infantil. Para el coriocarcinoma hepático infantil que se puede diagnosticar mediante imágenes y por aumento pronunciado de la gonadotropina coriónica humana ß (GCH-β), a menudo se indica quimioterapia sin biopsia.[34]
Marcadores tumorales
Los marcadores tumorales AFP y GCH-β son muy útiles para el diagnóstico y tratamiento de tumores en el hígado. Si bien la AFP está elevada en la mayoría de los niños con neoplasias hepáticas malignas, no es patognomónica de un tumor maligno en el hígado.[35] Los tumores benignos y los tumores sólidos malignos pueden elevar la concentración de la AFP. La concentración de la AFP es muy alta en los neonatos y decae de modo constante después del nacimiento. La semivida de la AFP es de 5 a 7 días; cuando el niño tiene 1 año, debería ser menor de 10 ng/ml.[36]
Pronóstico y factores pronósticos
La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años en niños con hepatoblastoma es de 70 %.[37,38] Los neonatos con hepatoblastoma tienen desenlaces comparables a los niños más grandes, hasta la edad de 5 años.[39]
Los grupos de estudio de cáncer infantil intentaron por separado definir la importancia relativa de una variedad de factores pronósticos presentes en el momento del diagnóstico y en respuesta al tratamiento.[40,41] Un grupo de colaboración integrado por cuatro grupos de estudio (International Childhood Liver Tumors Strategy Group [SIOPEL], Children's Oncology Group [COG], Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH], y el Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor [JPLT]), que se denomina Childhood Hepatic tumor International Collaboration (CHIC), combinó de forma retrospectiva los datos de 8 ensayos clínicos (N = 1605) realizados entre 1988 y 2010. El CHIC publicó un análisis univariante del efecto de los factores pronósticos de tipo médico presentes en el momento del diagnóstico en la supervivencia sin complicaciones (SSC).[42,43] En el análisis se confirmaron muchos de los hallazgos descritos a continuación. Los factores adversos con significación estadística fueron los siguientes:[42]
Grupo PRETEXT más alto.
Presencia en PRETEXT de los siguientes factores de anotación:
V: compromiso de las 3 venas hepáticas o la vena cava intrahepática inferior.
P: compromiso de las ramas portales izquierda y derecha.
M: metástasis a distancia; con frecuencia en el pulmón.
Concentración baja de AFP (<100 ng/ml o 100–1000 ng/ml para incluir a los lactantes con concentraciones elevadas de AFP).[43]
Edad avanzada. Los pacientes de 3 a 7 años tuvieron un desenlace más precario que los pacientes del grupo PRETEXT IV.[42] Los pacientes de 8 años o más tuvieron un desenlace más precario que los pacientes más jóvenes en todos los grupos de PRETEXT.
En contraste, en los estudios SIOPEL-2 y SIOPEL-3, los lactantes menores de 6 meses presentaron grupos de PRETEXT, factores de anotación y desenlaces similares a los de los niños mayores sometidos al mismo tratamiento.[44][Grado de comprobación: 3iiA]
En contraposición, el sexo, la prematuridad, el peso al nacer y la presencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann no afectaron la SSC.[42]
Se publicó un análisis multivariante de estos factores pronósticos para ayudar a formular una clasificación nueva de grupos de riesgo para el hepatoblastoma.[43] Se utilizó esta clasificación para establecer un esquema de estratificación del riesgo para aplicar en ensayos clínicos internacionales. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Modelo internacional de clasificación del riesgo).
En otros estudios de factores que afectan el pronóstico se observó lo siguiente:
Grupo PRETEXT: en los estudios del SIOPEL, pertenecer a un grupo bajo de PRETEXT en el momento del diagnóstico (tumores PRETEXT I, II y III) es un factor de pronóstico favorable, mientras que pertenecer al PRETEXT IV es un factor de pronóstico precario.[42] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil).
Estadio tumoral: en los estudios del COG, los tumores en estadio l que se resecaron en el momento del diagnóstico y los tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado tienen un buen pronóstico. El tratamiento de estos tumores es diferente al de los tumores en otros estadios y tipos histológicos.[42]
Factores relacionados con el tratamiento:
Quimioterapia: la quimioterapia con frecuencia disminuye el tamaño y el grado del hepatoblastoma, lo que permite una resección completa.[45-49] La respuesta favorable del tumor primario a la quimioterapia, definida como una disminución de 30 % del tamaño tumoral según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) o una disminución de 90 % o más en las concentraciones del AFP, pronosticó la resecabilidad del tumor; a su vez, esta respuesta favorable predijo la supervivencia general en todos los grupos de riesgo del CHIC tratados con quimioterapia neoadyuvante en el ensayo clínico nacional japonés JPLT-2.[50][Grado de comprobación: 2A]
Cirugía: para curar el hepatoblastoma es necesaria la resección macroscópica del tumor. A menudo, los hepatoblastomas son unifocales y, por lo tanto, la resección es posible. Si se extirpa un hepatoblastoma en su totalidad, la mayoría de los pacientes sobreviven; sin embargo, debido al compromiso vascular o de otro tipo, menos de un tercio de los pacientes tienen lesiones que se pueden resecar por completo en el momento del diagnóstico.[42] Por tanto, es de suma importancia que un niño en quien se sospeche un hepatoblastoma sea evaluado por un cirujano pediatra con experiencia en las técnicas de resección radical de hígado con reconstrucción vascular, y que tenga acceso a un programa de trasplante de hígado. Para los tumores en estadio avanzado, el tratamiento quirúrgico del hepatoblastoma es un procedimiento complicado. Las complicaciones posoperatorias en los pacientes de riesgo alto disminuyen la tasa de supervivencia general.[51]
El trasplante ortotópico de hígado es una opción de tratamiento adicional para pacientes con tumores que permanecen irresecables después de la quimioterapia preoperatoria;[52,53] sin embargo, la presencia de tumor residual microscópico en los márgenes quirúrgicos no excluye un resultado favorable.[54,55] Es posible que esto se deba a los ciclos adicionales de quimioterapia que se administran antes o después de la resección.[45,46,54]
(Para obtener más información sobre los desenlaces relacionados con regímenes específicos de quimioterapia, consultar el Cuadro 6).
Factores relacionados con los marcadores tumorales:
El marcador tumoral sérico AFP se expresa en 90 % de los niños con hepatoblastoma y dos tercios de los niños con carcinoma hepatocelular, este marcador aumenta en forma paralela a la actividad de la enfermedad. Las concentraciones de AFP al momento del diagnóstico y la tasa de disminución de las concentraciones de AFP durante el tratamiento se comparan con un intervalo normal ajustado por edad. La ausencia de una disminución importante en las concentraciones de AFP durante el tratamiento en ocasiones predice una respuesta precaria.[56]
La ausencia de concentraciones elevadas de AFP al momento del diagnóstico (AFP <100 ng/ml) se presenta en un porcentaje pequeño de niños con hepatoblastoma y parece vincularse con un pronóstico muy precario, del mismo modo que la variante de hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas.[42] Algunas de estas variantes no expresan INI1 y en ocasiones se consideran tumores rabdoides de hígado; en todos los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas se hacen pruebas inmunohistoquímicas para determinar si hay pérdida de la expresión de INI1.[57-62]
Las concentraciones de GCH-β a veces están elevadas en niños con hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular, lo que quizás produzca pubertad precoz en los varones.[63,64]
Se han indicado otras variables como factores de pronóstico precario, pero ha sido difícil definir la importancia relativa de su significación pronóstica. En el estudio SIOPEL-1, un análisis multivariante de factores pronósticos luego de una respuesta favorable a la quimioterapia, indicó que solo una variable, PRETEXT, predijo la SG, mientras que la metástasis y PRETEXT pronosticaron la SSC.[57] En un análisis de orden logarítmico de un estudio intergrupal estadounidense desde el momento del diagnóstico, se encontró que el tipo histológico fetal bien diferenciado, el tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas y una concentración de AFP inferior a 100 ng/ml fueron factores pronósticos. PRETEXT fue un factor pronóstico para pacientes asignados al grupo lll, pero no al grupo lV.[61,65]
Características histológicas
El hepatoblastoma surge a partir de hepatocitos precursores y puede tener diversas características morfológicas, como las siguientes:[66]
Células pequeñas sin diferenciación epitelial ni estromal. Es imprescindible discriminar entre un hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas que expresan INI1 y un tumor rabdoide de hígado, que carece del gen INI1 y de la expresión de INI1. Es posible que ambas enfermedades compartan características histológicas similares. En ocasiones se necesitan abordajes y quimioterapias diferentes para el tratamiento óptimo de un tumor rabdoide de hígado y un hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas. (Para obtener una descripción más extensa de las diferencias entre el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas y el tumor rabdoide del hígado, consultar la sección de este sumario sobre Hepatoblastoma de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas y tumores rabdoides hepáticos).
Células embrionarias epiteliales que semejan el epitelio del hígado entre las 6 y 8 semanas de gestación.
Hepatocitos fetales bien diferenciados que, desde el punto de vista morfológico son indistinguibles de las células hepáticas fetales normales.
Con más frecuencia, el tumor se compone de una mezcla de precursores de hepatocitos epiteliales. Cerca de 20 % de los tumores presentan derivados estromales como elementos osteoideos, condroideos y rabdoideos. En ocasiones, se encuentran elementos neurales, melanocíticos, escamosos y enteroendocrinos. Los siguientes dos subtipos histológicos tienen importancia clínica:
Hepatoblastoma de tipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro)
En un análisis de pacientes con hepatoblastomas previamente resecados (antes de recibir quimioterapia), se indicó que los pacientes con tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado (antes llamados fetales puros) tienen un pronóstico mejor que los pacientes con una mezcla de componentes embrionarios más primitivos y multiplicación celular rápida, u otros tejidos indiferenciados. En los estudios se notifica lo siguiente:
En un estudio de pacientes con hepatoblastoma y tumores de tipo histológico fetal puro bien diferenciado se observó lo siguiente:[47]
La tasa de supervivencia en pacientes que recibieron 4 dosis de doxorrubicina como fármaco único fue de 100 %. Esto indicó que los pacientes con tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado podrían no necesitar quimioterapia después de una resección completa.[67,68]
En un estudio del COG (COG-P9645), 16 pacientes de hepatoblastoma de tipo histológico fetal bien diferenciado con 2 mitosis o menos por 10 campos de alta potencia no se trataron con quimioterapia. De manera retrospectiva, sus grupos de PRETEXT fueron grupo I (n = 4), grupo II (n = 6) y grupo III (n = 2).[69]
La supervivencia fue 100% sin la administración de quimioterapia.
Los 16 pacientes que participaron en este estudio estaban vivos sin presentar indicios de enfermedad en el momento de una mediana de seguimiento de 4,9 años (intervalo, 9 meses a 9,2 años).
Por tanto, la resección completa de un hepatoblastoma de tipo histológico fetal bien diferenciado quizás indique que no se necesita quimioterapia.
Hepatoblastoma de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas y tumores rabdoides hepáticos
El hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas es una variante poco común de hepatoblastoma que representa un porcentaje pequeño de todos los hepatoblastomas. Tiende a presentarse a una edad más temprana (6–10 meses) que otros casos de hepatoblastoma [61,70] y se relaciona con concentraciones de AFP normales en el momento de su presentación.[60,70]
Desde el punto de vista histológico, el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas se tipifica por una población difusa de células pequeñas con citoplasmas escasos que parecen neuroblastos.[71]
En ocasiones, el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas es difícil de distinguir de un tumor rabdoide maligno de hígado que se combinó con los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas en estudios anteriores. Se pueden distinguir por las siguientes anomalías características:
Anomalías cromosómicas. Estas anomalías en los tumores rabdoides incluyen translocaciones que comprometen un punto de ruptura en el cromosoma 22q11 y una deleción homocigótica en la región del cromosoma 22q12 que alberga el gen SMARCB1/INI1.[70,72]
Ausencia de expresión de INI1. La ausencia de detección de INI1 mediante pruebas inmunohistoquímicas es característica de los tumores rabdoides malignos.[70]
Pronóstico precario. Una característica que se cree que comparten los hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas y los tumores rabdoides malignos es el pronóstico precario.[61,70,73]
En el ensayo internacional en curso Pediatric Hepatic Malignancy International Treatment Trial (PHITT) se designa cualquier tumor hepático infantil como un tumor rabdoide de hígado si contiene células que carecen de la expresión de INI1. (Para obtener más información, consultar el ensayo AHEP1531 en la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hepatoblastoma). Los tumores sin INI1, que se presume que se relacionan con tumores rabdoides, tal vez no se incluyan en el ensayo internacional, que aborda el tratamiento del hepatoblastoma de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas, el carcinoma hepatocelular y la neoplasia maligna hepática infantil SAI, pero no el tumor rabdoide del hígado. En este ensayo, todos los pacientes con características histológicas congruentes con un hepatoblastoma de células pequeñas puras indiferenciadas según la evaluación del patólogo institucional, se deben someter a pruebas de inmunohistoquímica para detectar INI1/SMARCB1 de acuerdo con las prácticas de la institución.
Si se mantiene INI1, pero el tipo histológico es de células pequeñas indiferenciadas, la bibliografía actual indica un desenlace más precario para estos pacientes. Sin embargo, debido a que el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas y el tumor rabdoide de hígado no se discriminaron en estudios anteriores, es posible que algunas de las características pronósticas atribuidas al primero sean en realidad factores del último. Los estudios publicados sobre características pronósticas del tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas son los siguientes:
En 2009, se notificaron los resultados de un estudio de 11 niños con concentraciones bajas de AFP y características morfológicas de células pequeñas. Diez niños murieron por progresión de la enfermedad y un niño murió por complicaciones. De los 6 niños sometidos a prueba, ninguno tenía INI1, pero solo 1 niño exhibía características morfológicas rabdoides. Estos hallazgos indican que muchos o todos los tumores hepáticos con características morfológicas de células pequeñas y concentraciones de AFP muy bajas en niños pequeños pueden ser tumores rabdoides de hígado. Estos tumores tienen un pronóstico precario relacionado con la mutación oncoiniciadora.[70]
En un estudio de una sola institución sobre 7 niños con tumores de hígado con características morfológicas de células pequeñas, se encontró que todos retenían la expresión de INI1. Seis niños sobrevivieron y 1 niño murió por complicaciones de un trasplante de hígado.[74]
En un estudio de 23 tumores de hígado del banco de tumores de Kiel, se encontraron 12 tumores con características morfológicas de células pequeñas. Nueve de los tumores exhibían características histológicas rabdoides malignas clásicas y 2 tumores tenían características histológicas mixtas de células pequeñas y rabdoides. Aunque no se proporcionaron los desenlaces, se indicó que los tumores rabdoides del encéfalo presentaban características histológicas de células pequeñas, no rabdoides clásicas.[75]
En un estudio de una sola institución sobre 6 niños con tumores de hígado sin la expresión de INI1, murieron 2 niños con características morfológicas de células pequeñas. Los otros 4 niños con características histológicas rabdoides clásicas no se trataron con derivados del cisplatino; 3 niños sobrevivieron y 1 niño murió por complicaciones de un trasplante.[76]
Es posible que los resultados del ensayo CHIC sobre tumores hepáticos aclaren algunos de los aspectos relacionados con estos hallazgos histológicos y genéticos.
Los pacientes con hepatoblastomas de células pequeñas indiferenciadas cuyos tumores son irresecables tienen un pronóstico particularmente precario.[70] Los pacientes con tumores en estadio l parecen tener un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento cuando hay elementos de células pequeñas.[77] Por este motivo, los tumores completamente resecados compuestos de un tipo histológico fetal bien diferenciado o de una mezcla de células fetales y embrionarias se deben someter a un examen histológico minucioso, ya que pequeños focos de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas indican la necesidad de quimioterapia intensiva.[77] El tratamiento intensivo para este tipo histológico se investigó en el estudio del COG AHEP0731 [NCT00980460] que se completó y todos los tumores se analizaron para detectar la expresión de INI1 mediante pruebas inmunohistoquímicas. En este estudio, un hepatoblastoma que de otra forma se consideraría de riesgo bajo o muy bajo, se elevó a un grado de riesgo intermedio si se encontraban elementos de células pequeñas indiferenciadas (para obtener más información, consultar el Cuadro 5).
Estratificación del riesgo
Hay diferencias importantes en la estratificación de riesgo que los grupos de estudio de cáncer infantil usan para determinar el tratamiento, esto dificulta la comparación de los resultados de los distintos tratamientos administrados. En el Cuadro 5 se puede observar la variabilidad de definiciones de los grupos de riesgo.
Cuadro 5. Comparación del uso de PRETEXT en los esquemas de estratificación de riesgo para el hepatoblastomaa,b
COG (AHEP-0731)
SIOPEL (SIOPEL-3, CRI -4, -6)
GPOH
JPLT (JPLT-2 y -3)
AFP = alfafetoproteína; COG = Children's Oncology Group; CPI = células pequeñas indiferenciadas; GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology); JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor; PRETEXT = PRE-Treatment EXTent of disease; SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group.
bPara obtener más información sobre las anotaciones utilizadas en PRETEXT, consultar el Cuadro 2.
cLas definiciones de COG y PRETEXT sobre el compromiso vascular difieren.
Riesgo muy bajo
PRETEXT I o II; tipo histológico fetal bien diferenciado; resección primaria en el momento del diagnóstico
Riesgo bajo o riesgo estándar
PRETEXT I o II de cualquier tipo histológico con resección primaria en el momento del diagnóstico
PRETEXT I, II o III
PRETEXT I, II, o III
PRETEXT I, II, o III
Riesgo intermediob
PRETEXT II, III, o IV, irresecable en el momento del diagnóstico; o V+c, P+, E+; tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas (CPI)
PRETEXT IV o cualquier PRETEXT con ruptura; o N1, P2, P2a, V3, V3a; o multifocal
Riesgo altob
Cualquier PRETEXT con M+; concentración de AFP <100 ng/ml
Cualquier PRETEXT; V+, P+, E+, M+; tipo histológico de CPI; concentración de AFP <100 ng/ml; ruptura del tumor
Cualquier PRETEXT con V+, E+, P+, M+ o multifocal
Cualquier PRETEXT con M1 o N2; o concentración de AFP <100 ng/ml
Modelo internacional de clasificación del riesgo
La Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC) formuló un sistema novedoso de estratificación del riesgo para su uso en ensayos clínicos internacionales de acuerdo con las características pronósticas presentes en el momento del diagnóstico. La CHIC uniformó las diferentes definiciones y los sistemas de estadificación utilizados por los grupos de ensayos multicéntricos de cooperación pediátrica, a fin de permitir la comparación de estudios realizados por grupos heterogéneos en distintos países.[43] Los datos clínicos originales de los pacientes se obtuvieron de ocho ensayos clínicos publicados que se sometieron a revisión central de las imágenes y las características histológicas; los factores pronósticos se identificaron mediante análisis univariante.[42]
Según el análisis univariante inicial de los datos combinados con los patrones tradicionales de tratamiento clínico, se seleccionaron cinco grupos básicos, lo que permitió una mayor estratificación del riesgo. El análisis multivariante posterior se hizo en estos grupos básicos; los grupos se definieron de acuerdo con los siguientes factores pronósticos: AFP (≤100 ng/ml), grupo de PRETEXT (I, II, III o IV) y presencia o ausencia de metástasis (sí o no). Los grupos básicos son los siguientes:[43]
Grupo básico 1: PRETEXT I/II, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
Grupo básico 2: PRETEXT III, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
Grupo básico 3: PRETEXT IV, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
Grupo básico 4: Cualquier grupo PRETEXT, enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, AFP mayor de 100 ng/ml.
Grupo básico 5: Cualquier grupo PRETEXT, metastásico o no metastásico, AFP de 100 ng/ml o menos en el momento del diagnóstico.
Se consultaron otros factores diagnósticos (por ejemplo, la edad) para cada categoría de los grupos básicos, incluso la presencia de por lo menos una de las siguientes anotaciones de PRETEXT (que se definen como VPEFR+; consultar el Cuadro 2) o un AFP de 100 ng/ml o menos:[43]
V: compromiso de la vena cava o de las tres venas hepáticas, o ambos.
P: compromiso de la bifurcación portal o compromiso de las venas portales derecha e izquierda.
E: diseminación tumoral extrahepática adyacente.
F: tumor hepático multifocal.
R: ruptura del tumor en el momento del diagnóstico.
Para los pacientes de los grupos PRETEXT I y II, se añadió una evaluación de la resecabilidad en el momento del diagnóstico. Los pacientes de cada una de las cinco categorías básicas se estratificaron en subcategorías según un análisis multivariante de eliminación gradual hacia atrás de las características adicionales del paciente, como la edad y presencia o ausencia de factores de anotación de PRETEXT (V, P, E, F y R). Cada una de estas subcategorías recibió 1 de 4 designaciones de riesgo (muy bajo, bajo, intermedio o alto). El resultado del análisis multivariante se utilizó para asignar a los pacientes a categorías de riesgo muy bajo, bajo, intermedio y alto, como se observa en la Figura 3. Por ejemplo, el hallazgo de una concentración de AFP de 100 a 1000 ng/ml fue significativo solo en pacientes menores de 8 años en el grupo básico de PRETEXT III. Este análisis permite que los grupos de riesgo con pronóstico similar se asignen a grupos apropiados de tratamiento en los futuros protocolos internacionales.[43]
AMPLIARFigura 3. Árboles de estratificación del riesgo según la Children’s Hepatic tumors International Collaboration—Hepatoblastoma Stratification (CHIC-HS). Los grupos de riesgo muy bajo y riesgo bajo se separan solo por la resecabilidad en el momento del diagnóstico que se definió por consenso internacional como parte de las pautas quirúrgicas para el próximo ensayo colaborativo: Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). Se emplean árboles de estratificación separados para cada uno de los cuatro grupos PRETEXT. AFP = alfafetoproteína. M = enfermedad metastásica. PRETEXT = PRETreatment EXTent of disease (alcance de la enfermedad antes del tratamiento).[43] The Lancet OncologyNotificación de salida, Volume 18, Meyers RL, Maibach R, Hiyama E, Häberle B, Krailo M, Rangaswami A, Aronson DC, Malogolowkin MH, Perilongo G, von Schweinitz D, Ansari M, Lopez-Terrada D, Tanaka Y, Alaggio R, Leuschner I, Hishiki T, Schmid I, Watanabe K, Yoshimura K, Feng Y, Rinaldi E, Saraceno D, Derosa M, Czauderna P, Risk-stratified staging in paediatric hepatoblastoma: a unified analysis from the Children's Hepatic tumors International Collaboration, Pages 122–131, Derechos de autor (2017). Reproducción autorizada por Elsevier. VPEFR: venoso, portal, extrahepático, multifocal y con ruptura; years: años; intermediate: intermedio; high: alto; any age: cualquier edad, resectable at diagnosis: resecable en el momento del diagnóstico; very low: muy bajo; low: bajo.
Tratamiento del hepatoblastoma
Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma recién diagnosticado dependen de los siguientes aspectos:
Si el cáncer se puede resecar en el momento del diagnóstico.
Características histológicas del tumor.
Modo en que el cáncer reacciona a la quimioterapia.
Si el cáncer hizo metástasis.
La quimioterapia con cisplatino produjo una tasa de supervivencia de más de 90 % en los niños con enfermedad resecable PRETEXT y POST-Treatment EXTent (POSTTEXT) I y II, antes y después de la quimioterapia.[46,48,58]
Metástasis: Dosis altas de quimioterapia con trasplante de células madre
Metástasis = 32 %
Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma resecable en el momento del diagnóstico
Cerca de 20 a 30 % de los niños con hepatoblastoma presentan enfermedad resecable en el momento del diagnóstico. En el apéndice de las directrices quirúrgicas del COG (AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda la resección del tumor en el momento del diagnóstico sin quimioterapia preoperatoria en niños con tumores del grupo PRETEXT I y tumores del grupo PRETEXT II con márgenes radiográficos de más de 1 cm en la vena cava y en las venas hepáticas media y porta.
El pronóstico varía según el subtipo histológico, como sigue:
Los pacientes con tipo histológico fetal puro bien diferenciado (4 % de los hepatoblastomas) tienen una tasa de SG de 3 a 5 años de 100 % con quimioterapia mínima o no adyuvante.[47,61,69]
Los pacientes con hepatoblastomas de tipo histológico fetal no bien diferenciado, o de células no pequeñas indiferenciadas tienen una tasa de SG de 3 a 4 años de 90 a 100 % con quimioterapia adyuvante.[47,48,58,61,79]
Si hay algún elemento de células pequeñas indiferenciadas, la tasa de supervivencia a 3 años es de 40 a 70 %.[60,61]
Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma de tipo histológico fetal no bien diferenciado son las siguientes:
Resección seguida de 2 a 4 ciclos de quimioterapia.
Es posible que no sea necesaria una nueva resección de márgenes con compromiso microscópico. No se dispone de datos probatorios concluyentes sobre los tumores resecados en el momento del diagnóstico en comparación con aquellos con márgenes con compromiso microscópico resecados después de la quimioterapia preoperatoria.
Datos probatorios (resección quirúrgica macroscópica [con márgenes con compromiso microscópico o sin estos] y quimioterapia posoperatoria):
Escisión quirúrgica macroscópica, con márgenes con compromiso microscópicos o sin estos, seguida de 4 ciclos de quimioterapia combinada con cisplatino, vincristina y fluorouracilo, o cisplatino o doxorrubicina o cisplatino solos.[46-48,58]
En ocasiones, no es necesaria la resección de márgenes comprometidos o radioterapia para pacientes de hepatoblastoma con resección incompleta cuyo tumor residual es microscópico y que después reciben quimioterapia.[54,62]
No se dispone de datos confiables sobre el riesgo de recidiva local en pacientes con márgenes con compromiso microscópico que se resecaron en el momento del diagnóstico.[49] En los estudios de SIOPEL se indica que, para los pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria, los márgenes con compromiso microscópico no aumentaron el riesgo de recidiva local.[54,58,62]
En un estudio europeo que se condujo entre 1990 y 1994, 11 pacientes presentaron tejido tumoral en los márgenes quirúrgicos luego de una resección hepática y 2 pacientes murieron, ninguno presentó recidiva local. De los 11 pacientes, ninguno se sometió a una segunda resección y solo 1 paciente recibió radioterapia posoperatoria. Todos los pacientes se trataron con 4 ciclos de cisplatino y doxorrubicina antes de cirugía y recibieron 2 ciclos de quimioterapia posoperatoria.[54]
En otro estudio europeo de hepatoblastoma de riesgo alto, 11 pacientes presentaron residuo tumoral microscópico después de la cirugía inicial y recibieron de 2 a 4 ciclos de quimioterapia posoperatoria sin cirugía adicional. De estos 11 pacientes, 9 sobrevivieron.[62]
En el estudio SIOPEL-2, sobrevivieron 13 de los 13 pacientes con márgenes de resección con compromiso microscópico.[58]
En un ensayo clínico aleatorizado se demostró una eficacia comparable entre el tratamiento del hepatoblastoma con cisplatino/vincristina/fluorouracilo y el de cisplatino/doxorrubicina.[47]
Si bien los resultados fueron nominalmente más altos en los niños que recibieron cisplatino/doxorrubicina, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
En comparación, la combinación de cisplatino/vincristina/fluorouracilo fue mucho menos tóxica que las dosis de cisplatino/doxorrubicina.
Los resultados de los ensayos clínicos de quimioterapia se describen en el Cuadro 6.
Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma de tipo histológico fetal bien diferenciado (fetal puro) resecable en el momento del diagnóstico son las siguientes:
Resección quirúrgica completa seguida de espera cautelosa o quimioterapia.[69]
Datos probatorios (resección quirúrgica completa seguida de espera cautelosa o quimioterapia):
En el ensayo clínico del COG (INT0098), se trató con 4 ciclos de doxorrubicina adyuvante a 9 niños con tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado en estadio l (completamente resecados) y menos de 2 mitosis por campo de alta potencia.[47]
En el momento de una mediana de seguimiento de 5,1 años, la SSC y la SG fueron de 100 % para los 9 niños.
En el estudio del COG P9645 (NCT00003994), 16 pacientes con tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado en estadio 1 (completamente resecados) no recibieron quimioterapia adyuvante. En una clasificación retrospectiva de PRETEXT para 21 de estos 25 pacientes que tenían datos adecuados, se encontraron 7, 10 y 4 pacientes con PRETEXT I, II, y III, respectivamente.[69]
La SSC y la SG fueron de 100 % en los pacientes con tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado en estadio I, incluso 1 paciente que se sometió a una segunda cirugía para tratar un margen tumoral comprometido.
En las siguientes series pequeñas de tratamiento con quimioterapia intensiva de un pequeño foco de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas dentro de un tumor de tipo histológico fetal bien diferenciado, se indicó la importancia de un examen histológico completo de la características histológicas en apariencia bien diferenciadas.[77]
En un estudio retrospectivo de 16 pacientes con hepatoblastoma de tipo histológico fetal bien diferenciado tratados en diversas instituciones con resección quirúrgica completa, también se encontraron elementos (y, en algunos casos, predominio) de tipo histológico de células pequeñas en el tumor resecado.[77]
Pese a haber recibido quimioterapia posoperatoria, 10 de 16 pacientes sufrieron recidiva y 5 de estos pacientes murieron por el hepatoblastoma.
Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma irresecable o que no se resecó en el momento del diagnóstico
Cerca de 70 a 80 % de los niños con hepatoblastoma tienen tumores que no se resecaron en el momento del diagnóstico. En el apéndice de las directrices quirúrgicas del COG (AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda una biopsia en el momento del diagnóstico sin intentar resecar el tumor en niños con tumores PRETEXT II con menos de 1 cm de margen radiográfico en la vena cava y la vena hepática media, y en todos los niños con tumores PRETEXT III y IV.
La ruptura del tumor en el momento de la presentación, que produce una hemorragia importante que se controla mediante una embolización arterial con catéter o resección parcial a fin de estabilizar al paciente, no excluye un resultado favorable cuando se sigue con quimioterapia y cirugía definitiva.[80]
Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma que no es resecable o que no se resecó en el momento del diagnóstico son las siguientes:
Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y resección quirúrgica completa.
Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y trasplante ortotópico de hígado.[48,52,81-86]
Quimioembolización transarterial (QETA). La QETA se puede usar para mejorar la resecabilidad antes de los abordajes quirúrgicos definitivos.[87,88]
En años recientes, casi todos los niños con hepatoblastoma se trataron con quimioterapia, y en los centros europeos, los niños con hepatoblastoma resecable se tratan con quimioterapia preoperatoria, lo que quizás reduzca la incidencia de complicaciones quirúrgicas en el momento de la resección.[48,54,58] Se observó que el tratamiento con quimioterapia preoperatoria beneficia a los niños con hepatoblastoma. En contraste, en un estudio intergrupal estadounidense sobre el tratamiento de niños con hepatoblastomas, se alentó la resección en el momento del diagnóstico para todos los tumores susceptibles de resección sin riesgo indebido. En el estudio (COG-P9645) no se trató a niños con tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado en estadio l con quimioterapia preoperatoria o posoperatoria, a menos que presentaran enfermedad progresiva.[69] En este estudio la mayoría de los pacientes con tumores PRETEXT III y todos los tumores PRETEXT IV se trataron con quimioterapia antes de la resección o el trasplante.
Los pacientes cuyos tumores permanecen irresecables después de la quimioterapia se deben considerar aptos para un trasplante de hígado.[48,52,81-85] Cuando hay características que predicen irresecabilidad, es de suma importancia coordinar a tiempo con un servicio de trasplante de hígado para niños.[59] En el estudio del COG AHEP0731 (NCT00980460), la derivación temprana (es decir, de acuerdo con las imágenes obtenidasdespués del segundo ciclo de quimioterapia) a un centro de especialidades hepáticas con capacidad de realizar trasplante de hígado para pacientes con tumores POSTTEXT III con factores de anotación V o P, y tumores POSTTEXT IV con factor de anotación F.
Datos probatorios (quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y resección quirúrgica completa):
En el estudio SIOPEL-1, la quimioterapia preoperatoria (doxorrubicina y cisplatino) se administró a todos los niños con hepatoblastoma con metástasis o sin esta. Después de la quimioterapia, y excluyendo a quienes recibieron trasplante de hígado (<5 % de los pacientes), los pacientes se sometieron a resección completa.[48]
La quimioterapia se toleró bien.
La resección completa se obtuvo en 87 % de los niños.
Esta estrategia produjo una SG de 75 % a los 5 años del diagnóstico.
Se observaron idénticos resultados en un estudio internacional de seguimiento (SIOPEL-2).[58]
En el estudio SIOPEL-3, se comparó la administración de cisplatino solo con cisplatino y doxorrubicina en pacientes de hepatoblastoma con riesgo preoperatorio estándar. El riesgo estándar se definió como un tumor confinado al hígado sin compromiso de más de 3 sectores.[79][Grado de comprobación:1iiA]
Las tasas de resección fueron similares para los grupos de cisplatino (95 %) y de cisplatino/doxorrubicina (93 %).
Las tasas de SG también fueron similares para los grupos de cisplatino (95 %) y cisplatino/doxorrubicina (93 %).
En un estudio piloto, el SIOPEL-3HR, se administró cisplatino alternando con carboplatino/doxorrubicina en dosis altas a pacientes de hepatoblastoma con riesgo alto.[62]
En 74 pacientes con tumores PRETEXT IV, 22 de los cuales también presentaron metástasis, 31 se volvieron resecables y 26 pacientes se sometieron a trasplante. La SG a 3 años para este grupo fue 69 % (± 11 %).
De los 70 pacientes con metástasis inscritos en este ensayo, la tasa de SSC a 3 años fue de 56 % y la tasa de SG fue de 62 %. De los pacientes con metástasis pulmonares, 50 % lograron la remisión completa de las metástasis con quimioterapia sola (sin cirugía pulmonar).
SIOPEL-4 (NCT00077389) fue un ensayo multinacional de viabilidad de quimioterapia con dosis densas de cisplatino o doxorrubicina y cirugía radical para un grupo de niños con hepatoblastoma de riesgo alto. Si fue posible, se realizó la resección quirúrgica de todas las lesiones tumorales restantes después de la quimioterapia (cuando fue necesario, se hizo un trasplante de hígado y metastasectomía). Los pacientes cuyos tumores se resecaron o que se sometieron a un trasplante de hígado después de 3 ciclos de quimioterapia, posteriormente recibieron 2 ciclos postoperatorios de carboplatino y doxorrubicina. Los pacientes cuyos tumores fueron irresecables después de 3 ciclos de quimioterapia recibieron 2 ciclos muy intensivos de carboplatino y doxorrubicina antes de la cirugía. Las masas tumorales principales se identificaron como PRETEXT II (27 %), III (44 %) y IV (26 %).[55][Grado de comprobación: 2Dii]
97 % (60 de 61) de los pacientes presentaron respuesta parcial a la quimioterapia.
85 % (53) de los pacientes se sometieron a resección macroscópica completa; se encontró tumor microscópico en 5 pacientes, todos sobrevivientes sin enfermedad.
2 pacientes murieron después de la cirugía.
Se realizaron 37 hepatectomías parciales y 16 trasplantes de hígado.
En el estudio participaron 62 pacientes de riesgo alto; se hizo resección en 74 % de los pacientes (62–84 %). La supervivencia sin enfermedad a 3 años (SSE) fue de 76 % (IC 95 %, 65–87 %) y la SG a 3 años fue de 83 % (IC 95 %, 73–93 %).
De los 16 pacientes clasificados como PRETEXT IV, 11 se reclasificaron a un grupo más bajo después de la quimioterapia (6 pacientes a PRETEXT III, 4 pacientes a PRETEXT II y 1 paciente a PRETEXT I). Los tumores de 12 pacientes se volvieron resecables; entre ellos, 4 pacientes se sometieron a hepatectomía parcial y 8 pacientes se sometieron a trasplante de hígado. Entre los pacientes que presentaron enfermedad PRETEXT IV, la SSE a 3 años fue de 73 % (IC 95 %, 51–96 %), y la SG a 3 años fue de 80 % (IC 95 %, 60–100 %).
En cerca de 75 % de los niños y adolescentes con hepatoblastoma irresecable al inicio, los tumores se pueden convertir en resecables con quimioterapia preoperatoria de cisplatino, y 60 a 65 % sobrevivirán sin enfermedad.[89]
La combinación de ifosfamida, cisplatino, y doxorrubicina seguida de resección posinducción también se usa en el tratamiento de la enfermedad en estadio avanzado.[90]
En los Estados Unidos, los tumores irresecables se tratan con quimioterapia antes de la resección o el trasplante.[45-47,69] A partir de las imágenes radiográficas, la mayoría de los hepatoblastomas en estadios lll y lV se tornan resecables luego de 2 ciclos de quimioterapia.[91] En algunos centros europeos también se usó la resección amplia de tumores POSTEXT III y IV seleccionados en lugar del trasplante de hígado.[59,92-94]
La quimioterapia seguida de QETA seguida de ecografía enfocada de alta intensidad mostró resultados promisorios en China para pacientes de hepatoblastomas PRETEXT III y IV, algunos de los cuales eran resecables pero que no se sometieron a resección quirúrgica debido a la negativa de los padres.[95]
Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma con metástasis en el momento del diagnóstico
Los desenlaces de los pacientes con hepatoblastoma metastásico en el momento del diagnóstico son precarios, pero la supervivencia a largo plazo y la cura son posibles.[45-47] Las tasas de supervivencia a 3 y 5 años oscilan entre 20 y 79 %.[55,62,96,97] Hasta la fecha, los mejores desenlaces para los niños de hepatoblastoma metastásico se logran con el tratamiento de dosis densas de cisplatino y doxorrubicina, aunque también se observó toxicidad significativa (ensayo SIOPEL-4 [NCT00077389]).[55][Grado de comprobación: 2Dii]
Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma metastásico en el momento del diagnóstico son las siguientes:
Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica.
Si el tumor primario y la enfermedad extrahepática (por lo común, nódulos pulmonares) es resecable luego de la quimioterapia, se hace una resección quirúrgica seguida de quimioterapia adicional.
Si la enfermedad extrahepática está en remisión completa luego de quimioterapia o cirugía de un nódulo pulmonar, pero el tumor primario permanece irresecable, se hace un trasplante ortotópico del hígado.
Si la enfermedad metastásica extrahepática no es resecable o el paciente no es apto para un trasplante, se hace quimioterapia adicional, QETA o radioterapia.
El régimen estándar de quimioterapia combinada en América del Norte es de 4 ciclos de cisplatino/vincristina/fluorouracilo [47] o doxorrubicina/cisplatino [48,69,96] seguidos de un intento de resección completa del tumor. Si el tumor se extirpa en su totalidad, se suelen administrar 2 ciclos posoperatorios de la misma quimioterapia. Se notificaron los resultados de los estudios con diferentes regímenes quimioterapéuticos (para obtener más información, consultar el Cuadro 6).
La dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre no parecen ser más eficaces que la quimioterapia multifarmacológica estándar.[98]
Datos probatorios (quimioterapia para tratar la enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico):
Un subgrupo de 39 pacientes con metástasis ingresaron en el ensayo SIOPEL-4 (NCT00077389), un ensayo multinacional de viabilidad de quimioterapia con dosis densas de cisplatino o doxorrubicina y cirugía radical para un grupo de niños con hepatoblastoma de riesgo alto. Los pacientes cuyos tumores se resecaron o que se sometieron a un trasplante de hígado después de 3 ciclos de quimioterapia, posteriormente recibieron 2 ciclos postoperatorios de carboplatino y doxorrubicina. Los pacientes cuyos tumores fueron irresecables después de 3 ciclos de quimioterapia recibieron adicionalmente 2 ciclos muy intensivos de carboplatino y doxorrubicina antes de la cirugía.[55][Grado de comprobación: 2Dii]
Después de 3 ciclos de quimioterapia, se obtuvo respuesta completa (solo de las metástasis) en 20 de 39 pacientes y respuesta parcial en 18 de 39 pacientes. De los pacientes que lograron una respuesta completa, 19 estaban vivos sin enfermedad 3 años después del diagnóstico.
De los pacientes que lograron una respuesta parcial, 7 pacientes que se sometieron a metastasectomía cerca del momento de la resección o el trasplante de hígado tuvieron una SG de 100 %. Además, otros 7 pacientes que tenían nódulos pulmonares residuales pequeños se sometieron a resección sin metastasectomía; de ellos, 6 pacientes evolucionaron bien y 1 paciente recidivó.
Dos pacientes que tenían metástasis iniciales recidivaron después.
Se necesitó trasplante de hígado, no solo resección, para el tratamiento de 7 pacientes entre los 39 que presentaban metástasis.
Del subgrupo de 39 pacientes que presentaban metástasis, la SSE a 3 años fue de 77 % (IC 95 %, 63–90 %),y la SG fue de 79 % (IC 95 %, 66–92 %).
En los pacientes con tumores primarios resecados, cualquier remanente de metástasis pulmonar se extirpa quirúrgicamente de ser posible.[96] En una revisión de los pacientes tratados en un ensayo intergrupal en los Estados Unidos, se indicó que la resección de las metástasis se puede hacer en el momento de la resección del tumor primario.[97][Grado de comprobación: 3iiA]
Si la enfermedad extrahepática está en remisión completa luego de la quimioterapia y el tumor primario permanece irresecable, es posible realizar un trasplante ortotópico.[55,62,69,90]
Los resultados en términos de desenlace, suelen discrepar en aquellos pacientes con metástasis pulmonar en el momento del diagnóstico que se someten a trasplante ortotópico del hígado luego de una resolución completa de la enfermedad pulmonar como reacción a la quimioterapia pretrasplante. En algunos estudios, se notificaron desenlaces favorables para estos grupos,[55,62,85,90] mientras que en otros se observaron tasas altas de recidiva del hepatoblastoma.[52,81,84,87] Todos estos estudios están limitados por el número bajo de pacientes; se necesitan más estudios para definir mejor los resultados en este subconjunto de pacientes. En ensayos clínicos recientes, se lograron menos recidivas pulmonares en niños sometidos a trasplantes de hígado y que presentaban al inicio enfermedad metastásica.[55,62,99]
Si la enfermedad extrahepática no es resecable después de la quimioterapia o el paciente no es apto para un trasplante, los abordajes alternativos de tratamiento son los siguientes.
Fármacos quimioterapéuticos no estandarizados. Se han utilizado fármacos quimioterapéuticos no estandarizados, como el irinotecán, dosis altas de cisplatino/etopósido o infusión continua de doxorrubicina.[100-102]; [103][Grado de comprobación: 3iiA]
Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma recidivante o progresivo
El pronóstico de los pacientes con hepatoblastoma recidivante o progresivo depende de varios factores, como los siguientes:[106]
Sitio de la recidiva.
Tratamiento previo.
Consideraciones individuales del paciente.
Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma recidivante o progresivo son las siguientes:
Resección quirúrgica. En los pacientes de hepatoblastoma con resección completa en el momento del diagnóstico, es posible que el tratamiento quirúrgico radical para una metástasis pulmonar aislada que se presenta en el transcurso de la enfermedad, combinado con una estrategia general que incluya quimioterapia apropiada, permita una supervivencia prolongada sin enfermedad.[97,106,107]
De ser posible, las metástasis aisladas se deben resecar en su totalidad en aquellos pacientes cuyo tumor primario está controlado.[108] En un estudio retrospectivo de pacientes en los estudios SIOPEL 1, 2 y 3, se observó una incidencia de 12 % de recidiva luego de una remisión completa mediante imágenes y AFP. Los desenlaces después de la recidiva fueron mejores si el tumor era susceptible de cirugía. De los pacientes sometidos a quimioterapia y cirugía, la SSC a 3 años fue de 34 % y la SG fue 43 %.[106][Grado de comprobación: 3iiA] Se ha usado la ablación percutánea por radiofrecuencia como alternativa a la extirpación quirúrgica del hepatoblastoma oligometastásico.[109][Grado de comprobación: 3iiiB]
Se debe considerar la participación en un ensayo clínico si no se puede extirpar toda la enfermedad recidivante mediante cirugía. Es posible que los ensayos clínicos de fase l y fase II sean apropiados y se deben tomar en cuenta.
Quimioterapia. En los análisis de supervivencia después de la recidiva, se demostró que algunos pacientes tratados con cisplatino/vincristina/fluorouracilo podían recuperarse con regímenes que contenían doxorrubicina, pero los pacientes tratados con doxorrubicina/cisplatino no se podían recuperar con vincristina/fluorouracilo.[110] La adición de doxorrubicina a vincristina/fluorouracilo/cisplatino está en evaluación clínica en el estudio del COG AHEP0731 [NCT00980460]. La combinación de vincristina/irinotecán y el irinotecán como fármaco único se han utilizado con cierto éxito.[103]; [102][Grado de comprobación: 3iiiA]
En una revisión de los estudios de fase I y II del COG, no se encontraron fármacos promisorios para tratar el hepatoblastoma recidivante.[111]
Trasplante de hígado. En los pacientes con recidiva no metastásica en el hígado que no es susceptible de extirpación, se debe considerar un trasplante de hígado.[52,81,84]
Ablación percutánea. Las técnicas de ablación percutánea también se deben considerar para paliación[112] o, en algunos casos, como terapia curativa para enfermedad oligometastásica.[109][Grado de comprobación: 3iiiB]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hepatoblastoma
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
AHEP1531 (NCT03533582)(Cisplatin and Combination Chemotherapy in Treating Children and Young Adults with Hepatoblastoma or Liver Cancer After Surgery):
Este ensayo representa la participación del COG en un gran ensayo internacional (PHITT) de tratamiento para todos los estadios de hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular en niños.
El hepatoblastoma de riesgo muy bajo se define como uno de los siguientes dos casos: 1) masa de tipo fetal bien diferenciada resecada por completo en el momento del diagnóstico y los pacientes no se someten a quimioterapia; o 2) masa de tipo fetal no bien diferenciada o masa de tipo fetal bien diferenciada pero con resección incompleta y los pacientes reciben dos ciclos de quimioterapia con cisplatino.
El hepatoblastoma de riesgo bajo se define como un tumor PRETEXT I a III sin factores de anotación tipo VPEFR (compromiso venoso o portal, diseminación extrahepática, multifocalidad y ruptura tumoral). Estos pacientes se tratan con 2 ciclos de quimioterapia con cisplatino y luego se someten a resección (si es posible), seguida de asignación al azar a tratamiento con 2 o más ciclos de cisplatino. Si el tumor es irresecable, el paciente recibe 2 ciclos de quimioterapia con cisplatino adicionales y se reevalúa la resecabilidad del tumor. Si el tumor es irresecable, los pacientes se someten a trasplante de hígado.
El hepatoblastoma de riesgo intermedio se define como un tumor primario PRETEXT I a III con un factor de anotación VPEFR, pero sin metástasis. Los pacientes se asignan al azar a 4 ciclos de 14 días de cisplatino o 4 ciclos de 21 días de C5VD (cisplatino, fluorouracilo, vincristina y doxorrubicina). Los equipos de trasplante se consultan rápido de acuerdo con la necesidad. Luego, los pacientes de ambos grupos se someten a resección y reciben 2 ciclos adicionales de la quimioterapia asignada.
El hepatoblastoma de riesgo alto se define por la presencia de metástasis a distancia, AFP menor de 100 u 8 años o más de edad. Todos los pacientes se tratan con 3 ciclos de la quimioterapia de inducción del ensayo SIOPEL-4 (dosis intensivas de cisplatino, doxorrubicina y carboplatino). Los pacientes de 8 años o más, o que tenían una AFP menor de 100, y los pacientes cuyas metástasis desaparecieron, reciben 3 ciclos de carboplatino y doxorrubicina. Los pacientes con metástasis persistentes al final de la inducción se asignan al azar a recibir 6 ciclos de carboplatino y doxorrubicina alternados con carboplatino y etopósido o 6 ciclos de carboplatino y doxorrubicina alternados con vincristina e irinotecán.
El carcinoma hepatocelular potencialmente resecable se trata con resección completa sin quimioterapia de ningún tipo si la masa parece obedecer a una enfermedad hepática subyacente. Si el carcinoma hepatocelular aparece de novosin enfermedad subyacente, se trata con resección seguida de 4 ciclos de cisplatino y doxorrubicina.
Los pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico o irresecable en el momento del diagnóstico se derivan a consulta con los servicios de radiología intervencionista y trasplante de hígado. Luego, los pacientes se asignan al azar a recibir cisplatino, doxorrubicina y sorafenib durante 3 ciclos de 21 días, o cisplatino, doxorrubicina y sorafenib alternados con gemcitabina, oxaliplatino y sorafenib durante 4 ciclos de 14 días. Los pacientes que responden al tratamiento continúan quimioterapia durante el mismo número de ciclos (3 o 4) y reciben el mismo régimen de quimioterapia de la asignación original.
APEC1621 (NCT03155620)(Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).
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