sábado, 29 de junio de 2019

Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®) 1/5 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el cáncer de hígado infantil

El cáncer de hígado es una neoplasia maligna infrecuente en niños y adolescentes; según las características histológicas se divide en los dos subgrupos principales siguientes:
Otros tipos histológicos menos comunes son los siguientes:

Clasificación celular del cáncer de hígado infantil

Los tumores del hígado son poco comunes en los niños. Su diagnóstico a veces presenta un reto; en parte, debido a falta de consenso con respecto a un sistema de clasificación. Una revisión histopatológica central sistemática de estos tumores realizada como parte de protocolos terapéuticos colaborativos pediátricos, ha permitido la identificación de subtipos histológicos con relaciones clínicas distintivas. Como resultado, las características histopatológicas se incorporaron en los protocolos del Children’s Oncology Group (COG) y, en los Estados Unidos, como parámetro de estratificación del riesgo para el tratamiento del paciente.
El COG Liver Tumor Committee patrocinó el International Pathology Symposium en 2011 para analizar las características histopatológicas y la clasificación de los tumores de hígado en la infancia (en especial, el hepatoblastoma) con el fin de formular una International Pediatric Liver Tumors Consensus Classification de uso obligado para los proyectos colaborativos internacionales. Los resultados de esta clasificación internacional de tumores de hígado pediátricos ya se publicaron.[1] Esta clasificación estandarizada de trascendencia clínica permitirá integrar nuevos parámetros biológicos y de genética tumoral dentro de un lenguaje patológico común con el fin de ayudar a mejorar el tratamiento y los desenlaces de los pacientes en el futuro.
Para obtener más información sobre las características histológicas de cada subtipo de cáncer de hígado infantil, consulte las siguientes secciones de este sumario:

Bibliografía

  1. López-Terrada D, Alaggio R, de Dávila MT, et al.: Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium. Mod Pathol 27 (3): 472-91, 2014. [PUBMED Abstract]

Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil

En esta sección

Tradicionalmente, los cuatro grupos de estudio principales, (International Childhood Liver Tumors Strategy Group [antiguamente Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique–Epithelial Liver Tumor Study Group (SIOPEL)], Children's Oncology Group [COG], Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [Society for Paediatric Oncology and Haematology] y Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumors) usaron categorías de estratificación del riesgo disímiles, lo que dificulta la comparación transcontinental de los resultados. Todos los grupos ahora usan el sistema de agrupación PRE-Treatment EXTent of tumor (PRETEXT) como parte de la estratificación del riesgo.

Estratificación del tumor mediante imágenes

La meta principal del tratamiento de los pacientes con cáncer de hígado es la extirpación quirúrgica del tumor primario. Por lo tanto, la agrupación por riesgo asignada depende en gran medida de factores relacionados con la resección quirúrgica inocua del tumor, así como de la agrupación PRETEXT. Los hallazgos detectados en las imágenes se llaman factores de anotación.
Es muy importante el uso de las imágenes transversales de alta calidad para evaluar a los niños con hepatoblastoma debido a que la estratificación del riesgo que define el tratamiento depende en gran medida del análisis de las imágenes. Para obtener las imágenes, se usan la tomografía trifásica computarizada (sin contraste, arterial y venosa) o las imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste. La frecuencia del uso de IRM con gadoxetato disódico, una sustancia derivada del gadolinio que los hepatocitos absorben y excretan de modo preferencial, ha ido en aumento y podría mejorar la detección de una enfermedad multifocal.[1]
Los sistemas de agrupación con imágenes que se usan para definir radiológicamente la extensión del compromiso tumoral en el hígado son los siguientes:
  • PRETEXT (PRE-Treatment EXTent of disease): la extensión del compromiso hepático se define antes del tratamiento.
  • POSTTEXT (POST-Treatment EXTent of disease): la extensión del compromiso hepático se define después del tratamiento, como respuesta a este.

Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXT

PRETEXT se usa en los principales grupos de ensayos multicéntricos como componente central de los esquemas de estratificación del riesgo que definen el tratamiento del hepatoblastoma. PRETEXT se basa en la estructura anatómica de Couinaud de ocho segmentos del hígado mediante el uso de imágenes transversales. El sistema PRETEXT divide el hígado en cuatro partes llamadas secciones. El lóbulo izquierdo del hígado se compone de una sección lateral (segmentos de Couinaud I, II y III) y una sección medial (segmento IV), mientras que el lóbulo derecho se compone de una sección anterior (segmentos V y VIII) y una sección posterior (segmentos VI y VII); (consultar la Figura 1). Los grupos PRETEXT fueron concebidos por SIOPEL para su primer ensayo, SIOPEL-1 [2] y revisados para SIOPEL-3 en 2007.[3]
AMPLIAREn la figura se muestran 4 secciones del hígado: sección posterior derecha, sección anterior derecha, sección media izquierda y sección lateral izquierda. La vena hepática derecha, la vena hepática media y la fisura umbilical o el ligamento redondo marcan los límites de cada una de estas secciones. También se muestran 8 segmentos anatómicos (I-VIII); cada uno corresponde a una sección específica del hígado.
Figura 1. PRETEXT es diferente de la división anatómica del hígado en 8 segmentos de Couinaud (I–VIII). En PRETEXT se definen 4 secciones. La vena hepática derecha, la vena hepática media y la fisura umbilical marcan los límites de cada una de estas secciones. Reproducción autorizada por Copyright Clearance Center: Springer Nature, Modern Pathology, Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium, Dolores López-Terrada, Rita Alaggio, Maria T de Dávila, et al., Permiso de autor © 2013.
La asignación al grupo I, II, III, o IV de PRETEXT se determina mediante el número de secciones contiguas del hígado sin compromiso. PRETEXT se explica aún más con los factores de anotación V, P, E, M, C, F, N, o R según la diseminación del tumor más allá del parénquima hepático de las secciones principales (consultar el Cuadro 1 para obtener una descripción detallada de los grupos PRETEXT y el Cuadro 2 para las descripciones de los factores de anotación).
Los factores de anotación identifican el grado de compromiso tumoral de los vasos principales y su efecto en el flujo venoso de entrada y salida, que es un conocimiento fundamental para el cirujano y puede afectar los desenlaces quirúrgicos. Hubo diferencias en las definiciones del compromiso vascular macroscópico que utilizan el COG y los centros de cirugía hepática principales en los Estados Unidos, en comparación con las definiciones de SIOPEL usadas en Europa; estas diferencias se resolvieron en las definiciones que se usarán en un ensayo internacional que empezará en 2018.[4]
Si bien PRETEXT se usa para predecir la resecabilidad del tumor, tiene limitaciones. La distinción entre la invasión real más allá del borde anatómico de una sección hepática, así como la compresión y el desplazamiento causados por el tumor, puede ser muy difícil; en particular, en el momento del diagnóstico. Además, la distinción entre la invasión y el compromiso del vaso puede ser difícil; en especial, si no se obtienen imágenes adecuadas. La asignación al grupo PRETEXT presenta un grado moderado de variabilidad entre observadores; en un informe publicado en 2005 con datos del estudio SIOPEL-1, el grupo PRETEXT preoperatorio solo coincidió con los hallazgos patológicos posoperatorios en 51 % de los casos y hubo sobrestadificación en 37 % de los pacientes y subestadificación en 12 % de los pacientes.[5]
Debido a que es difícil distinguir la asignación del grupo PRETEXT, la revisión central de las imágenes es de suma importancia y se suele hacer en todos los ensayos clínicos grandes. Para los pacientes que no participan en ensayos clínicos, se debe considerar la revisión radiológica por un experto de los casos cuestionables en los que la asignación al grupo PRETEXT afecta la elección del tratamiento.
La asignación a POSTTEXT se determina después de la quimioterapia. Se observó que la mayor respuesta a la quimioterapia, medida por la disminución del tamaño del tumor y concentración de alfafetoproteína (AFP) ocurre después de los dos primeros ciclos de quimioterapia.[6,7] Además, en un estudio en el que se evaluó la resecabilidad quirúrgica luego de 2 ciclos versus 4 ciclos de quimioterapia, se observó que muchos tumores son resecables después de 2 ciclos.[6]
Cuadro 1. Definiciones de los grupos PRETEXT y POSTTEXT a
Grupos PRETEXT y POSTTEXTDefiniciónImagen
aAdaptado de Roebuck et al.[3]
ICompromiso de 1 sola sección; 3 secciones adyacentes sin tumor.
AMPLIARCáncer de hígado en estadio I de PRETEXT; el dibujo muestra dos hígados. Las líneas de puntos dividen cada hígado en cuatro secciones verticales de aproximadamente el mismo tamaño. En el primer hígado, se observa el cáncer en el sector de la extrema izquierda. En el segundo hígado, se observa el cáncer en la sección de la extrema derecha.
IICompromiso de 1 o 2 secciones; 2 secciones adyacentes sin tumor.
AMPLIARCáncer de hígado en estadio II de PRETEXT; el dibujo muestra cinco hígados. Las líneas de puntos dividen cada hígado en cuatro secciones verticales de aproximadamente el mismo tamaño. En el primer hígado, se observa cáncer en las dos secciones de la izquierda. En el segundo hígado, se observa cáncer en las dos secciones de la derecha. En el tercer hígado, se observa cáncer en las secciones de la extrema izquierda y la extrema derecha. En el cuarto hígado, se observa cáncer en la segunda sección desde la izquierda. En el quinto hígado, se observa cáncer en la segunda sección desde la derecha.
IIICompromiso de 2 o 3 secciones; 1 sección adyacente sin tumor.
AMPLIARCáncer de hígado en estadio III de PRETEXT; el dibujo muestra siete hígados. Las líneas de puntos dividen el hígado en cuatro secciones verticales de aproximadamente el mismo tamaño. En el primer hígado, el cáncer se observa en las tres secciones de la izquierda. En el segundo hígado, el cáncer se observa en dos secciones de la izquierda y en la sección de la extrema derecha. En el tercer hígado, se observa cáncer en la sección de la extrema izquierda y en las dos secciones de la derecha. En el cuarto hígado, se observa cáncer en tres secciones de la derecha. En el quinto hígado, se observa cáncer en las dos secciones medias. En el sexto hígado, se observa cáncer en la sección de la extrema izquierda y en la segunda sección desde la derecha. En el séptimo hígado, se observa cáncer en la sección de la extrema derecha y en la segunda sección desde la izquierda.
IVCompromiso de 4 secciones.
AMPLIARCáncer de hígado en estadio IV de PRETEXT; el dibujo muestra dos hígados. Las líneas de puntos dividen cada hígado en cuatro secciones verticales de aproximadamente el mismo tamaño. En el primer hígado, se observa el cáncer a través de las cuatro secciones. En el segundo hígado, se observa el cáncer en las dos secciones de la izquierda y manchas de cáncer en las dos secciones de la derecha.
Cuadro 2. Factores de anotación para la descripción de los grupos PRETEXT y POSTTEXTa
Factores de anotaciónDefinición
IRM = imágenes por resonancia magnética; TC = tomografía computarizada; UH = unidad Hounsfield.
aAdaptado de Roebuck et al.[3]
bSe publicaron detalles adicionales para describir los factores de anotación.[4]
VbCompromiso venoso: compromiso vascular de la vena cava retrohepática o compromiso de las 3 venas hepáticas principales (derecha, media e izquierda).
V0 Tumor a menos de 1 cm del vaso.
V1 Tumor adyacente al vaso.
V2 Tumor que comprime o distorsiona el vaso.
V3 Tumor con crecimiento infiltrante, atrapamiento vascular o trombo.
PbCompromiso portal: compromiso vascular de la vena porta o ambas ramas portales derecha e izquierda.
P0 Tumor a menos de 1 cm del vaso.
P1 Tumor adyacente a la vena porta, las ramas portales derecha e izquierda, o la bifurcación de la vena porta.
 P2 Tumor que comprime la vena porta principal, las ramas portales derecha e izquierda, o la bifurcación de la vena porta.
P3 Tumor con crecimiento infiltrante, atrapamiento vascular (>50 % o >180 grados) o trombo intravascular en la vena porta principal, las ramas portales derecha e izquierda o la bifurcación de la vena porta.
EbDiseminación extrahepática de la enfermedad. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
E1 Tumor que cruza los límites o planos tisulares.
E2 Tumor rodeado por tejido normal en más de 180 grados.
 E3 Hay nódulos peritoneales (que no son ganglios linfáticos), y por lo menos un nódulo mide ≥10 mm, o por lo menos 2 nódulos miden ≥5 mm.
MbMetástasis a distancia. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
 M1 Nódulo pulmonar no calcificado que mide ≥5 mm de diámetro.
 M2 Dos o más nódulos pulmonares no calcificados, cada uno mide ≥3 mm de diámetro.
 M3 Enfermedad metastásica comprobada mediante estudios patológicos.
CTumor con compromiso del lóbulo caudado.
FMultifocalidad. Dos o más tumores hepáticos aislados separados por tejido hepático normal.
NbMetástasis en ganglios linfáticos. Se cumple cualquiera de los siguientes criterios:
 N1 Metástasis en un ganglio linfático cuyo diámetro más corto mide >1 cm.
 N2 Metástasis en ganglio linfático portocaval cuyo diámetro más corto mide >1,5 cm.
 N3 Ganglio linfático de forma esférica y pérdida del hilio graso.
RbRuptura del tumor. Líquido libre en el abdomen o la pelvis. Se encuentran uno o más de los siguientes signos de hemorragia:
 R1 Complejidad interna o tabiques en el interior del líquido.
 R2 Líquido de alta densidad en la TC (>25 UH).
 R3 Imágenes características de sangre o productos de degradación de la sangre en la IRM.
 R4 Líquido heterogéneo en la ecografía, con residuos ecogénicos.
 R5 Defecto visible en la cápsula tumoral océlulas tumorales en el líquido peritoneal o ruptura de la cápsula diagnosticada mediante estudios patológicos en pacientes sometidos a una resección inicial.

Pronóstico del hepatoblastoma por grupo PRETEXT y factor de anotación

La Childhood Hepatic tumor International Collaboration (CHIC) analizó la supervivencia en una base de datos colaborativa de 1605 pacientes con hepatoblastoma tratados en 8 ensayos clínicos multicéntricos en los que se usó revisión central de todas las imágenes tumorales y las características histológicas.[8] En los resultados de todos los estudios internacionales se incluyeron los pacientes sometidos a trasplante ortotópico de hígado.[9]
La supervivencia a 5 años, con independencia de los factores de anotación, fue la siguiente:
  • 90 % para PRETEXT I.
  • 83 % para PRETEXT II.
  • 73 % para PRETEXT III.
  • 52 % para PRETEXT IV.
Cuando se examinó cada factor de anotación por separado, sin tener en cuenta el grupo PRETEXT u otros factores de anotación de cada paciente, las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años fueron las siguientes:
  • 51 % para V (compromiso de las 3 venas hepáticas o de la vena cava inferior).
  • 49 % para P (compromiso de las ramas portales derecha e izquierda).
  • 53 % para E (tumor extrahepático contiguo).
  • 52 % para F (multifocal).
  • 51 % para R (ruptura del tumor).
  • 41 % para M (metástasis a distancia).

Pronóstico del carcinoma hepatocelular por grupo PRETEXT y factor de anotación

En el SIOPEL-1, se encontró que las tasas de SG a 5 años del carcinoma hepatocelular por grupo PRETEXT fueron las siguientes:[10]
  • 44 % para PRETEXT I.
  • 44 % para PRETEXT II.
  • 22 % para PRETEXT III.
  • 8 % para PRETEXT IV.

Estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil (histórica)

El sistema de estadificación COG/Evans se basa en los hallazgos operatorios y la resecabilidad quirúrgica; se usó durante muchos años en los Estados Unidos para agrupar a los niños con cáncer de hígado. Este sistema de estadificación se utilizó para determinar el tratamiento en años anteriores (consultar el Cuadro 3).[11-13] En la actualidad se usan otros sistemas de estadificación para clasificar a los pacientes y determinar las estrategias de tratamiento (para obtener más información, consultar el Cuadro 5).
Cuadro 3. Definición de la estadificación quirúrgica de Evans
Estadio quirúrgico de EvansDefinición
Estadio IEl tumor se resecó por completo.
Estadio IIQueda tumor residual microscópico después de la resección.
Estadio IIINo hay metástasis a distancia y se presenta una de las siguientes situaciones: 1) el tumor es irresecable o se resecó el tumor y quedan residuos tumorales macroscópicos; 2) hay ganglios linfáticos extrahepáticos comprometidos.
Estadio IVHay metástasis a distancia independientemente del grado de compromiso hepático.

Pronóstico del hepatoblastoma por estadio quirúrgico de Evans

Estadios I y II

Cerca de 20 a 30 % de los niños tienen el hepatoblastoma en estadios l o ll. El pronóstico varía según el subtipo de hepatoblastoma:
  • Los pacientes con tumores de tipo histológico fetal bien diferenciado (antes llamados fetales puros (4 % de los hepatoblastomas) tienen una tasa de SG de 3 a 5 años de 100 % con poca quimioterapia o sin recibirla, ya sea que se clasifiquen en PRETEXT I, II o III.[13-15]
  • Los pacientes con hepatoblastomas de tipo histológico fetal no bien diferenciado, o de células no pequeñas indiferenciadas en estadios I y II tienen una tasa de SG de 3 a 4 años de 90 a 100 % con quimioterapia adyuvante.[13,14]
  • Si hay elementos de células pequeñas indiferenciadas en pacientes con hepatoblastomas en estadios l o ll, la tasa de supervivencia a 3 años es de 40 a 70 %.[14,16]

Estadio III

Cerca de 50 a 70 % de los niños con hepatoblastoma están en estadio lll. La tasa de SG de 3 a 5 años para niños con hepatoblastoma en estadio lll es de menos de 70 %.[13,14]

Estadio IV

Cerca de 10 a 20 % de los niños con hepatoblastoma están en estadio IV. La tasa de SG de 3 a 5 años para los niños con hepatoblastoma en estadio IV varía mucho, de 20 a casi 60 % según los informes publicados.[13,14,17-20] El estadio IV posquirúrgico equivale a cualquier grupo de PRETEXT con el factor de anotación M.[8,21,22]

Pronóstico del carcinoma hepatocelular por estadio posquirúrgico de Evans

Estadio I

Los niños con carcinoma hepatocelular en estadio l tienen un buen desenlace.[23]

Estadio II

El estadio ll se ve con muy poca frecuencia como para predecir el desenlace.

Estadios III y IV

Los estadios lll y IV suelen ser mortales.[10,24]

Bibliografía

  1. Meyers AB, Towbin AJ, Geller JI, et al.: Hepatoblastoma imaging with gadoxetate disodium-enhanced MRI--typical, atypical, pre- and post-treatment evaluation. Pediatr Radiol 42 (7): 859-66, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. Brown J, Perilongo G, Shafford E, et al.: Pretreatment prognostic factors for children with hepatoblastoma-- results from the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL 1. Eur J Cancer 36 (11): 1418-25, 2000. [PUBMED Abstract]
  3. Roebuck DJ, Aronson D, Clapuyt P, et al.: 2005 PRETEXT: a revised staging system for primary malignant liver tumours of childhood developed by the SIOPEL group. Pediatr Radiol 37 (2): 123-32; quiz 249-50, 2007. [PUBMED Abstract]
  4. Towbin AJ, Meyers RL, Woodley H, et al.: 2017 PRETEXT: radiologic staging system for primary hepatic malignancies of childhood revised for the Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). Pediatr Radiol 48 (4): 536-554, 2018. [PUBMED Abstract]
  5. Aronson DC, Schnater JM, Staalman CR, et al.: Predictive value of the pretreatment extent of disease system in hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology Liver Tumor Study Group SIOPEL-1 study. J Clin Oncol 23 (6): 1245-52, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Lovvorn HN 3rd, Ayers D, Zhao Z, et al.: Defining hepatoblastoma responsiveness to induction therapy as measured by tumor volume and serum alpha-fetoprotein kinetics. J Pediatr Surg 45 (1): 121-8; discussion 129, 2010. [PUBMED Abstract]
  7. Venkatramani R, Stein JE, Sapra A, et al.: Effect of neoadjuvant chemotherapy on resectability of stage III and IV hepatoblastoma. Br J Surg 102 (1): 108-13, 2015. [PUBMED Abstract]
  8. Czauderna P, Haeberle B, Hiyama E, et al.: The Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC): Novel global rare tumor database yields new prognostic factors in hepatoblastoma and becomes a research model. Eur J Cancer 52: 92-101, 2016. [PUBMED Abstract]
  9. Otte JB, Pritchard J, Aronson DC, et al.: Liver transplantation for hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL-1 and review of the world experience. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 74-83, 2004. [PUBMED Abstract]
  10. Czauderna P, Mackinlay G, Perilongo G, et al.: Hepatocellular carcinoma in children: results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology group. J Clin Oncol 20 (12): 2798-804, 2002. [PUBMED Abstract]
  11. Ortega JA, Krailo MD, Haas JE, et al.: Effective treatment of unresectable or metastatic hepatoblastoma with cisplatin and continuous infusion doxorubicin chemotherapy: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9 (12): 2167-76, 1991. [PUBMED Abstract]
  12. Douglass EC, Reynolds M, Finegold M, et al.: Cisplatin, vincristine, and fluorouracil therapy for hepatoblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 11 (1): 96-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  13. Ortega JA, Douglass EC, Feusner JH, et al.: Randomized comparison of cisplatin/vincristine/fluorouracil and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 18 (14): 2665-75, 2000. [PUBMED Abstract]
  14. Meyers RL, Rowland JR, Krailo M, et al.: Predictive power of pretreatment prognostic factors in children with hepatoblastoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 53 (6): 1016-22, 2009. [PUBMED Abstract]
  15. Malogolowkin MH, Katzenstein HM, Meyers RL, et al.: Complete surgical resection is curative for children with hepatoblastoma with pure fetal histology: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 29 (24): 3301-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  16. De Ioris M, Brugieres L, Zimmermann A, et al.: Hepatoblastoma with a low serum alpha-fetoprotein level at diagnosis: the SIOPEL group experience. Eur J Cancer 44 (4): 545-50, 2008. [PUBMED Abstract]
  17. Pritchard J, Brown J, Shafford E, et al.: Cisplatin, doxorubicin, and delayed surgery for childhood hepatoblastoma: a successful approach--results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 18 (22): 3819-28, 2000. [PUBMED Abstract]
  18. Perilongo G, Brown J, Shafford E, et al.: Hepatoblastoma presenting with lung metastases: treatment results of the first cooperative, prospective study of the International Society of Paediatric Oncology on childhood liver tumors. Cancer 89 (8): 1845-53, 2000. [PUBMED Abstract]
  19. Perilongo G, Shafford E, Maibach R, et al.: Risk-adapted treatment for childhood hepatoblastoma. final report of the second study of the International Society of Paediatric Oncology--SIOPEL 2. Eur J Cancer 40 (3): 411-21, 2004. [PUBMED Abstract]
  20. Zsíros J, Maibach R, Shafford E, et al.: Successful treatment of childhood high-risk hepatoblastoma with dose-intensive multiagent chemotherapy and surgery: final results of the SIOPEL-3HR study. J Clin Oncol 28 (15): 2584-90, 2010. [PUBMED Abstract]
  21. Katzenstein HM, Furman WL, Malogolowkin MH, et al.: Upfront window vincristine/irinotecan treatment of high-risk hepatoblastoma: A report from the Children's Oncology Group AHEP0731 study committee. Cancer 123 (12): 2360-2367, 2017. [PUBMED Abstract]
  22. O'Neill AF, Towbin AJ, Krailo MD, et al.: Characterization of Pulmonary Metastases in Children With Hepatoblastoma Treated on Children's Oncology Group Protocol AHEP0731 (The Treatment of Children With All Stages of Hepatoblastoma): A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 35 (30): 3465-3473, 2017. [PUBMED Abstract]
  23. Douglass E, Ortega J, Feusner J, et al.: Hepatocellular carcinoma (HCA) in children and adolescents: results from the Pediatric Intergroup Hepatoma Study (CCG 8881/POG 8945). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 13: A-1439, 420, 1994.
  24. Katzenstein HM, Krailo MD, Malogolowkin MH, et al.: Hepatocellular carcinoma in children and adolescents: results from the Pediatric Oncology Group and the Children's Cancer Group intergroup study. J Clin Oncol 20 (12): 2789-97, 2002. [PUBMED Abstract]

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