sábado, 29 de junio de 2019

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®) 1/7 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute



Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre la histiocitosis de células de Langerhans

Las enfermedades histiocíticas en los niños y adultos se deben a la acumulación anómala de células del sistema mononuclear fagocítico. En este sumario, solo se describe en detalle la histiocitosis de células de Langerhans (HCL), un trastorno de las células dendríticas de origen mieloide.
En la reclasificación de las enfermedades histiocíticas en cinco categorías, la HCL pertenece al grupo L.[1] La HCL es el resultado de la proliferación clonal de las células de Langerhans, de morfología redondeada e inmadurez inmunofenotípica y funcional, que se produce junto con los eosinófilos, los macrófagos, los linfocitos y, en ocasiones, las células multinucleadas gigantes.[2,3] Se emplea el término células de la HCL porque hay diferencias claras en la expresión morfológica, fenotípica y genética entre las células de Langerhans (CL) en la epidermis y aquellas de lesiones por HCL (células de HCL), pese a que el histiocito patológico exhibe características inmunofenotípicas idénticas a la de las CL en la epidermis; por ejemplo, la presencia de gránulos de Birbeck que se identifican mediante microscopía por electrones.
Ahora se ha demostrado que es probable que las células HCL, que durante muchos años se conocían como causa de la proliferación clonal, deriven de un precursor mieloide cuya proliferación se vincula de forma uniforme con la activación de la vía de señalización MAPK/ERK.[4,5] No obstante, la mutación somática que conduce a la activación varía y se desconoce en 10 a 20 % de los casos.[6] En la descripción original del descubrimiento de la mutación BRAF V600E, presente en alrededor de 60 % de las muestras de biopsia de HCL, los autores también observaron la activación de la vía RAS-RAF-MEK-ERK en casi todos los casos, con independencia del estadio y el compromiso orgánico.[7,8] Desde entonces, se identificaron mutaciones activadoras en otros genes de la vía en un porcentaje significativo de muestras de HCL sin BRAF V600E, incluso MAP2K1, deleciones con desplazamiento del marco de lectura además de otra que conduce a la expresión de BRAF y, con menor frecuencia, del receptor CSF-1, RAS y ARAF.[9-11]
Según estos hallazgos, el histiocito patológico o célula de HCL tiene un perfil de expresión génica muy similar al de una célula dendrítica mieloide. En los estudios también se demostró que es posible identificar la mutación BRAF V600E en las células mononucleares de la sangre periférica y el ADN extracelular circulante; por lo general, en pacientes con enfermedad diseminada.[2,12,13] Asimismo, se comprobó que la HCL multisistémica surge de una mutación somática dentro de una célula de la médula ósea o de una célula precursora circulante, mientras que la enfermedad localizada surge de la mutación en una célula precursora en el sitio local.[2]
En vista de estos hallazgos, todos los médicos concuerdan con que la HCL es una neoplasia mieloide; no obstante, aún se debate si se trata de una neoplasia maligna de comportamiento clínico variable. Esta misma mutación BRAF V600E se encontró en otros cánceres, como el melanoma maligno; sin embargo, el BRAF con la mutación V600E también está presente en los nevos benignos; esto indica que se necesitan más mutaciones para que la célula se vuelva maligna.[7] Este hallazgo plantea la posibilidad de emplear terapia dirigida con inhibidores en el futuro, que ya se encuentra en uso para el melanoma. Hay varios ensayos con inhibidores de BRAF disponibles para niños y adultos con tumores que presentan mutaciones BRAF V600E, como la HCL.
(Para obtener más información, consultar las secciones Estudios citogenéticos y genómicos y Análisis de citocina mediante tinción inmunohistoquímica y estudios de expresión de la diversidad genética de este sumario).
Es posible que la HCL afecte un solo órgano (HCL monosistémica) y se localice en un solo sitio (unifocal) o en sitios múltiples (multifocal); o que afecte muchos órganos (HCL multisistémica) con compromiso de un número limitado de órganos o con diseminación. El compromiso de órganos específicos como el hígado, el bazo y el sistema hematopoyético define a la HCL multisistémica como enfermedad de riesgo alto, en lugar de riesgo bajo, ya que indica peligro de muerte por la enfermedad.
Bibliografía
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Características histopatológicas, inmunitarias y citogenéticas de la histiocitosis de células de Langerhans



Células de origen y correlatos biológicos

En la clasificación moderna, la enfermedad histiocítica se subdivide en: dependiente de células dendríticas, dependiente de monocitos y macrófagos, e histiocitosis malignas. La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una enfermedad de células dendríticas.[1,2] El análisis de datos de matrices de expresión genética en la HCL es congruente con la caracterización de que la célula de Langerhans (CL) de la piel no es la célula que origina la HCL.[3] Más bien, es probable que sea una célula progenitora hematopoyética antes de convertirse en célula dendrítica mieloide diferenciada, que expresa los mismos antígenos (CD1a y CD207) que las CL de la piel.[4,5] Este concepto recibió respaldo adicional de informes que notificaron que el perfil de transcripción de las células de la HCL fue distinto del perfil de las células mieloides y dendríticas plasmocitoides, y de las CL epidérmicas.[3,4,6,7]

Características histopatológicas

Las células histiocíticas de Langerhans en las lesiones de HCL (células de HCL) son células dendríticas inmaduras que comprenden menos de 10 % de las células presentes en las lesiones de HCL.[7,8] Estas células son clásicamente grandes y ovaladas, con citoplasma rosado abundante y un núcleo en forma de frijol con la tinción de hematoxilina y eosina. Las células de HCL reaccionan a la tinción con anticuerpos contra S100, CD1a o con la anti-langerina (CD207). Aunque el diagnóstico de HCL se confirme mediante la tinción con CD1a o langerina, se debe tener cuidado al relacionar los resultados con la presentación clínica en los órganos en los que hay células normales de CL.[9]
Debido a que las células de HCL activan otras células inmunitarias, las lesiones de HCL también contienen otros histiocitos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y fibroblastos, e incluso podrían contener células gigantes multinucleadas.
En el encéfalo, se han descrito tres tipos de hallazgos histopatológicos relacionados con la HCL:
  1. Lesiones expansivas en las meninges o el plexo coroideo con expresión de CD1a de las células de HCL y predominio de linfocitos CD8-positivos.
  2. Lesiones expansivas en los espacios de tejido conjuntivo con células de HCL CD1a-positivas y predominio de linfocitos CD8-positivos que causan una respuesta inflamatoria y pérdida neuronal.
  3. Lesiones neurodegenerativas. Infiltración con predominio de linfocitos CD8-positivos con degeneración neuronal, activación microglial y gliosis.[10]

Anomalías inmunitarias

Normalmente, la CL es la presentadora primaria de antígeno ante los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, en la HCL, las células dendríticas patológicas no estimulan con eficacia las respuestas primarias de los linfocitos T.[11] Se usó la tinción de anticuerpos para los marcadores de células dendríticas, entre estos CD80, CD86 y los antígenos de clase II para mostrar que las células anormales en la HCL son células dendríticas inmaduras que presentan el antígeno de forma precaria y proliferan a una tasa baja.[8,11,12] Es posible que el factor de crecimiento y transformación β (TGF-β) y la interleucina (IL)-10 sean responsables de prevenir la maduración de la célula de HCL en la HCL.[8] Se notificó sobre la expansión de células T reguladoras en los pacientes de HCL.[12] Se informó que la población de células con expresión de CD4, CD25(alta) y FoxP3(alta), representan 20 % de células T y, según parece, tuvo contacto con las células de HCL en las lesiones. Estas células T estaban presentes en mayor número en la sangre periférica de los pacientes de HCL que en los controles y volvieron a una concentración normal cuando los pacientes entraron en remisión.[12]

Estudios citogenéticos y genómicos

En estudios publicados en 1994 se observó la clonalidad en la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) mediante polimorfismos de sitios enzimáticos de restricción específica de la metilación en las regiones del cromosoma X que codifican el receptor de andrógeno humano, DXS255, PGK y HPRT.[13,14] En los resultados de las biopsias de las lesiones de pacientes con enfermedad monosistémica o multisistémica se observó proliferación de células de HCL de un solo clon. El descubrimiento de anomalías genómicas recurrentes (principalmente BRAF V600E) en la HCL (ver más adelante) confirmó la clonalidad de la HCL en niños.
En un comienzo, se notificó que la HCL pulmonar en adultos no presentaba clonalidad en alrededor de 75 % de los casos,[15] mientras que en un análisis de mutaciones en BRAF se observó que 25 a 50 % de los pacientes adultos de HCL pulmonar exhibían mutaciones BRAF V600E.[15,16] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar, se encontró que 50 % tenían mutaciones BRAF V600E y 40 % tenían mutaciones en NRAS.[17] Un número casi idéntico de mutaciones son policlonales, en vez de monoclonales. Aún no se ha investigado si hay concordancia entre la clonalidad y las mutaciones en la vía BRAF en los mismos pacientes, lo cual podría indicar un trastorno reactivo en lugar de una neoplasia en la HCL con pulmón de fumador y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.
AMPLIARVía de BRAF-RAS.
Figura 1. Cortesía de Rikhia Chakraborty, Ph.D. El permiso para reutilizar la figura se debe solicitar directamente a la Dra. Chakraborty.
El fundamento genómico de la HCL evolucionó gracias a un informe de 2010 sobre una mutación activadora del oncogén BRAF (V600E) que se detectó en 35 de 61 casos (57 %).[18] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAF V600E en 50 % o más casos de HCL en niños.[19-21] Se han descrito otras mutaciones en BRAF que activan la señalización.[20,22] Las mutaciones en ARAF son poco frecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también pueden producir la activación de la vía RAS-MAPK.[23]
La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 1) transmite señales de un receptor de superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) para fosforilar a MEK y luego, a la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que produce señales nucleares que afectan la regulación del ciclo celular y la transcripción. La mutación V600E en BRAF produce fosforilación continua y, por lo tanto, activación de MEK y ERK sin necesidad de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, y se puede detectar ERK fosforilada en casi todas las lesiones de HCL.[18,24]
Debido a que es posible detectar la activación de la vía RAS-MAPK en todos los casos de HCL, pero no todos los casos tienen mutaciones en BRAF, se sospecha que hay anomalías genómicas en otros componentes de la vía. Se identificaron las alteraciones genómicas siguientes:
  • En las piezas de tejido biópsico de HCL, la secuenciación del exoma completo de BRAFmutado versus BRAF de tipo natural reveló que 7 de 21 muestras de BRAF de tipo natural tenían mutaciones en MAP2K1; aunque ninguna de las muestras con BRAFmutado tenía mutaciones en MAP2K1.[24] Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica la MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK.[24]
  • En otro estudio se observaron mutaciones en MAP2K1 de forma exclusiva en 11 de 22 casos con BRAF de tipo natural.[25]
  • Por último, las deleciones en el marco de lectura de BRAF y las fusiones FAM73A-BRAF en el marco de lectura se produjeron en un grupo de casos sin mutaciones BRAF V600E y sin mutaciones en MAP2K1.[26]
Los estudios corroboran la activación universal de ERK en la HCL, y en la mayoría de los casos las anomalías en BRAF y MAP2K1 explican esta activación.[18,24,26] En conjunto, estas mutaciones en la vía de la cinasa MAP representan casi 90 % de las causas de la activación universal de ERK en la HCL.[18,24,26]
En una serie de 100 pacientes, se estudió la presencia de la mutación BRAF V600E en la sangre y la médula ósea mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible: 65 % tuvieron un resultado positivo para la mutación BRAF V600E.[19] Se pudieron identificar células circulantes con la mutación BRAF V600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación confiere el doble de riesgo de recidiva. En un estudio similar de 48 pacientes de HCL con la mutación BRAF V600E, se detectó el alelo BRAF V600E en el ADN libre circulante en 100 % de los pacientes de HCL multisistémica con compromiso de órganos de riesgo, en 42 % de los pacientes de HCL sin compromiso de órganos de riesgo y en 14 % de los pacientes con enfermedad monosistémica.[27]
Se confirmó que la HCL tiene origen en células dendríticas mieloides por el hallazgo de células madre que expresan CD34 y la mutación en la médula ósea de pacientes de riesgo alto. En aquellos con enfermedad de riesgo bajo, se encontró la mutación en las células dendríticas mieloides más maduras, lo que sugiere que el estadio del desarrollo celular es crítico para definir el grado de enfermedad de la HCL. En la actualidad, la HCL se considera una neoplasia mieloide.
Consecuencias clínicas
Las consecuencias clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:
  • La HCL se incorpora a un grupo de otras entidades pediátricas con mutaciones activadoras en BRAF, que incluyen afecciones benignas seleccionadas (por ejemplo, nevo benigno) [28] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[29,30] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y se presenta resolución espontánea en algunos casos. El curso clínico distintivo puede ser una manifestación de un envejecimiento inducido por oncogenes.[28,31]
  • Las mutaciones BRAF V600E pueden ser el blanco de acción de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, vemurafenib y dabrafenib) o de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib/trametinib y vemurafenib/cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobados para adultos con melanoma. En adultos, el tratamiento del melanoma con combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK produjo mejora significativa del desenlace de supervivencia sin progresión, en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[32,33]
    En los informes de casos se ha descrito la actividad de los inhibidores de BRAF contra la HCL en adultos [34-38] y niños,[39] pero no hay suficientes datos para evaluar la función de estos fármacos en el tratamiento de la HCL infantil.
    El efecto secundario más grave de la terapia con inhibidores de BRAF es la inducción de carcinomas de células escamosas cutáneos,[32,33] y, con el aumento de la edad, la incidencia de estos segundos cánceres;[40] es posible disminuir este efecto mediante el tratamiento simultáneo con inhibidores de BRAF y MEK.[32,33] En un estudio a largo plazo en pacientes adultos con la enfermedad de Erdheim-Chester y HCL que recibieron vemurafenib, 85 % de los pacientes presentaron artralgias, 62 % de los pacientes presentaron exantema maculopapuloso y más de 40 % de los pacientes tuvieron otros problemas cutáneos, incluso hiperqueratosis, queratosis seborreica y prurito.[41]
  • Se encontraron células circulantes con la mutación BRAF V600E en 59 % de los pacientes que presentaron la enfermedad neurodegenerativa HCL, en comparación con 15 % de los pacientes que no presentaron esta enfermedad. Las células circulantes mutadas detectables tuvieron una sensibilidad de 0,59 y una especificidad de 0,86 para la presentación de la HCL neurodegenerativa. Algunos pacientes con esta enfermedad tenían células circulantes con la mutación BRAF V600E, incluso después del tratamiento.[42]
  • Con más estudios de investigación, la observación de BRAF V600E (o una posible mutación en MAP2K1) en células circulantes o ADN libre circulante se podría convertir en una herramienta diagnóstica útil para diferenciar la enfermedad de riesgo alto de la de riesgo bajo.[19] Además, en pacientes que tienen una mutación somática, es posible que la persistencia de las células circulantes con la mutación sea útil como marcador de enfermedad residual.[19]

Análisis de citocinas

La tinción inmunohistoquímica de las lesiones de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) mostró un aumento regulado de muchas citocinas y quimiocinas, tanto en los tejidos de las lesiones como en el plasma sanguíneo.[43,44] En un análisis de la expresión génica de la HCL mediante técnicas de micromatriz, se identificaron 2000 genes expresados de manera diferencial. De 65 genes de los que previamente se notificó que estaban relacionados con la HCL, se encontraron solo 11 con aumento regulado en los resultados de la matriz. El gen con aumento regulado más alto, tanto en las células que reaccionaron al CD207 como las que reaccionaron al CD3, fue SPP1 (codifica la proteína osteopontina); otros genes que activan y reclutan células T hasta los sitios de inflamación también se regulan por incremento.[3] El perfil de la expresión de las células T fue el de un fenotipo de una célula T reguladora activada con aumento en la expresión de FOXP3, CTLA4 y SPP1. Estos hallazgos respaldan un informe previo sobre la expansión de las células T reguladoras en la HCL.[3] Hubo una expresión pronunciada de genes relacionados con progenitores mieloides precoces como el CD33 y el CD44, lo cual es congruente con un informe previo de concentración elevada de células dendríticas mieloides en la sangre de pacientes de HCL.[45] Se propuso un modelo de precursores de células dendríticas mieloides engañosos por el que los precursores de células dendríticas mieloides se incorporan a sitios de HCL mediante un mecanismo desconocido y, a su vez, las células dendríticas adquieren linfocitos mediante la excreción de osteopontina, neuropilina-1 y vannin-1.[3]
En un estudio para evaluar posibles biomarcadores para la HCL del sistema nervioso central, se examinaron 121 proteínas distintivas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de 40 pacientes pediátricos de HCL y se las comparó con las de los controles, que fueron 29 pacientes de leucemia linfoblástica aguda, 25 pacientes con tumores encefálicos, 28 pacientes con enfermedades neurodegenerativas y 9 pacientes de linfohistiocitosis hemofagocítica. Solo se probó un aumento significativo de la osteopontina en el LCR de los pacientes de LCH con neurodegeneración o lesiones expansivas (hipófisis), en comparación con todos los grupos control. Un análisis de la expresión de osteopontina en estos tejidos, confirmó un aumento del gen SPP1.[42]
Varios investigadores publicaron estudios que evalúan la concentración de varias citocinas o factores de crecimiento en la sangre de pacientes con HCL que incluyen muchos de los genes sin aumento regulado según los resultados de las expresiones génicas que se mencionan arriba.[3] Una explicación para la concentración elevada de estas proteínas, es una respuesta inflamatoria sistémica con las citocinas o factores de crecimiento producidos por células fuera de las lesiones HCL. Otra explicación posible es que los macrófagos de las lesiones de HCL producen citocinas que se miden en la sangre o están concentradas en las lesiones.
Se midieron las concentraciones de IL-1 β y prostaglandina GE2 en la saliva de pacientes de HCL con lesiones orales o de pacientes de riesgo alto con enfermedad multisistémica con lesiones orales o sin ellas; ambas concentraciones fueron más altas en pacientes con enfermedad activa y disminuyeron después de un tratamiento exitoso.[46]

Tipo de antígeno leucocitario humano y su relación con la histiocitosis de células de Langerhans

Se informó sobre asociaciones específicas de la HCL con tipos diferenciados de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y el grado de la enfermedad. En un estudio de 84 pacientes nórdicos, aquellos con enfermedad solo en la piel o el hueso presentaron con más frecuencia el tipo HLA-DRB1*03 que aquellos con enfermedad multisistémica.[47] En 29 pacientes y 37 miembros de una familia de los Estados Unidos, se observó una prevalencia significativa del tipo Cw7 y el tipo DR4 entre caucásicos que presentaban lesiones en un solo hueso.[48]


Bibliografía
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