jueves, 6 de junio de 2019

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®) 2/6 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Clasificación celular y marcadores biológicos del linfoma de Hodgkin infantil

El linfoma de Hodgkin se caracteriza por un número variable de células gigantes multinucleadas características (células de Reed-Sternberg) o variantes celulares mononucleares grandes (células linfocíticas e histiocíticas) con un fondo de células inflamatorias que comprenden linfocitos pequeños, histiocitos, histiocitos epitelioides, neutrófilos, eosinófilos, células plasmáticas y fibroblastos. Hay diferentes proporciones de células inflamatorias según el subtipo histológico. Se ha demostrado de manera concluyente que las células de Reed-Sternberg o las células linfocíticas e histiocíticas representan una población clonal. Casi todos los casos de linfoma de Hodgkin surgen de células B del centro germinal.[1,2]
Las características histológicas y los síntomas clínicos del linfoma de Hodgkin se atribuyeron a numerosas citocinas, quimiocinas y productos de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (R-FNT) secretados por las células de Reed-Sternberg, así como a la señalización celular dentro del microambiente tumoral.[3-5]
El sello distintivo del linfoma de Hodgkin es la célula de Reed-Sternberg y sus variantes,[6] que tienen las siguientes características:
  • La célula de Reed-Sternberg es binucleada o multinucleada gigante, con un núcleo bilobulado y dos nucléolos grandes, con el aspecto típico de ojos de lechuza.[6]
  • La célula de Reed-Sternberg maligna constituye solo cerca de 1 % del abundante infiltrado celular reactivo de linfocitos, macrófagos, granulocitos y eosinófilos en las muestras estudiadas.[6]
  • Las células de Reed-Sternberg casi siempre expresan CD30; cerca de 70 % de los pacientes, CD15 y, entre 6 y 10 % de los pacientes, CD20. En general, las células de Reed-Sternberg no expresan antígenos de células B como CD45, CD19 y CD79A.[7-9]
  • En el linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular, las células de Reed-Sternberg con frecuencia son mononucleares con un núcleo lobulado y notablemente contorneado (células en forma de palomitas de maíz). Esta variante de las células de Reed-Sternberg, también conocida como células linfocíticas e histiocíticas, no expresa CD30, pero sí expresa CD20, lo que indica que desde el punto de vista biológico son diferentes de otros subtipos de linfoma de Hodgkin.
  • La mayoría de los casos de linfoma de Hodgkin clásico se caracterizan por expresión de R-FNT y sus ligandos, así como por una producción desequilibrada de linfocitos T auxiliares tipo 2 (Th2), citocinas y quimiocinas. La activación de R-FNT da lugar a la activación constitutiva del factor nuclear κ B en las células de Reed-Sternberg, lo que puede evitar la apoptosis y brindar una ventaja de supervivencia.[10]
  • Los reordenamientos cromosómicos de CIITA producen un descenso en la expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilitdad de clase II,[11] y la amplificación de 9p24.1 conlleva una sobrexpresión de los ligandos de la proteína de muerte programada 1 (PD-1) y su inducción por JAK2.[12]
El linfoma de Hodgkin se puede dividir en las siguientes dos clases generales desde el punto de vista anatomopatológico:[13,14]

Linfoma de Hodgkin clásico

El linfoma de Hodgkin clásico se divide en cuatro subtipos. Estos subtipos se definen de acuerdo con el número de células de Reed-Sternberg, las características del medio inflamatorio, y la presencia o ausencia de fibrosis.
Las características de los cuatro subtipos histológicos del linfoma de Hodgkin clásico son las siguientes:
  • Linfoma de Hodgkin rico en linfocitos. El linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos suele tener aspecto nodular, pero el análisis inmunofenotípico permite distinguir entre esta forma del linfoma de Hodgkin y el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.[15] Las células del linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos expresan CD15 y CD30.
  • Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. En los Estados Unidos, el tipo histológico de linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular representa cerca de 80 % de los casos de linfoma de Hodgkin en niños mayores y adolescentes, pero solo 55 % de los casos en niños de más corta edad.[16]
    Este subtipo se distingue por la presencia de bandas colagenosas que dividen el ganglio linfático en nódulos, los cuales suelen contener una variante de células de Reed-Sternberg llamadas células lagunares. El factor de crecimiento transformante β parece ser la causa de la fibrosis en el subtipo del linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
    En un estudio de más de 600 pacientes de linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular, realizado en tres hospitales universitarios diferentes de los Estados Unidos, se observó que dos haplotipos de la región de clase II de HLA se correlacionaron con un riesgo 70 % mayor de presentar un linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.[17] Otro haplotipo se relacionó con una disminución de 60 % de la susceptibilidad al linfoma de Hodgkin. Se formuló la hipótesis de que estos haplotipos se asocian con respuestas inmunitarias atípicas que predisponen al linfoma de Hodgkin.
  • Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. En los Estados Unidos, el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta es más común en niños de corta edad que en adolescentes y adultos, y representa cerca de 20 % de los casos en menores de 10 años, pero solo cerca de 9 % en niños mayores y adolescentes de 10 a 19 años.[16]
    Es frecuente que se encuentre células de Reed-Sternberg en un trasfondo de abundantes células reactivas normales (linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos). La interleucina 5 quizás sea la causa de la eosinofilia en el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. Este subtipo a veces es difícil de diferenciar del linfoma no Hodgkin.
  • Linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico. El linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico es poco frecuente en los niños. Es común en pacientes adultos con VIH.
    Este subtipo se caracteriza por la presencia de numerosas células malignas grandes y atípicas, muchas células de Reed-Sternberg y escasos linfocitos. La fibrosis difusa y la necrosis son comunes. Muchos casos que se diagnosticaban antes como linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico ahora se reconocen como linfoma difuso de células B grandes, linfoma anaplásico de células grandes o linfoma de Hodgkin clásico con esclerosis nodular y agotamiento linfocítico.[18]

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

La frecuencia del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en la población pediátrica oscila entre 5 y 10 % en diferentes estudios, con una frecuencia mayor en menores de 10 años que entre los 10 y 19 años.[16] El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular es más común en varones menores de 18 años.[19,20]
Las características del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular son las siguientes:
  • Los pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular por lo general presentan linfadenopatía periférica localizada, no voluminosa, que usualmente no afecta el mediastino.[19,20] Casi todos los pacientes son asintomáticos.
  • El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se caracteriza por diferenciación de linaje B según los hallazgos moleculares e inmunofenotípicos y tiene las siguientes características distintivas:
    • Este tipo de linfoma tiene células grandes con núcleos multilobulados, conocidas como células en forma de palomitas de maíz. Estas células expresan antígenos de células B, como CD19, CD20, CD22 y CD79A, pero no expresan CD15, y, en algunos casos expresan CD30.[21]
    • Los oncogenes OCT2 y BOB1 se expresan en este tipo de linfoma; estos genes no se expresan en las células de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico.[22]
    • Resulta problemático diferenciar el linfoma no Hodgkin de los subtipos difusos de linfoma de Hodgkin con células linfocíticas e histiocíticas situadas contra un fondo difuso de células T reactivas.[23]
    • Puede ser difícil distinguir el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular de la transformación progresiva de centros germinales o del linfoma linfocítico B rico en linfocitos T.[24]
    • Las variantes histológicas e inmunofenotípicas (incluso la expresión de CD30 e inmunoglobulina D) inciden en la supervivencia sin complicaciones.[25]
  • Los pacientes pediátricos (<20 años) tienen un mejor desenlace que los adultos, incluso cuando se ajusta con respecto a otros factores pronósticos.[20] La quimioterapia o la radioterapia surten efectos excelentes en la supervivencia sin progresión a largo plazo y la supervivencia general en pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular; sin embargo, no se debe considerar solo la radioterapia para los pacientes prepúberes porque las dosis comprobadas científicamente, que son necesarias para controlar el tumor, conllevan deterioro osteomuscular. En la administración de radiación con quimioterapia, dosis de radiación más bajas son eficaces. Se notificaron recidivas tardías hasta 10 años después del tratamiento inicial.[26,27]; [28][Grado de comprobación: 2A]
  • Las muertes de personas con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se deben con más frecuencia a complicaciones del tratamiento o la aparición de neoplasias subsiguientes (incluso linfoma no Hodgkin) que en enfermedad resistente al tratamiento, lo cual subraya la importancia del uso sensato de la quimioterapia y la radioterapia en la presentación inicial y después de la recidiva de la enfermedad.[26,27]
Bibliografía
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Información sobre el diagnóstico y la estadificación del linfoma de Hodgkin infantil

La estadificación y la evaluación del estado de la enfermedad se llevan a cabo en el momento del diagnóstico y, una vez más, al inicio y al final de la quimioterapia.

Evaluación diagnóstica y estadificación

La evaluación diagnóstica y la estadificación son factores determinantes fundamentales del tratamiento. La evaluación inicial del niño con linfoma de Hodgkin incluye los siguientes elementos:
  • Antecedentes de síntomas sistémicos (en detalle).
  • Examen físico.
  • Pruebas de laboratorio, como recuento sanguíneo completo, análisis bioquímico con albúmina y velocidad de sedimentación de eritrocitos.
  • Imágenes anatómicas, incluso radiografías de tórax y tomografías computarizadas (TC), o imágenes por resonancia magnética (IRM) del cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis. Las IRM y la IRM con tomografía por emisión de positrones (TEP) ofrecen la ventaja de limitar la exposición a la radiación.[1]
  • Imágenes funcionales, incluso TEP.

Síntomas sistémicos

Los siguientes tres síntomas constitucionales específicos (síntomas B) se correlacionan con el pronóstico y se consideran en la asignación del estadio:
  • Fiebre idiopática con temperatura oral superior a 38,0°C.
  • Pérdida de peso ideopática de 10 % en los 6 meses anteriores al diagnóstico.
  • Hiperhidrosis nocturna.
Otros síntomas constitucionales relacionados con el linfoma de Hodgkin, pero que no tienen importancia pronóstica son los siguientes:
  • Prurito.
  • Dolor ganglionar inducido por bebidas alcohólicas.

Examen físico

  • Todas las áreas ganglionares, incluso el anillo de Waldeyer, se deben evaluar mediante un examen físico minucioso.
  • Las adenopatías se deberán medir para establecer un punto de comparación cuando se evalúa la respuesta al tratamiento.

Pruebas de laboratorio

  • Los parámetros hematológicos y bioquímicos de la sangre (por ejemplo, albúmina) muestran cambios inespecíficos que, a veces, se correlacionan con el grado de la enfermedad.
  • Las anomalías de los recuentos de sangre periférica pueden incluir leucocitosis neutrofílica, linfopenia, eosinofilia y monocitosis.
  • Si los reaccionantes de fase aguda, como la velocidad de sedimentación de eritrocitos y la proteína C reactiva, son anormales en el momento del diagnóstico es posible que sean útiles durante el seguimiento.[2]

Imágenes anatómicas

La información anatómica obtenida mediante TC o IRM se complementa con imágenes funcionales de una TEP, que es sensible para determinar los sitios de compromiso inicial; en particular, aquellos demasiado pequeños para que su compromiso sea evidente según los criterios de TC o IRM. Los grupos internacionales están colaborando para unificar las definiciones.[3]
Definición de la enfermedad con masa tumoral voluminosa
Tradicionalmente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa, en especial masa mediastínica, predijo un aumento del riesgo de fracaso terapéutico local y llevó a que se incorporara la masa tumoral voluminosa como un factor de riesgo importante para la asignación del tratamiento. La definición de masa tumoral voluminosa varía entre los diferentes protocolos pediátricos y, con el tiempo, ha evolucionado debido al progreso de la tecnología de diagnóstico por imagen.[3]
Los criterios aplicables a la enfermedad voluminosa mediastínica o extramediastínica son los siguientes:
  • Enfermedad mediastínica. En los protocolos de América del Norte, las radiografías de tórax posteroanteriores son importantes porque el criterio para linfadenopatía mediastínica voluminosa se define como la proporción entre el diámetro de la masa ganglionar mediastínica y el diámetro máximo de la caja torácica en una radiografía en posición vertical; a partir de 33 % la proporción se considera voluminosa. Por el contrario, el EuroNet-Pediatric Hodgkin Lymphoma Group define masa mediastínica voluminosa como volumen de 200 ml o más para la masa más grande de ganglios linfáticos adyacentes en la TC. Estas dos definiciones son diferentes a las pautas consensuadas del International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Group (Lugano), publicadas recientemente, según las cuales la masa tumoral voluminosa se describe como masa de 10 cm o más en una sola dimensión en la TC.[4]
  • Enfermedad sin compromiso mediastínico. En los protocolos de estudio de grupos cooperativos también se han modificado a lo largo de los años los criterios de linfadenopatía periférica voluminosa sin compromiso mediastínico y esta característica de enfermedad no se ha utilizado en forma uniforme para la estratificación del tratamiento. Según la definición de los protocolos contemporáneos de los Estados Unidos, la linfadenopatía periférica voluminosa se define como mayor a 6 cm cuando se miden los conglomerados en sentido transversal o céfalocaudal. En los protocolos de EuroNet, la adenopatía periférica también se define como un volumen mayor a 200 ml, por lo general, superior a una masa unidimensional de 6 cm.
Criterios para definir el compromiso linfomatoso mediante tomografía computarizada o imágenes por resonancia magnética
La definición de criterios estrictos de tamaño mediante TC o IRM para establecer el compromiso ganglionar linfomatoso es complicada por varios factores, como coincidencia de la superficie de hiperplasia reactiva benigna y de linfadenopatía maligna, el compromiso de grupos ganglionares y la orientación ganglionar oblicua con respecto al plano de la imagen. Las dificultades adicionales más específicas para los niños son una mayor variabilidad del tamaño ganglionar normal y la frecuencia alta de hiperplasia reactiva.
Entre los conceptos generales para definir el compromiso linfomatoso en una TC o IRM, se incluyen los siguientes:
  • El agrupamiento o apelmazamiento ganglionar contiguo es sumamente indicativo de compromiso linfomatoso.
  • Cualquier masa focal suficientemente grande como para caracterizarse en un órgano visceral se considera compromiso linfomatoso, a menos que las características de las imágenes indiquen una etiología alternativa.
  • Los criterios para el compromiso ganglionar varian según el grupo cooperativo o el protocolo.[3]
    • En los protocolos del Children's Oncology Group (COG) y EuroNet se considera que los ganglios linfáticos son anormales si el eje longitudinal es mayor de 2 cm, sin tener en cuenta el eje transversal o la afinidad en la TEP. Los ganglios linfáticos con un eje longitudinal de 1 a 2 cm solo se consideran anormales si forman parte de un conglomerado ganglionar que capta el flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) en la TEP.
    • En el estudio de la Society for Paediatric Oncology and Haematology (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH]) GPOH-HD-2002 el compromiso ganglionar se definió como tamaño ganglionar mayor a 2 cm en el diámetro más largo. El ganglio no estaba comprometido si medía menos de 1 cm y fue cuestionable si medía entre 1 y 2 cm. La decisión sobre el compromiso ganglionar se tomó teniendo en cuenta los hallazgos clínicos adicionales.[5]
    • En un análisis de 47 828 medidas de imágenes de 2983 adultos y niños con linfoma inscritos en 10 ensayos clínicos multicéntricos, una medida unidimensional de 15 mm o más representó compromiso.[6]

Estudios de imágenes funcionales

El procedimiento de imagen funcional que se recomienda para la estadificación inicial es la TEP con el análogo de glucosa radiactiva 18F-FDG.[7,8] En la TEP con 18F-FDG se identifican las áreas tumorales con aumento de la actividad metabólica, en particular de glucólisis anaerobia. A menudo se usa la TEP-TC, que integra las características funcionales y anatómicas tumorales, para estadificar y observar a los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin. La afinidad residual o persistente por 18F-FDG se vinculó con un pronóstico precario y la necesidad de tratamiento adicional en la evaluación posterior al tratamiento.[9-12]
Los conceptos generales a tener en cuenta con respecto a la definición del compromiso linfomatoso mediante TEP con 18F-FDG incluyen los siguientes:
  • La concordancia entre los datos de la TEP y la TC por lo general es alta para las regiones ganglionares, pero puede ser mucho más baja para sitios extraganglionares. En un estudio en el que se analizó específicamente a pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin, la evaluación de la estadificación inicial mediante la comparación de datos de TEP y TC mostró una concordancia general de alrededor de 86 %. Las tasas de la concordancia fueron significativamente inferiores para el bazo, los nódulos pulmonares, los huesos, la médula ósea y los derrames pleurales y pericárdicos.[13] En un metanálisis de nueve estudios clínicos, se observó que la TEP-TC logró una sensibilidad alta (96,9 %) y una especificidad alta (99,7 %) para detectar el compromiso de la médula ósea en los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma de Hodgkin; el compromiso focal tuvo un valor pronóstico muy indicativo de compromiso de la médula ósea.[14,15]
  • La integración de los datos obtenidos en las TEP puede conducir a cambios en la estadificación.[4,16]
  • Los criterios de estadificación en los que se usa la información obtenida en las TEP y TC dependen del protocolo pero, por lo general, para la estadificación se deben omitir las áreas de positividad en la TEP que no se corresponden con lesiones anatómicas detectadas en el examen clínico o con los criterios de tamaño en la TC, con la posible excepción de los hallazgos en la TEP indicativos de compromiso focal en la médula ósea.
  • Una lesión anatómica sospechosa que no se observa en la TEP no se debe considerar comprometida a menos que se compruebe mediante una biopsia.
La TEP con 18F-FDG tiene limitaciones en el entorno pediátrico. La afinidad por el marcador se puede observar en una variedad de afecciones no malignas, incluso el fenómeno de rebote tímico que, por lo general, se observa después de finalizar el tratamiento del linfoma. La afinidad por el 18F-FDG en los tejidos normales, como la grasa parda del cuello, a veces confunde la interpretación del compromiso ganglionar por el linfoma.[7]
Los criterios visuales de la TEP se califican de acuerdo con la captación del linfoma según la escala de 5 puntos de Deauville, de 1 a 5, como se describe en el Cuadro 1. Las definiciones del COG y EuroNet de la respuesta de los ganglios linfáticos o las masas ganglionares a la TEP se describen en el Cuadro 2.
Cuadro 1. Criterios del puntaje de Deauville
Puntaje de Deauville (puntaje visual)Criterios
1Sin captación.
2Captación ≤ acumulación de sangre mediastínica.
3Captación > acumulación de sangre mediastínica y ≤ hígado normal.
4Captación en aumento moderado > hígado normal.
5Captación en aumento marcado > hígado normal.
Cuadro 2. Definiciones del Children's Oncology Group y EuroNet de la respuesta de los ganglios linfáticos o las masas ganglionares a la TEP
Momento de la TEP con 18F-FDGAfinidad por 18F-FDG en la TEP
18F-FDG = flúor F 18-fludesoxiglucosa; TEP = tomografía por emisión de positrones.
Para el umbral visual de respuesta en la TEP inicial (TEP 0) se utiliza la acumulación de sangre mediastínica como actividad de referencia:TEP con positividad a 18F-FDG se define como puntaje visual de 3, 4 o 5.
TEP con negatividad a 18F-FDG se define como puntaje visual de 1 o 2.
Para el umbral visual de respuesta en la TEP intermedia después del ciclo 2 (TEP 2) se utiliza el hígado normal como actividad de referencia:TEP con positividad a 18F-FDG se define como puntaje visual de 4 o 5.
TEP con negatividad a 18F-FDG se define como puntaje visual de 1, 2 o 3.
Para el umbral visual de respuesta en la TEP al finalizar la quimioterapia (TEP 4 o 5) también se utiliza la acumulación de sangre mediastínica como actividad de referencia:TEP con positividad a 18F-FDG se define como puntaje visual de 3, 4 o 5.
TEP con negatividad a 18F-FDG se define como puntaje visual de 1 o 2.

Diagnóstico del linfoma de Hodgkin

Después de una evaluación fisiológica y radiográfica minuciosa del paciente, se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico del linfoma. No obstante, esto no se debe interpretar como que la biopsia por punción es la metodología óptima. Por lo general, los fragmentos pequeños del tejido de linfoma son inadecuados para el diagnóstico, por lo cual se requiere de procedimientos secundarios que retrasan el diagnóstico.
Si fuera posible, el diagnóstico se debe establecer mediante la biopsia de uno o más ganglios linfáticos periféricos. La posibilidad de obtener tejido suficiente se debe considerar detenidamente al seleccionar el procedimiento para la toma de la biopsia. Otros temas a considerar al elegir el enfoque diagnóstico para la biopsia de ganglio linfático son los siguientes:
  • Tipo de procedimiento de biopsia.
    • La citología de aspiración sola no se recomienda debido a la falta de tejido estromal, el número reducido de células presentes en la muestra y la dificultad para clasificar el linfoma de Hodgkin en uno de los subtipos.
    • Se puede usar una biopsia guiada por imágenes para obtener tejido diagnóstico de los ganglios linfáticos intratorácicos o intrabdominales. Teniendo en cuenta los sitios comprometidos, los procedimientos alternativos que se pueden considerar incluyen toracoscopia, mediastinoscopia y laparoscopia. Casi nunca es necesario realizar una toracotomía o laparotomía con el fin de obtener tejido para el diagnóstico.
    • Debido a que el compromiso de la médula ósea es relativamente infrecuente en los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin, solo se debe realizar una biopsia de médula ósea bilateral en pacientes con enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) o síntomas B.[17]
      Esto se sustenta en un metanálisis de nueve estudios clínicos con adultos y niños en el que se observó que la TEP-TC tiene sensibilidad alta (96,9 %) y especificidad alta (99,7 %) para detectar el compromiso de la médula ósea en los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma de Hodgkin.[14] (Para obtener más información, consultar la sección de Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en adultos en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos). En una declaración de consenso fundamentada en estos estudios, este grupo ya no recomienda la biopsia de médula ósea para la evaluación inicial en adultos con linfoma de Hodgkin; en su lugar se utiliza la TEP-TC para identificar el compromiso de la médula ósea.[4]
  • Complicaciones del procedimiento.
    • Los pacientes con masas mediastínicas grandes son susceptibles a sufrir paro cardíaco o respiratorio durante la anestesia general o sedación profunda.[18] Tras la planificación minuciosa de la anestesia, es posible realizar la biopsia de ganglios linfáticos periféricos o la biopsia con aguja gruesa guiada por imagen de los ganglios linfáticos mediastínicos, mediante una sedación superficial y anestesia local antes de utilizar procedimientos más invasivos.
    • Si el compromiso de las vías respiratorias impide la realización de un procedimiento operatorio de diagnóstico, se debe considerar el tratamiento preoperatorio con corticoesteroides o radioterapia localizada en dosis bajas, aunque puede ser técnicamente difícil si no es posible que el paciente se acueste. Dado que el tratamiento preoperatorio quizás impida la obtención de un diagnóstico tisular exacto, se debe realizar una biopsia de diagnóstico tan pronto como se mitiguen los riesgos relacionados con la anestesia general o la sedación profunda.

Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkin

El estadio se determina mediante indicios anatómicos de la enfermedad, obtenidos por TC o IRM junto con procedimientos de imágenes funcionales. La clasificación en estadios para el linfoma de Hodgkin se adoptó en la Conferencia de Ann Arbor celebrada en 1971 [19] y se revisó en 1989 (consultar el Cuadro 3).[20] La estadificación es independiente del tipo de imágenes que se utilizan.
Cuadro 3. Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkina
EstadioDescripción
aReproducción autorizada de AJCC: Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp. 607-11.[21]
ICompromiso de un sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer, timo o bazo) (I); o compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático, sin compromiso ganglionar (IE).
IICompromiso de dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II); o compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático y compromiso de ganglio linfático regional acompañado de compromiso de otras regiones ganglionares del mismo lado del diafragma o sin este (IIE).
IIICompromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma (III), que a veces se acompaña de diseminación extralinfática y compromiso de ganglio linfático adyacente (IIIE), compromiso del bazo (IIIS) o ambos (IIIE,S).
IVCompromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos, y compromiso de ganglio linfático o sin este; o compromiso de órgano extralinfático aislado sin compromiso de ganglio linfático adyacente, pero con enfermedad en uno o más sitios distantes. El estadio IV incluye cualquier compromiso del hígado o la médula ósea, los pulmones (distinto de la diseminación directa desde otro sitio) o el líquido cefalorraquídeo.
 
Designaciones aplicables a cualquier estadio
ASin síntomas.
BFiebre (temperatura >38ºC), hiperhidrosis nocturna, pérdida de peso ideopática de >10 % en los 6 meses anteriores al diagnóstico.
ECompromiso de un sitio extraganglionar contiguo o proximal al sitio ganglionar conocido.
SCompromiso del bazo.
La enfermedad extralinfática producida por la diseminación directa desde una región ganglionar comprometida se designa E. La enfermedad extralinfática puede causar confusión durante la estadificación. Por ejemplo, la designación E no es apropiada en casos de enfermedad generalizada o enfermedad extralinfática difusa (por ejemplo, un derrame pleural grande que da positivo para el linfoma de Hodgkin en una prueba citológica), que se deben considerar en estadio IV. Si se documentó por análisis anatomopatológico el compromiso no contiguo de uno o más sitios extralinfáticos, se incluye en la lista el símbolo para el sitio del compromiso seguido de un signo más (+).
El procedimiento actual es asignar un estadio clínico según los hallazgos de la evaluación clínica; sin embargo, es muy recomendable realizar la confirmación anatomopatológica del compromiso extralinfático no contiguo para la asignación al estadio IV.

Estratificación del riesgo

Después de la evaluación de diagnótico y estadificación, los pacientes se clasifican en grupos de riesgo para planificar el tratamiento. La clasificación de los pacientes en categorías de riesgo bajo, intermedio o alto varía mucho entre los diversos grupos de investigación pediátrica y, a menudo, incluso en diferentes estudios realizados por el mismo grupo, conforme se resume en la Figura 1.[22]
AMPLIAREl diagrama muestra la variación de la estratificación del riesgo en todos los grupos de estudio y protocolos de Hodgkin infantil.
Figura 1. Variación de la estratificación del riesgo en todos los grupos de estudio y protocolos de Hodgkin infantil. E, diseminación extraganglionar; X, cáncer con gran masa tumoral (periférica > 6 cm y masa mediastínica); mX, masa mediastínica (≥ 0,33 de proporción entre el mediastino y el tórax); ns, localización ganglionar; TG, grupo de tratamiento; TL, nivel de tratamiento; RF, factores de riesgo: velocidad de sedimentación globular ≥ 30 mm/hora o masa ≥ 200 ml. (*) EuroNet-PHL-C1 se enmendó en 2012: los pacientes de riesgo bajo (TG1) con VSG ≥ 30 mm/hora o masa ≥ 200 ml se trataron en el TG2 (riesgo intermedio). Christine Mauz-Körholz, Monika L. Metzger, Kara M. Kelly, Cindy L. Schwartz, Mauricio E. Castellanos, Karin Dieckmann, Regine Kluge, and Dieter Körholz, Pediatric Hodgkin Lymphoma, Journal of Clinical Oncology, Volume 33, Issue 27, Pages 2975–2985. Reproducido con permiso. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Los autores, editores y ASCO no se responsabilizan por errores u omisiones en la traducción.
Si bien los principales grupos de investigación clasifican a los pacientes según criterios clínicos, como el estadio y la presencia de síntomas B, el compromiso extraganglionar o la enfermedad con masa tumoral voluminosa, la comparación de los resultados de los ensayos se torna más complicada debido a las diferencias en la definición de estos criterios individuales.[3]

Evaluación de la respuesta

Se puede refinar más la clasificación del riesgo mediante una evaluación de la respuesta obtenida después de los ciclos iniciales de quimioterapia o tras su terminación.

Evaluación de la respuesta intermedia

La respuesta intermedia al tratamiento inicial, que se puede evaluar de acuerdo con el volumen de reducción de la enfermedad, el estado en las imágenes funcionales, o ambos, es una variable pronóstica importante tanto en el estadio temprano como avanzado del linfoma de Hodgkin infantil.[23-26]
Las definiciones de la respuesta intermedia son variables y específicas para cada protocolo, abarcan desde una reducción bidimensional de tamaño superior a 50 %, hasta una respuesta completa con reducción bidimensional superior a 75 u 80 %, o una reducción del volumen superior a 95 % comprobable en imágenes anatómicas o por la resolución de la afinidad por la 18F-FDG en la TEP.[5,27,28]
La rapidez de la respuesta al tratamiento inicial se utilizó en la estratificación del riesgo para adaptar el tratamiento con el fin de aumentarlo para los pacientes de riesgo más alto o reducir los efectos tardíos y, al mismo tiempo, mantener la eficacia.[25,26,28,29]
Resultados de ensayos específicos en los que se usa una respuesta intermedia para ajustar la dosis del tratamiento
En varios estudios se evaluó el uso de la respuesta intermedia para ajustar la dosis del tratamiento adicional:
  1. El Pediatric Oncology Group usó una conducta terapéutica según la respuesta que comprendía dosis densas de ABVE-PC (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida) para pacientes en estadio intermedio y avanzado, en combinación con 21 Gy de radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC).[28]
    • El enfoque con dosis densas permitió reducir la exposición a la quimioterapia en 63 % de los pacientes que lograron una respuesta temprana rápida, observada en las imágenes de TC, al cabo de 3 ciclos de ABVE-PC.
    • La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue comparable a la de quienes lograron una respuesta temprana rápida (86 %; tratados con 3 ciclos de ABVE-PC) y una respuesta temprana lenta (83 %; tratados con 5 ciclos de ABVE-PC). Todos los pacientes recibieron 21 Gy de radioterapia regional.
  2. En el ensayo del Children's Cancer Group (CCG) (CCG-59704) se evaluó el tratamiento adaptado según la respuesta, con 4 ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona), seguidos de una consolidación adaptada según el sexo para pacientes de linfoma de Hodgkin infantil en estadio IIB, IIIB con enfermedad con masa tumoral voluminosa y estadio IV.[29]
    1. Las niñas con respuesta temprana rápida recibieron otros 4 ciclos de COPP/ABV (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina y vinblastina) (sin RTCC) con la finalidad de reducir el riesgo de cáncer de mama.
    2. Los varones con respuesta temprana rápida recibieron 2 ciclos de ABVD seguidos de RTCC.
    3. Quienes tuvieron respuesta temprana lenta recibieron 4 ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC.
      • La respuesta temprana rápida (definida por la resolución de los síntomas B y >70 % de reducción de volumen tumoral) se logró en 74 % de los pacientes después de 4 ciclos de BEACOPP y la SSC a 5 años de esta cohorte fue de 94 % (mediana de seguimiento, 6,3 años).
  3. En los ensayos del COG AHOD0031 (NCT00025259), AHOD0831 (NCT01026220) y AHOD0431 (NCT00302003) también se utilizó la respuesta intermedia para ajustar el tratamiento. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Resultados de los ensayos norteamericanos cooperativos y de consorcio). El ensayo AHOD0031 se diseñó para evaluar este paradigma de atención mediante la asignación al azar de pacientes a tratamiento estándar o tratamiento según la respuesta.

Evaluación de la respuesta al finalizar la quimioterapia

La reestadificación se lleva a cabo tras la finalización de toda la quimioterapia inicial prevista y se puede usar para determinar la necesidad de radioterapia de consolidación. Los conceptos clave a considerar son los siguientes:
  • Definición de la respuesta completa. La definición de una respuesta completa varía según el el grupo cooperativo o protocolo.
    • El International Working Group (IWG) definió la respuesta completa en adultos con linfoma de Hodgkin en términos de respuesta metabólica completa según la evaluación de TEP con 18F-FDG, aunque persista una masa.[30] En la clasificación de Lugano se avalaron estos criterios, y se recomendó usar una escala de 5 puntos para evaluar la respuesta.[4,31] En los protocolos de COG se adoptó este enfoque para definir la respuesta completa.
    • En los estudios anteriores, las observaciones del examen clínico, y de las imágenes anatómicas y funcionales se usaron en modos diversos para evaluar la respuesta. Aunque la respuesta completa se puede definir como la ausencia de enfermedad detectable en un examen clínico o en imágenes, en los ensayos de linfoma de Hodgkin se define a menudo por una reducción mayor de 80 % de la enfermedad y un cambio de un resultado positivo inicial a un resultado negativo en las imágenes funcionales.[32] Esta definición es necesaria para el linfoma de Hodgkin porque la enfermedad residual fibrótica es común, en particular en el mediastino. En algunos estudios, se considera que estos pacientes presentan una respuesta completa sin confirmar.
    • En los ensayos de linfoma de Hodgkin de EuroNet, se utiliza una definición similar de evaluación de la respuesta temprana de la positividad en la TEP, lo que corresponde a un puntaje de Deauville mayor de 3 después de 2 ciclos de OEPA (vincristina [Oncovin], etopósido, prednisona y doxorrubicina [Adriamycin]).[33]
    • En los estudios de GPOH, se usan criterios muy estrictos para los pacientes del grupo de tratamiento 1 (GT1), entre estos, al menos 95 % de reducción del volumen tumoral o menos de 2 ml de volumen residual en la TC, porque se omitirá la administración de radioterapia para los pacientes que logren estos resultados. Los pacientes del grupo de tratamiento 2 (GT2) y del grupo de tratamiento 3 (GT3) recibieron radioterapia a pesar de la posible respuesta completa morfológica (consultar la Figura 1).[5]
    • En el ensayo clínico de COG, AHOD1331 (NCT02166463) sobre el tratamiento inicial del linfoma de Hodgkin de riesgo alto, se usa la evaluación de TEP con 18F-FDG graduada en una escala visual de 5 puntos o criterios de Deauville, luego de 2 ciclos de quimioterapia para definir una respuesta temprana rápida de una lesión para la que se omitirá la radiación. En la designación de respuesta completa, se permite una masa de cualquier tamaño si el resultado de la TEP es negativo. La consecuencia de usar estos criterios todavía no está disponible; por ende, no se puede considerar como estándar de atención.
  • Programación de la TEP después de completar el tratamiento. La programación de la TEP después de completar el tratamiento es un tema importante.
    • Para los pacientes tratados con quimioterapia sola, la TEP se debe realizar, idealmente, como mínimo 3 semanas después de completar el tratamiento; mientras que los pacientes cuya última modalidad de tratamiento fue radioterapia, no se deben someter a una TEP hasta 8 a 12 semanas después de recibir radiación.[30]
  • Frecuencia adecuada y excesiva de los exámenes de detección
    • En un estudio de COG se evaluó la vigilancia mediante TC y la detección de la recaída en el linfoma de Hodgkin en estadio intermedio y avanzado. La mayoría de las recaídas se presentaron en el transcurso del primer año después del tratamiento y se detectaron según los síntomas, los análisis de laboratorio o las observaciones físicas. El método de detección de la recaída tardía, ya fuera por imagen o por cambios clínicos, no afectó la supervivencia general. El uso sistemático de TC en los intervalos utilizados en este estudio no mejoró el desenlace.[34] En otras investigaciones se ha respaldado el concepto de disminuir la frecuencia de las imágenes.[35-37]
    • Se debe ser cauteloso al establecer el diagnóstico de enfermedad resistente o en recaída solamente mediante imágenes funcionales y anatómicas, debido a que son frecuentes los resultados positivos falsos.[38-40] Por lo tanto, se recomienda la confirmación anatomopatológica de la enfermedad resistente o recidivante antes de cambiar los planes terapéuticos.
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