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21 FEB 11 | Un metanálisis de participantes individuales
Asociación entre los niveles de la proteína c-reactiva y el riesgo cardiovascular
La concentración de proteína C-reactiva tiene una relación continua con el riesgo de enfermedad coronaria, de accidente cerebrovascular isquémico, de mortalidad vascular y de muerte por diversas neoplasias.

Dres. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Danesh J
Lancet 375(9709):132-140, Ene 2010

Introducción

La concentración de la proteína C-reactiva (PCR), un reactante de fase aguda, aumenta hasta 10 000 veces en el contexto del daño tisular importante o en las infecciones graves. Sin embargo, en condiciones normales, las modificaciones en los niveles de la PCR son similares a las que se observan en la concentración del colesterol total o en la presión arterial.

Todavía no se sabe si la PCR es un mediador del daño vascular. La PCR, señalan los expertos, se une a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y se la encuentra en las placas de ateroma; estos hallazgos sugieren que la PCR podría tener cierta participación en la etiopatogenia de la enfermedad coronaria. Un metanálisis reciente de 22 estudios prospectivos reveló un riesgo relativo de enfermedad coronaria de 1.6 en las personas con niveles de PCR en el tercio superior (2.4 mg/l en promedio) en comparación con los sujetos con PCR en el tercio inferior (1.0 mg/l). Para dilucidar la posible asociación o causalidad es importante considerar la contribución de otros factores de riesgo cardiovascular. Por este motivo, los autores analizaron la independencia, la especificidad y la magnitud de la asociación entre la concentración de PCR y la evolución vascular y no vascular en diferentes circunstancias, a partir de un metanálisis de los datos individuales de un número grande de sujetos con un seguimiento prolongado en diversos estudios.

Métodos

Se consideraron los datos de los 1 200 000 participantes de 116 estudios prospectivos, en el contexto del Emerging Risk Factors Collaboration. El análisis se limitó a las personas sin antecedentes de enfermedad cardiovascular (infarto de miocardio [IAM] o accidente cerebrovascular). Cincuenta y cuatro trabajos aportaron datos sobre la concentración de PCR, la edad, el sexo y otros factores de riesgo vascular. En total se analizaron 160 309 participantes con 27 769 primeros eventos vasculares y no vasculares, fatales o no fatales durante el seguimiento. También se consideraron la presión arterial sistólica, el tabaquismo, el antecedente de diabetes, el índice de masa corporal (IMC) y la concentración de triglicéridos y de colesterol total, datos disponibles en 109 742 pacientes de 37 estudios. Los diagnósticos se basaron en la International Classification of Diseases; en 41 de los 54 trabajos las causas de muerte se cotejaron con los datos de los certificados de defunción. En 49 investigaciones se aplicaron las definiciones estándar para infarto de miocardio propuestas en el Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease (MONICA) o por la World Health Organization (WHO). En 40 estudios se comunicó el tipo de accidente cerebrovascular (ACV: isquemia cerebral, hemorragia cerebral o hemorragia subaracnoidea).

Las distribuciones normales se obtuvieron por medio de la transformación logarítmica de las variables positivas, inclusive de los niveles de PCR. Las asociaciones específicas de la PCR según el sexo con diversos factores de riesgo cardiovascular se determinaron con modelos lineales mixtos, con ajuste según la edad.

El parámetro primario de análisis fue el primer evento coronario –IAM o enfermedad coronaria fatal. En el análisis primario se consideraron los eventos ocurridos en las personas de 40 años o más. Se aplicó un abordaje de dos fases con estimaciones de las asociaciones, calculadas para cada estudio, y metanálisis de efectos aleatorios para el análisis global de los datos. En los análisis paralelos se aplicaron modelos de efectos fijos. Para los 42 trabajos prospectivos se calcularon los hazard ratio (HR) con modelos de regresión de Cox, con ajuste según el sexo. En los 12 estudios de casos y controles se calcularon los odds ratio (OR). Los HR y los OR se expresan como risk ratios (RR). Debido a que sólo en 48 475 participantes se dispuso de información sobre el colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc), se consideraron los niveles de colesterol no asociado con lipoproteínas de alta densidad (no-HDLc) como marcador del contenido de colesterol en las lipoproteínas proaterogénicas.

Los RR específicos por trabajo se calcularon en cuantilos de la concentración basal de PCR; los RR se ajustaron progresivamente según la edad, el sexo y otros factores convencionales de riesgo cardiovascular. En el análisis de las asociaciones se aplicó la prueba de chi cuadrado. También se tuvo en cuenta la concentración de fibrinógeno, otro marcador de inflamación.

Resultados

La edad promedio de los participantes al inicio de los estudios fue de 60 años; 76 171 fueron mujeres (48%); 78 619 eran europeos y 75 919 eran norteamericanos.

Durante 1.31 millón de persona/años de seguimiento (mediana de 5.8 años hasta el primer evento) se registraron 10 451 primeros eventos coronarios (7 381 IAM no fatales y 3 070 muertes por eventos coronarios); 2 846 ACV isquémicos, 469 ACV hemorrágicos, 1 180 ACV no clasificados y 1 659 defunciones por otras enfermedades vasculares, 10 236 por enfermedades no vasculares y 860 de causa desconocida. La concentración promedio de PCR varió de un estudio a otro y aumentó en relación con la edad. Sin embargo, las desviaciones estándar (DE) fueron bastante parecidas de un trabajo a otro. La mediana de la concentración basal de PCR fue de 1.72 mg/l.

Los niveles de PCR se asociaron positivamente con la concentración de no-HDLc, de triglicéridos, de fibrinógeno y de interleuquina 6, con la presión arterial sistólica, con el IMC y con el recuento de los leucocitos. En cambio, se vincularon en forma inversa con la concentración de HDLc y de albúmina.

La concentración de PCR fue mayor en las mujeres, en los fumadores y en las personas con diabetes; fue menor en los sujetos que bebían alcohol y en las personas físicamente activas.

Para 22 124 participantes se dispuso de más de una determinación de PCR, con un intervalo promedio de 5.1 años entre las valoraciones. La concentración de PCR fue similar año a año, luego del ajuste por edad y sexo.

En el modelo que consideró la edad y el sexo, la asociación entre la concentración de PCR y el riesgo de enfermedad coronaria y de ACV isquémico fue prácticamente lineal, sin indicios de un “umbral” de riesgo.

El RR para la enfermedad coronaria, ajustado por edad y sexo, por cada aumento de una DE en la concentración de PCR (niveles de PCR tres veces más altos) fue de 1.68; el RR fue mayor para el IAM fatal respecto del IAM no fatal (1.84 y 1.59, respectivamente; p = 0.04). El RR para todos los tipos de ACV fue de 1.39 (ACV isquémico, 1.46; ACV hemorrágico, 1.07; ACV no clasificado, 1.41).

La concentración de PCR se asoció significativamente con la presencia de diversas enfermedades, por ejemplo neoplasias y patologías pulmonares; los RR por lo general fueron similares en los análisis en los cuales se excluyeron los fumadores actuales y en los modelos limitados a los individuos en quienes los primeros eventos ocurrieron después de los primeros 5 años de seguimiento.

Cuando se consideraron diversos factores adicionales de riesgo cardiovascular, el RR para la enfermedad coronaria se redujo luego de tener en cuenta la edad, el sexo, la presión arterial sistólica, el tabaquismo, la diabetes, el IMC y la concentración de triglicéridos y de colesterol total. Al considerar los niveles de no-HDLc y de HDLc y el consumo de tabaco, el RR se redujo aún más (1.37). Los RR para la mortalidad vascular y para la mortalidad no vascular fueron de 1.55 y 1.54, respectivamente, después del ajuste según los factores tradicionales de riesgo cardiovascular.

En los participantes con información completa sobre la PCR, sobre los restantes factores de riesgo y sobre los niveles de fibrinógeno, el RR para la enfermedad coronaria asociada con los niveles de PCR se redujo de 1.36 a 1.23 al considerar el fibrinógeno y a 1.21 al considerar otros factores convencionales de riesgo cardiovascular. El RR de ACV, en cambio, no se modificó después de considerar al fibrinógeno. El RR para la mortalidad de causa no vascular fue de 1.52 y de 1.34 después del ajuste según el valor del fibrinógeno.

Aunque los RR fueron mayores para los hombres, los RR para la enfermedad coronaria no se modificaron en los subgrupos clínicamente relevantes –personas con diabetes, con hiperlipidemia, con obesidad o fumadoras.

Discusión

Los hallazgos de la presente investigación confirman la asociación entre los niveles plasmáticos de PCR y el riesgo de enfermedad coronaria, ACV isquémico y mortalidad de origen vascular y no vascular. Las asociaciones por lo general fueron lineales y persistieron aún después de excluir a los sujetos fumadores y los primeros años del seguimiento.

La asociación entre la concentración de PCR y la evolución vascular y no vascular tiene una magnitud semejante y es similar a la que se encontró en trabajos previos entre el riesgo cardiovascular y otros marcadores de inflamación, por ejemplo, el fibrinógeno, el recuento de leucocitos, la concentración de albúmina y la eritrosedimentación. Estos factores, al igual que la PCR, están regulados por diversos marcadores de inflamación, como por ejemplo la interleuquina 6.

La consideración de los factores convencionales de riesgo cardiovascular y en especial del fibrinógeno (otro reactante de fase aguda), se acompañó de una reducción en la magnitud de la asociación entre los niveles de PCR y el riesgo cardiovascular, de ACV y de mortalidad por causas no vasculares. Por ende, aunque los resultados sugieren que la inflamación persistente se asocia con la enfermedad vascular y con otros trastornos crónicos, la mayor parte de la interacción es atribuible a los factores convencionales de riesgo cardiovascular y a la concentración del fibrinógeno.

Las principales ventajas de la presente investigación tienen que ver con la consideración de datos individuales, con lo cual fue posible realizar el ajuste correspondiente y el análisis por subgrupos. Sin embargo, debido a que la información derivó esencialmente de sujetos caucásicos, los resultados podrían no se aplicables a otras poblaciones. De hecho, un estudio previo reveló diferencias sustanciales en la concentración de PCR según el origen étnico. Finalmente, señalan los expertos, se requieren más estudios para conocer los mecanismos (inflamatorios, metabólicos y genéticos) involucrados en las asociaciones encontradas.


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