Identifican cuatro microARN que evaden la senescencia

Una revisión que se publica en Medicina Research Reviews ha identificado cuatro micro- ARN que evaden la senescencia, lo que podría ayudar a mejorar el proceso de supresión tumoral. El hallazgo abre posibilidades de mejoras terapéuticas sobre células madre tumorales.

Javier Granda. Barcelona | 27/10/2011 00:00

Ana Artero, Andrea Feliciano y Matilde Lleonart. (Rafa M. Marin)

El concepto de senescencia, además de estar relacionado con el envejecimiento, es un fenómeno por el cual las células entran en un estado similar a una letargia metabólica, como consecuencia de haber experimentado un número determinado de divisiones celulares. Sin embargo, la senescencia también se induce con la aparición de daño genómico o alteraciones en oncogenes y la malignidad celular que implica la evasión de barreras biológicas, como la senescencia.

Este proceso es, por tanto, una forma de defensa celular para, mediante una parada irreversible de la división celular, frenar la aparición de mutaciones espontáneas que acaben formando tumores. "Es importante considerar este aspecto del potencial de la senescencia como mecanismo de supresión tumoral para aplicaciones terapéuticas", ha advertido Matilde Lleonart, investigadora Miguel Servet del Instituto de Investigación Valle Hebrón (VHIR) y coordinadora del trabajo, que ha contado con el apoyo de la Fundación BBVA.

Propiedades específicas

La aparición de células senescentes se ha observado en tumores humanos de carácter premaligno (pero no en aquéllos de carácter maligno), lo que corroboró el concepto de senescencia como barrera antiproliferativa. Con estas premisas y basada en un modelo de células inmortalizadas susceptibles de entrar en senescencia, el equipo de Lleonart ha realizado una búsqueda genética masiva de fragmentos de microARN. "El objetivo era determinar cuáles de ellos eran capaces de evadir la senescencia. En total, hemos descubierto 28 microARN de carácter proliferativo. Al analizar de forma exhaustiva sus propiedades, hemos observado que cuatro son característicos y específicos de células madre y provocan un efecto biológico más llamativo, evadiendo la senescencia y estimulando la proliferación con mayor intensidad. Esto nos anima a profundizar en estas moléculas para investigaciones y futuras terapias", ha detallado.

Para Lleonart, la identificación de estos cuatro microARN específicos, que además son responsables del fenotipo más proliferativo en un modelo de evasión de senescencia, podría llevar a su bloqueo mediante moléculas anti-miR. Así se haría posible que las células madre revirtieran el proceso para entrar en senescencia.

"Si barajamos la capacidad de las células madre de entrar en senescencia y la inducción de senescencia per se como mecanismo antitumoral y las unimos para aplicar el mismo tipo de terapia, podríamos lograr la aniquilación inhibiendo el crecimiento de las células más dañinas y más resistentes a las terapias convencionales, las células madre tumorales, responsables de la aparición tumoral a medio y largo plazo".

Entrar en senescencia como medida de destrucción tumoral

Existen dos enfoques diferentes para destruir un tumor: a) mediante la reducción de la masa tumoral como un conjunto (con la radioterapia, por ejemplo) y b) mediante la destrucción de las células madre del cáncer (CSC o cancer stem cells) que son más resistentes a las terapias convencionales y las encargadas de "alimentar" permanentemente al tumor. Para evitar la reaparición de un tumor, el equipo del VHIR propone una terapia dirigida contra las CSC que las induzca a entrar en senescencia mediante la neutralización de microARN específicos y característicos de las CSC.

BIBLIOTECA DE ARN

Para el trabajo se ha precisado de una biblioteca comercial de microARN que cuenta con todo el pool de microARN existentes y descritos. "Hicimos una transfección en células primarias humanas de mama parcialmente inmortalizadas con la subunidad de telomerasa, pero susceptibles de entrar en senescencia al activar un alelo de RAS de un oncogén. Este proceso lo visualizábamos con un microscopio automatizado donde monitorizábamos el marcador de proliferación celular ki67. Igualmente, analizábamos el número de células y su morfología", ha explicado Matilde Lleonart. Los siguientes pasos se realizarán in vivo en modelos de ratones a los que se les inducirá un tumor, de manera que bloqueando estos microARN con moléculas anti-miR pueda atajarse el tumor.

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