Mutaciones en el gen 'GDAP1' causan la Charcot-Marie-Tooth

Una investigación apunta a que el gen GDAP1-proteína ubicada en la membrana mitocondrial externa que se ha relacionado con el proceso de la división mitocondrial- es clave para el correcto posicionamiento en las neuronas.

Enrique Mezquita. Valencia | 26/10/2011 00:00

Anna Estela, Francesc Palau y David Pla, investigadores del estudio. (Enrique Mezquita)

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es uno de los trastornos hereditarios más comunes y complejos relacionados con los nervios periféricos. Por ello, las investigaciones para caracterizar variantes y vías de abordaje resultan de gran impacto. En este contexto, un trabajo realizado por investigadores del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV)-Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer), dirigidos por Francesc Palau, ha dado un paso más en la comprensión de la enfermedad al caracterizar una de sus variantes más raras y, por tanto, abrir nuevas posibilidades para su comprensión y tratamiento.

En la práctica, los investigadores han conseguido profundizar en la caracterización de una de las variantes de la enfermedad utilizando como modelo la levadura Saccharomyces cerevisiae y los resultados de su investigación, que se publica en el último número de The Journal of Biological Chemistry, apuntan a que el gen GDAP1 -una proteína ubicada en la membrana mitocondrial externa que se ha relacionado con el proceso de la división mitocondrial- es clave para el correcto posicionamiento mitocondrial en las neuronas, hecho que podría ayudar a explicar el proceso neurodegenerativo que tiene lugar en pacientes con mutaciones en este gen.

El punto de partida del estudio se basó en dos aspectos conocidos: la responsabilidad de las mutaciones en el gen GDAP1 en tres variantes de la enfermedad y el grado de conservación que tiene el proceso de la dinámica mitocondrial a lo largo de la evolución.

Dinámica mitocondrial
"Las mutaciones en el gen GDAP1 son responsables de tres de las variantes de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Ya que la dinámica mitocondrial es un proceso conservado a lo largo de la evolución, pensamos que expresar GDAP1 en cepas mutantes para genes relacionados con la dinámica mitocondrial en la levadura Saccharomyces cerevisiae podría ayudar a esclarecer su función biológica", ha explicado Anna Estela, investigadora del programa Sara Borrell en el IBV-CSIC.

El siguiente paso es la experimentación con animales modelo como el ratón donde 'GDAP1' está conservada

Gracias al estudio, que ha contado con la colaboración de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore, en Maryland (Estados Unidos), se ha demostrado que existe una relación consistente entre la proteína mitocondrial Fis1 y el ciclo celular, dado que la eliminación del gen Fis1 produce un retraso durante las últimas fases de la división celular. Estas anomalías se rescatan totalmente tras la expresión de GDAP1 en el mutante para fis1, pero no con las mutaciones patológicas de GDAP1 halladas en pacientes con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

"En células posmitóticas como las neuronales, GDAP1 podría participar en el correcto posicionamiento mitocondrial a lo largo del axón desde el soma hasta la formación de la sinapsis neuronal para el mantenimiento del estado neuronal activo", ha apuntado Estela.

El próximo paso
Según los investigadores, el próximo paso es la experimentación con animales modelo como el ratón donde GDAP1 está conservada. "Hemos desarrollado un modelo murino deficiente para el gen GDAP1 que estamos actualmente caracterizando en el laboratorio a nivel histológico y electrofisiológico. Como Charcot-Marie-Tooth es una patología del sistema nervioso periférico, el abordaje de la investigación consistirá en estudiar el proceso neurodegenerativo a lo largo del tiempo en estos animales, sobre todo la neurodegeneración a nivel distal que es la que se afecta primeramente en esta patología", ha explicado Palau, profesor de investigación del CSIC en el IBV y director científico del Ciberer.

Otra de las vías consiste en "caracterizar el estado mitocondrial, y de otras rutas metabólicas, que pensamos que podrían estar involucradas en este proceso, en neuronas sensitivas como las localizadas en el ganglio dorsal, así como en neuronas motoras como las procedentes de la médula espinal lumbar".

Defecto en el transporte
Respecto a los objetivos finales de este estudio, Palau ha destacado que "primero esperamos poder confirmar que el defecto de GDAP1 en estos animales podría estar relacionado con un defecto en el transporte y/o motilidad mitocondrial, tal y como hemos observado utilizando la levadura como modelo.

Como comentaba, estamos actualmente analizando otras rutas que podrían ayudar a explicar el proceso neurodegenerativo que ocurre en pacientes con mutaciones en este gen, aunque de momento no tenemos ningún resultado confirmado en el modelo murino".

ANTE TODO, PRUDENCIA

Los investigadores han sido prudentes respecto a las posibles implicaciones prácticas y clínicas si se confirmaran las conclusiones o hallazgos. "Todavía es muy pronto para hablar de terapia en pacientes. Primero tenemos que confirmar nuestros hallazgos y completar el estudio que estamos actualmente realizando, pero es bien cierto que este trabajo aporta un granito de arena más en el conocimiento de este complejo proceso neurodegenerativo", ha apuntado Anna Estela, remarcando que "esperemos que el trabajo que hemos empezado con el modelo murino pueda ayudar a responder a muchas de las preguntas que actualmente nos planteamos".

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