Bajos niveles de estrógeno en el cáncer de endometrio hacen al tumor sensible a los inhibidores de PARP

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14/11/2013 - E.P.

El cáncer endometrial se asocia con la obesidad y las células de grasa en el cuerpo actúan incrementando la producción de estrógenos mediante la conversión de andrógenos en estrógenos

La modulación del ambiente hormonal en el que crecen los cánceres endometriales hacia un entorno estrogénico bajo podría hacer a los tumores significativamente más sensibles a una nueva clase de fármacos conocidos como inhibidores de PARP, según demuestran investigadores de la Universidad de California-Los Ángeles (UCLA), en Estados Unidos.
Los hallazgos, publicados en 'Molecular Cancer Therapeutics', podrían conducir a una nueva terapia para combatir los cánceres de endometrio y ofrecer una opción alternativa para los tratamientos convencionales que, sobre todo en un estado avanzado de la enfermedad, tienen una eficacia limitada.
Los estudios sobre líneas celulares de cáncer de endometrio han demostrado que la inhibición de PARP induce la muerte celular cuando el supresor de tumores PTEN no está presente, un defecto hallado en aproximadamente el 80 por ciento de los cánceres de endometrio humano.
Sin embargo, estos expertos de UCLA querían probar los inhibidores en un modelo de laboratorio con un microambiente tumoral similar al del cáncer endometrial humano para ver si este tratamiento podría ser eficaz, relató una de las autoras del análisis, Sanaz Memarzadeh, profesora asistente de Obstetricia y Ginecología y directora del 'G.O. Discovery Lab' de UCLA.
"Se administró un inhibidor de PARP por vía oral en dos extremos hormonales, estrógeno alto y bajo --explicó Memarzadeh--. El tratamiento logró una reducción significativa en el tamaño del tumor en un medio estrogénico bajo. En notable contraste, no se observó respuesta al inhibidor en los tumores expuestos a altos niveles de estrógeno".
El equipo de investigación comenzó su trabajo con los inhibidores de PARP en cáncer de endometrio después de que pruebas clínicas en cánceres de mama y ovarios mostraran que los fármacos sólo eran perjudiciales para las células si tenían un defecto en la reparación del ADN de doble cadena, algo común en ciertos tipos de cáncer, concretó Daniel Paik.
Las mutaciones del gen BRCA que pueden causar cáncer de mama y de ovario interfieren con la vía homóloga de reparación por recombinación del ADN de la célula. También se cree que una mutación o deleción causa daño en el ADN al interferir con esta vía de señalización celular.
"Queríamos ver si los inhibidores son eficaces en tumores endometriales que había perdido PTEN, con la premisa de que PTEN está implicado en la reparación del ADN y su pérdida interfiere con este proceso", afirmó Paik, quien agrega que en los experimentos encontraron que los tumores tratados con los inhibidores mostraron una disminución del crecimiento, no únicamente en ausencia de PTEN.
Deanna Janzen, científica senior en el 'G.O. Discovery Lab', explicó que el cáncer endometrial se asocia con la obesidad y que las células de grasa en el cuerpo actúan como minifábricas para la producción de estrógenos mediante la conversión de andrógenos en estrógenos, creando un ambiente repleto de estrógenos.
Por ello, los investigadores decidieron probar la eficacia de los inhibidores en un entorno con altos niveles de estrógeno. "Para nuestra sorpresa, estos tumores con nula presencia de PTEN no respondieron. Era como si no les hubiéramos dado ningún inhibidor de PARP", dijo Janzen. Entonces, los científicos repitieron el experimento sin administrar estrógenos, creando un bajo ambiente hormonal, con una respuesta espectacular: los tumores se redujeron significativamente.
El equipo vio así que los niveles de estrógeno afectan al metabolismo del inhibidor de PARP, de forma que un entorno con bajos niveles de estrógeno provoca un aumento significativo en la cantidad de fármaco detectado en la corriente de la sangre y disponible para luchar contra el cáncer. Un entorno con altos niveles de estrógeno resultó en una menor presencia de fármaco circulante en el sistema, aunque todavía se podía detectar evidencia de actividad del medicamento en el tumor.
El equipo descubrió, además, que los tumores en entornos con mucho estrógeno fueron más capaces de reparar daños en el ADN, lo que provocó la resistencia a los efectos de la inhibición de PARP, de forma que los tumores complementados con estrógeno expresaron niveles más altos de proteínas capaces de reparar el ADN, destacó Memarzadeh. En un entorno de bajo nivel de estrógeno, se vio una disminución de los niveles y la función de las proteínas de reparación del ADN, lo que permite a los inhibidores de PARP inducir la muerte celular del tumor.
"Este estudio muestra que los cánceres endometriales que tienen defectos de PTEN son sensibles a la inhibición de PARP, pero la respuesta depende de los bajos niveles de estrógeno -remarcó Memarzadeh--. Descubrimos que el entorno hormonal puede afectar significativamente a la respuesta del tumor a esta terapia. La diferencia en la respuesta fue notable. Fue como la noche y el día".
El equipo de la UCLA centró su estudio en el cáncer endometrial, pero su hallazgo podría ser importante en otros tipos de cáncer hormono-impulsados, como los tumores de mama, próstata y ovario, según Memarzadeh. En el futuro, el equipo de 'G.O. Discover Lab' espera llevar sus resultados del laboratorio a ensayos clínicos con pacientes con cáncer de endometrio que tienen mutaciones de PTEN, tratándolos con inhibidores de PARP y agentes moduladores estrogénicos.
"Los resultados de esta prueba preclínica sugieren que los inhibidores de PARP administrados por vía oral en un entorno hormonal estrogénico bajo pueden dirigirse eficazmente a los tumores endometriales en ausencia de PTEN", señalan los autores del estudio, quienes creen que la extensión de este trabajo a los ensayos clínicos puede personalizar el tratamiento de las mujeres que sufren de cáncer de endometrio avanzado utilizando agentes terapéuticos bien tolerados administrados por vía oral.
El cáncer de endometrio, que comienza en el revestimiento interno del útero, es el cáncer ginecológico más común en Estados Unidos. Se calcula que este año se diagnosticarán cerca de 49.000 casos nuevos en Estados Unidos y que cerca de 8.000 mujeres estadounidenses morirán a causa de este cáncer.