lunes, 23 de mayo de 2016

Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



SECCIONES

Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda infantil

Afortunadamente, el cáncer es poco frecuente en los niños y los adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer infantil, incluida la leucemia linfoblástica aguda (LLA), ha aumentado lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permita alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:
  • Médicos de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos especializados en medicina pediátrica.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería pediátrica.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas infantiles.
  • Psicólogos.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de cáncer y su función en el tratamiento de los niños con cáncer.[2] Dado que el tratamiento de los niños con LLA implica asignación de riesgo y terapias complicadas, además de la necesidad de cuidados médicos de apoyo intensivos (por ejemplo, transfusiones, manejo de complicaciones infecciosas, y apoyo en los ámbitos emocional, económico y del desarrollo), los pediatras oncólogos de centros y hospitales de oncología con las instalaciones necesarias para ofrecer todos los cuidados de apoyo pediátrico, son quienes mejor pueden coordinar la evaluación y el tratamiento. Es importante que los centros clínicos y los especialistas encargados de la salud del paciente mantengan contacto con el médico que lo derivó. Las vías fuertes de comunicación optimizan cualquier atención de urgencia o provisional necesaria cuando el niño está en el hogar.
Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1,3,4] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%.[1,3,4] Para la LLA, la tasa de supervivencia general a 5 años ha aumentado durante el mismo período de 60 a cerca de 90% en los niños menores de 15 años y de 28 a más de 75% en los adolescentes de 15 a 19 años.[1,5] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia y características epidemiológicas

La LLA es el cáncer que se diagnostica con más frecuencia en los niños y representa aproximadamente 25% de los diagnósticos de cáncer en los niños menores de 15 años.[3,4] La LLA se presenta a una tasa anual de 35 a 40 casos por millón de personas en los Estados Unidos.[3,4,6] En los Estados Unidos, hay alrededor de 2.900 niños y adolescentes menores de 20 años diagnosticados anualmente con LLA.[6,7] Durante los últimos 25 años, se ha presentado un aumento gradual de la incidencia de la LLA.[3,4,8]
Se observó un aumento marcado de la incidencia de LLA en los niños entre 2 y 3 años (>90 casos por 1 millón al año), con tasas que disminuyeron a menos de 30 casos por millón a los 8 años de edad.[3,4] La incidencia de LLA en niños entre 2 y 3 años es casi 4 veces mayor que en los lactantes y es, del mismo modo, de 4 a 5 veces mayor que en los niños de 10 años o más.[3,4]
La incidencia más alta de LLA se observa en niños hispanos (43 casos por millón).[3,4,6] La incidencia es mucho mayor en niños blancos que en niños negros; se observa una incidencia de LLA 3 veces mayor en niños blancos que en niños negros de 2 a 3 años.[3,4,6]

Características anatómicas

La LLA infantil se origina en los linfoblastos de células T y células B en la médula ósea (consultar la Figura 1).
AMPLIAREvolución de una célula sanguínea; el dibujo muestra el proceso por el que pasa una célula madre sanguínea para convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco. Una célula madre mieloide se convierte en un glóbulo rojo, una plaqueta, o un mieloblasto el cual luego se convierte en un granulocito (los tipos de granulocitos son eosinófilos, basófilos y neutrófilos). Una célula madre linfoide se convierte en un linfoblasto y luego en un linfocito B, un linfocito T o un linfocito citolítico natural.
Figura 1. Evolución de una célula sanguínea. Los diferentes linajes de células sanguíneas e inmunitarias, incluso linfocitos T y B, se derivan de una célula madre sanguínea común.
El compromiso medular de la leucemia aguda, tal como se observa en el microscopio óptico, se define como sigue:
  • M1: menos de 5% de blastocitos.
  • M2: de 5 a 25% de blastocitos.
  • M3: más de 25% de blastocitos.
La mayoría de pacientes con leucemia aguda presentan médula M3.

Factores de riesgo de leucemia linfoblástica aguda

Se han identificado pocos factores relacionados con un aumento de riesgo de LLA. Los siguientes son los principales factores de riesgo aceptados de LLA:
  • Exposición prenatal a los rayos X.
  • Exposición posnatal a dosis altas de radiación (por ejemplo, la radiación terapéutica, como se solía usar para afecciones como la tiña capitis o hiperplasia tímica).
  • Las siguientes son las afecciones genéticas:
    • Síndrome de Down.
    • Neurofibromatosis.[9]
    • Síndrome de Shwachman.[10,11]
    • Síndrome de Bloom.[12]
    • Ataxia telangiectasia.[13]
  • Polimorfismos genéticos hereditarios.[14]
  • Los portadores de una translocación robertsoniana que afecta los cromosomas 15 y 21 están específica y altamente predispuestos a presentar LLA iAMP21.[15]

Síndrome de Down

Los niños con síndrome de Down tienen mayor riesgo tanto de LLA como de leucemia mieloide aguda (LMA),[16,17] con un riesgo acumulado de leucemia de alrededor de 2,1% a los 5 años y de 2,7% a los 30 años.[16,17]
Cerca de un medio a dos tercios de los casos de leucemia aguda en los niños con síndrome de Down son LLA y alrededor de 2 a 3% de los casos de LLA infantil se presentan en niños con este síndrome.[18-20] Mientras que la gran mayoría de casos de LMA en niños con síndrome de Down se presentan antes de los 4 años (mediana de edad, 1 año),[21] la LLA en los niños con este síndrome tiene una distribución etaria similar a la de la LLA en niños sin este síndrome, con una mediana de edad de 3 a 4 años.[18,19]
Los pacientes con LLA y síndrome de Down tienen una incidencia más baja de hallazgos citogenéticos favorables (t(12;21) e hiperdiploidía), y desfavorables (t(9;22) o t(4;11) e hipodiploidía), y un fenotipo de células T casi ausente.[18-22] Aproximadamente 50 a 60% de los casos de LLA en los niños con síndrome de Down presentan alteraciones genómicas que afectan a CRLF2 que, en general, producen la sobrexpresión de este gen.[23-25] Se observan alteraciones genómicas de CRLF2 con una frecuencia mucho menor (<10%) en los niños con LLA de células B precursoras sin síndrome de Down.[25-27] No parece que las anomalías genómicas de CRLF2 en pacientes de síndrome de Down y LLA tengan importancia pronóstica.[24] Sin embargo, las eliminaciones génicas de IKZF1 que se observaron en hasta 35% de los pacientes con síndrome de Down y LLA se relacionaron con un desenlace mucho más precario en este grupo de pacientes.[24]
En casi 20% de los casos de LLA en niños con síndrome de Down, se observan mutaciones somáticas adquiridas de JAK2,[23,24,28-30] que es un hallazgo poco común en los niños más pequeños con LLA, pero que se observa principalmente en un subconjunto de niños grandes y adolescentes con riesgo alto de LLA de células B precursoras.[31] Casi todos los casos de LLA y síndrome de Down con mutaciones de JAK2 también tienen alteraciones genómicas de CRLF2.[23-25] Las pruebas preliminares no indican ninguna correlación entre el estado de la mutación de JAK2 y la supervivencia sin complicaciones a 5 años en niños con síndrome de Down y LLA,[24,29] pero es necesario realizar más estudios para abordar este tema y la importancia pronóstica de las eliminaciones del gen IKZF1.

Polimorfismos genéticos hereditarios

En estudios de los vínculos de todo el genoma, se observa que algunos polimorfismos genéticos (hereditarios) de la línea germinal se relacionan con la presentación de LLA infantil.[32,33] Por ejemplo, los alelos de riesgo de ARID5B tienen una relación estrecha con la presentación de LLA de células B precursoras hiperdiploides. El ARID5B es un gen que codifica un factor de transcripción importante para el desarrollo embrionario, la expresión génica específica del tipo de célula y la regulación de la proliferación celular.[34,35] En varios estudios, incluso en un metanálisis de 11 trabajos publicados, se indicó que el polimorfismo de CEBPE, un factor de transcripción esencial para la generación de neutrófilos, también se le relaciona con un aumento de riesgo de presentar LLA.[36]
En otro estudio de asociación del genoma completo en la población de adolescentes y adultos jóvenes, se identificaron polimorfismos distintivos de GATA3 que influyen fuertemente en la susceptibilidad a la leucemia de esta población.[37]

Origen prenatal de la leucemia linfoblástica aguda infantil

En la mayoría de los casos, la aparición de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un proceso de varios pasos, el cual requiere más de una alteración genómica para que se presente leucemia manifiesta. Al menos en algunos casos de LLA infantil, la alteración genómica inicial parece ocurrir en el útero. Las pruebas que respaldan esto provienen de la observación de reordenamientos de la inmunoglobulina o el antígeno receptor de células T, que son únicas de las células leucémicas de cada paciente y que se pueden detectar en las muestras de sangre tomadas en el momento del nacimiento.[38,39] De modo similar, en la LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas, algunos pacientes parecen tener células sanguíneas con al menos una anomalía genómica leucémica en el momento del nacimiento, con cambios genómicos cooperativos adicionales posnatales.[38-40] Los estudios genómicos de gemelos idénticos con leucemia coincidente respaldan aún más el origen prenatal de algunos tipos de leucemia.[38,41]
También hay pruebas de que algunos niños que nunca presentaron LLA nacieron con células sanguíneas muy poco frecuentes con una alteración genómica relacionada con la LLA. Por ejemplo, en un estudio, 1% de las gotas de sangre de neonatos (tarjetas de Guthrie) mostró un resultado positivo para la translocación de ETV6-RUNX1, muy superior al número de casos de LLA infantil positiva para ETV6-RUNX1.[42] En otros informes, se confirma [43] o no se confirma [44,45] este hallazgo; asimismo, aspectos metodológicos relacionados con las pruebas de hibridación fluorescente in situ complican la interpretación del cálculo inicial de 1%.[46] No obstante, si se confirmara, respaldaría la hipótesis de que los cambios genómicos posnatales adicionales son necesarios para la presentación de este tipo de LLA y de que, en la mayoría de los casos en los que las alteraciones relacionadas con la leucemia están presentes en el momento del nacimiento, no se presentan cambios genómicos leucemógenos adicionales y no aparece leucemia.

Presentación clínica

Se publicaron los síntomas típicos y atípicos, y los hallazgos clínicos de la LLA infantil.[47-49]

Diagnóstico

Se publicó la evaluación diagnóstica necesaria para diagnosticar definitivamente la LLA infantil.[47-50]

Desenlaces generales de la leucemia linfoblástica aguda

Más de 95% de los niños con LLA alcanzan la remisión y se prevé que cerca de 80% de los pacientes entre 1 y 18 años con LLA recién diagnosticada tratados con los regímenes actuales sean sobrevivientes sin complicaciones a largo plazo.[51-56]
A pesar de los avances mencionados en el tratamiento de la LLA infantil, todavía hay numerosos interrogantes biológicos y terapéuticos por responder antes de que se logre el objetivo de curar a cada niño con LLA con la menor toxicidad relacionada. Para la investigación sistemática de estos interrogantes, se necesitan ensayos clínicos numerosos y que se brinde la oportunidad de participar en ellos a la mayoría de pacientes y sus familias.
Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con LLA están, por lo general, diseñados para comparar tratamientos que se aceptan en la actualidad como estándar con regímenes investigativos que buscan mejorar las tasas de curación o disminuir la toxicidad. En ciertos ensayos en los que la tasa de curación para el grupo de pacientes es muy alta, se pueden plantear interrogantes sobre la reducción del tratamiento. La mayoría de los avances realizados en la identificación de tratamientos curativos para la LLA infantil y otros cánceres infantiles se ha logrado por medio de descubrimientos de los investigadores y de su puesta a prueba en ensayos clínicos controlados, aleatorizados y multinstitucionales. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar elportal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment (PDQ®)—Health Professional Version - National Cancer Institute



National Cancer Institute

Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment (PDQ®)–Health Professional Version

SECTIONS

Changes to this Summary (05/20/2016)

The PDQ cancer information summaries are reviewed regularly and updated as new information becomes available. This section describes the latest changes made to this summary as of the date above.
Risk-Based Treatment Assignment
Added text to state that patients with homozygosity for TPMT variants associated with low activity typically are treated with reduced doses of 6-mercaptopurine to avoid excessive toxicity.
Added text to state that gene polymorphisms may also affect the expression of proteins that play central roles in the cellular effects of anticancer drugs; for example, patients who are homozygous for a polymorphism in the promoter region of CEP72 are at increased risk of vincristine neurotoxicity (cited Diouf et al., as reference 94).
Treatment for Newly Diagnosed Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)
Added text about the AIEOP-BFM 2000 trial that randomly assigned 3,720 patients to receive either dexamethasone or prednisone during multiagent remission induction following a 7-day prednisone prophase. Dexamethasone was associated with higher incidence of life-threatening events, resulting in a significantly higher induction death rate; however, the 5-year cumulative incidence of relapse was significantly lower with dexamethasone, resulting in superior 5-year event-free survival. No difference in overall survival was observed (cited Moricke et al as reference 11).
Postinduction Treatment for Childhood ALL
Revised text to state that patients aged 1 to 30 years with very high-risk features are eligible to be treated on the very high-risk stratum of COG-AALL1131.
Postinduction Treatment for Specific ALL Subgroups
Added text about COG-AALL1131, a trial treating patients classified as high risk who lack very high-risk features and two groups of NCI standard-risk patients who otherwise lack very high-risk features: (1) those without favorable genetics (no ETV6-RUNX1 or double trisomies 4 and 10) and with day 8 peripheral blood minimal residual disease (MRD) greater than 1%; and (2) those with favorable cytogenetics and high marrow MRD at day 29. Very high-risk patients are treated with a BFM backbone including high-dose methotrexate during the first interim maintenance phase, a single delayed intensification phase, and a second interim maintenance phase with Capizzi methotrexate plus PEG-asparaginase.
Treatment of Relapsed Childhood ALL
Revised text to state that age older than 6 years at diagnosis was noted in one study as an adverse prognostic factor for patients with an isolated extramedullary relapse, while a second study suggested age 10 years as a better cutoff.
Added text to state that although some reports have suggested a possible role for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for patients with isolated central nervous system disease with very early relapse and T-cell disease, there is less evidence for the need for HSCT in early relapse and no evidence in late relapse.
Added text to state that the 8-year probabilities of leukemia-free survival adjusted for age (58%) and duration of first remission (66%) were similar.
Added text about the MRC ALLR3 trial, which tested intensive induction with mitoxantrone versus idarubicin in relapsed ALL patients, defining a superior outcome when mitoxantrone was used.
This summary is written and maintained by the PDQ Pediatric Treatment Editorial Board, which is editorially independent of NCI. The summary reflects an independent review of the literature and does not represent a policy statement of NCI or NIH. More information about summary policies and the role of the PDQ Editorial Boards in maintaining the PDQ summaries can be found on the About This PDQ Summary and PDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Database pages.
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  • Updated: May 20, 2016
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