Las células iPS se asientan como modelo de estudio de enfermedades poligénicas

El consorcio NextGen impulsa la investigación con células iPS obtenidas de cientos de pacientes para analizar enfermedades complejas como las cardiovasculares.

Redacción. Madrid | 06/04/2017 18:00

Neurona derivada de célula iPS humana. (UC San Diego)

Una enfermedad cardiovascular puede tener más de cien mutaciones que contribuyen a su aparición, ¿cómo determinar la influencia de cada una de ellas? En modelos animales, esos cambios genéticos pueden resultar demasiado sutiles. Si se estudian líneas de células madre de un paciente, no se obtiene la información completa, puesto que el riesgo genético difiere entre los individuos. Un método de investigación útil consiste en analizar las células de pluripotencialidad inducida de amplios grupos de pacientes, lo que puede considerarse un paso más en los estudios de asociación pangenómica.

En 2010, el Consorcio de la nueva generación de estudios de asociación genética (NextGen Consortium) del Instituto Nacional de Corazón, Pulmón y Sangre estadounidense impulsó esa investigación sobre el papel de las mutaciones individuales en las enfermedades poligénicas, a través de las células de pluripotencialidad inducida (iPS). Los grupos que participaron generaron líneas de células iPS -cada una de ellas requirió entre 4 y 6 meses de trabajo y costó más de 20.000 dólares- de cientos de individuos. Los últimos resultados de tal esfuerzo se plasman en once trabajos que se publican en Cell Stem Cell, Stem Cell Reports y EBioMedicine, y que pueden consultarse agrupados aquí.

De las conclusiones que se desprenden de estos estudios, destaca que el número necesario de líneas celulares necesario para analizar una enfermedad poligénica no precisa cientos de muestras. De hecho, el grupo de Chad Cowan, del Instituto de Células Madre de Harvard, que se centró en el estudio de las patologías del metabolismo del hígado constató que podía obtener resultados similares con una pequeña cantidad de células.

Además, han visto que los cambios ínfimos en la expresión génica pueden producir cambios importantes en una célula, aunque no se sabe bien cómo. Por último, parte de los efectos de las mutaciones en las células se manifiestan antes de que las células madre se diferencien.

Cuatro de estos trabajos están dirigidos por Kelly Frazer, directora del Instituto para Medicina Genómica en la Universidad de California en San Diego. En ellos se presenta una nueva colección de 222 líneas de células iPS, que han denominado Ipscore, por "Colección de células iPS para la investigación ómica".

"El Ipscore contiene 75 líneas celulares de ancestros no europeos y también incluía familias multigeneracionales y a gemelos", dice Frazer. "Nos ha permitido estudiar cómo la variación genética influye en los rasgos, tanto a nivel molecular y fisiológico, en diferentes tipos de células humanas, como las células del músculo cardíaco. Esto ayudará a los investigadores no solo lo común, sino también lo raro e incluso las variaciones específicamente familiares". Los estudios de Frazer han empleado estas líneas celulares para desarrollar nuevas herramientas de análisis de las iPS.

Alternativa a las estatinas
Un ejemplo del potencial de este tipo de investigación, se encuentra en el estudio encabezado por Stephen A. Duncan, de la Universidad de Carolina del Sur y publicado en Cell Stem Cell, que ha identificado a un nuevo fármaco que puede reducir los niveles de colesterol LDL en pacientes que no responden a las estatinas.

En concreto, midieron la eficacia de los glucósidos cardíacos en hepatocitos derivados de células iPS, obtenidas a su vez de la piel de un paciente con hipercolesterolemia familiar. Tras exponer los hepatocitos a las moléculas recogidas en la "biblioteca farmacológica" Spectrum, con más de 2.300 sustancias, comprobaron que los nueve glucósidos cardíacos reducían los niveles de APoB en las células hepáticas. Se trata de la primera prueba sobre la posibilidad de que los glucósidos cardíacos reduzcan el colesterol LDL, sin llegar a actuar sobre su receptor, como hacen las estatinas, a través de la degradación de ApoB.