Los fenotipos estándar ayudarán en la investigación genética sobre el dolor neuropático

Enrique G. Jordá | 06 - Abril - 2017 11:15 h.

Estudios realizados en los últimos 50 años han confirmado la observación de que existen grandes diferencias individuales en la sensibilidad y tolerancia a la sensación dolorosa, así como en la respuesta, tolerancia y los efectos secundarios de los fármacos analgésicos1-2. Hoy sabemos que estas variaciones fenotípicas son el reflejo de diferencias a nivel genético. La existencia de diferencias individuales en la respuesta al estímulo doloroso es una observación bien conocida que sugiere qué factores genéticos pueden estar implicados en la modulación de la respuesta a estímulos dolorosos.

Independientemente de su evolución o de su origen, en las últimas dos décadas se ha progresado en el conocimiento de los mecanismos a través de los cuales la sensación dolorosa es trasmitida y procesada tanto en un estado normal como patológico. Este mejor conocimiento de los mecanismos implicados en la nocicepción se ha debido en gran parte a aproximaciones multidisciplinares que han hecho posible el estudio simultáneo de sistemas neurobiológicos, análisis comportamentales, genéticos, celulares y moleculares.

Evaluación de los fenotipos del dolor neuropático

La investigación sobre los factores genéticos que contribuyen al dolor neuropático ha sido obstaculizada por la falta de un enfoque estándar para evaluar sus características clínicas o fenotipos. Esta información sobre factores genéticos puede ayudar a entender cómo se desarrolla el dolor neuropático, lo que conduce a nuevos enfoques para el tratamiento y la prevención. Pero, hasta ahora, los estudios genéticos habían producido resultados inconsistentes, difíciles de confirmar. Esto se debía en parte a los diferentes enfoques utilizados para identificar y clasificar la expresión clínica y las características de esta afección, que puede variar ampliamente.

El Dr. Blair H. Smith, de la Universidad de Dundee, Escocia, es el autor principal del informe del panel de expertos publicado a finales de octubre de 2015 en la revista Pain, publicación oficial de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), en la que se presenta un enfoque de consenso para evaluar el fenotipo de dolor neuropático. Un grupo internacional de expertos reunidos por el Grupo de Interés Especial sobre el Dolor Neuropático de la IASP (NeuPSIG) desarrolló criterios estandarizados de nivel básico para definir el fenotipo del dolor neuropático.

Criterios estándar

Para abordar este problema, el grupo de expertos tenía como objetivo proporcionar directrices sobre la recopilación y notificación de fenotipos de dolor neuropático. Después de una revisión exhaustiva de la evidencia de investigación anterior, los miembros del panel siguieron un proceso de consenso formal para desarrollar un conjunto de datos de fenotipo de nivel básico para identificar y clasificar pacientes con dolor neuropático, así como grupos de comparación apropiados.

Siguiendo este proceso, el panel de NeuPSIG identificó tres elementos básicos: dolor con características neuropáticas o evaluado. usando una herramienta de cribado validada; dolor distribuido o localizado en un patrón que es anatómicamente consistente con daño subyacente del nervio o enfermedad; y la información adicional sobre el historial del dolor y sus características y otros factores relevantes para la enfermedad o grupo de pacientes estudiados.

Reflejando los retos del diagnóstico de dolor neuropático, el informe enfatiza que estos criterios de nivel básico identifican sólo posibles casos de dolor neuropático. Así que dependiendo de la situación, se podrían utilizar criterios adicionales para identificar casos probables o definitivos, o se podrían realizar evaluaciones sensoriales o psicológicas adicionales para caracterizar aún más el fenotipo. Para los miembros del panel de NeuPSIG: “Los criterios de fenotipo de consenso serán un paso importante hacia un enfoque más productivo para estudiar los factores genéticos que contribuyen al dolor neuropático. Estas mejoras facilitarán los avances en el campo al permitir la colaboración entre los grupos de investigación, la replicación de los descubrimientos de las variantes genéticas contribuyentes, los metanálisis y la traducción del laboratorio a la población en general".

Células sensoriales

En 2006, un grupo de investigadores dirigido por Clifford Woolf y Michael Costigan identificaba variantes genéticas en el gen GCH1 que disminuían el riesgo a desarrollar dolor crónico en las personas portadoras de las mismas. Ahora, diez años después, el equipo de Woolf ha publicado un trabajo en el que validan la participación de la ruta molecular de síntesis de BH4, un modulador del dolor inflamatorio y neuropático, cuya expresión se eleva tras la inflamación de los nervios periféricos e, igualmente, identifican una diana en la ruta para reducir los niveles de producción de BH4 y, por tanto, la hipersensibilidad al dolor, por métodos farmacológicos, sin ocasionar efectos secundarios adversos.

Los investigadores descubrieron que las células responsables de aumentar la sensibilidad al dolor neuropático e inflamatorio son las células sensoriales y plantearon que el bloqueo de BH4 en estas células podría aliviar el dolor. Entre las condiciones que podrían verse beneficiadas con el tratamiento, todavía en fase preclínica, sugerido en el trabajo, se incluyen aquellas que cursan con dolor crónico como la neuropatía diabética, la neuralgia postherpética o con inflamación crónica como la artritis reumatoide3.

1Clark JW, Bindra D. Individual differences in pain thresholds. Can J Psychol 1956; 10: 69-76.

2Chapman CR, Hill HF, Saeger L, et al. Profiles of opioid analgesia in humans after intravenous bolus administration: alfentanil, fentanyl and morphine compared on experimental pain. Pain 1990; 43: 47-55.

3Latremoliere A, et al. Reduction of Neuropathic and Inflammatory Pain through Inhibition of the Tetrahydrobiopterin Pathway. Neuron. 2015 Jun 17;86(6):1393-406. doi: 10.1016/j.neuron.2015.05.033. Publicado por Amparo Tolosa, doctora en Biología por la Universidad de Valencia en Genética Médica News.