Restablecer el reloj circadiano podría aumentar la salud metabólica

El sueño, los patrones de alimentación y la dieta pueden desincronizar los relojes del cuerpo y contribuir a los problemas metabólicos como la obesidad o la diabetes

Autor: Bridget M. Kuehn Fuente: JAMA. Publicado en línea el 15 de marzo de 2017. doi: 10.1001 / jama.2017.0653 Resetting the Circadian Clock Might Boost Metabolic Health

IntroducciónConsidere lo que pasa en el juego de fútbol americano: si lanza la pelota demasiado pronto su receptor no estará en su lugar; si lanza el balón demasiado tarde corre el riesgo de ser expulsado. En cualquiera de los dos casos, el jugador no está en sincronía con su equipo para mover el balón hacia arriba del campo. Un escenario similar puede ocurrir cuando los hábitos alimenticios y de sueño están fuera de sincronía con el reloj circadiano del cuerpo, dando lugar a trastornos metabólicos.

Durante los últimos 20 años los científicos han reunido una imagen más clara de los relojes circadianos que mantienen la fisiología humana sintonizada en el ciclo de 24 horas luz-oscuridad. Ahora, la ciencia básica está dando paso a los estudios en humanos que revelan cómo los hábitos de sueño de una persona, los patrones de alimentación y la dieta pueden desincronizar los relojes del cuerpo y contribuir a los problemas metabólicos como la obesidad o la diabetes.

Los hallazgos han llevado a los científicos a buscar maneras de restablecer el reloj y restaurar un metabolismo saludable. Hasta el momento dos intervenciones conductuales resultaron prometedoras en los estudios en animales y preliminares en humanos.

1. Mejorar el sueño mejorado

2. El tiempo de restricción de la alimentación

"Estamos viendo comportamientos que afectan la hora circadiana del día y el sueño como comportamientos humanos que podemos alterar", dijo Fred Turek, PhD, director del Centro de Sueño y Biología Circadiana en la Universidad Northwestern de Evanston, Illinois.

Manteniendo el tiempo

El núcleo supraquiasmático del cerebro (SCN) actúa como un marcapasos central para el sistema circadiano humano. Cuando la retina procesa longitudes de onda de luz emitidas típicamente por el sol, una serie de eventos de transducción de señales activan la expresión de genes circadianos dentro del SCN. En respuesta a estos cambios en la expresión génica impulsada por el ciclo luz-oscuridad, el SCN también estimula la liberación de la hormona cortisol que desencadena el despertar y la hormona melatonina, que señala cuando es hora de dormir. La expresión cíclica de los genes circadianos en el SCN regula la expresión de cientos, incluso miles, de genes en todo el cuerpo incluyendo muchos involucrados en el metabolismo.

Para los órganos internos, que no están expuestos a la luz del día, la ingesta de alimentos es un importante marcador de la hora del día

Más recientemente, los investigadores han descubierto que los órganos y tejidos periféricos tienen ritmos circadianos o "relojes" propios controlados por la expresión cíclica de los genes del reloj en sus células, explicó Eve Van Cauter, PhD, profesora de medicina en la Universidad de Chicago. Estas oscilaciones genéticas circadianas son particularmente importantes para los órganos involucrados en el metabolismo de la glucosa, el hígado, los músculos, el tejido graso, las células beta y el intestino. Para estos órganos internos, que no están expuestos a la luz del día, la ingesta de alimentos es un importante marcador de la hora del día.

"La sincronización de los alimentos (horarios de comida) sincroniza estos osciladores periféricos [circadianos]", dijo Van Cauter. Cuando los alimentos se cronometran para coincidir con el ciclo luz-oscuridad -como habría sido evolutivamente- los relojes centrales del SCN y los relojes periféricos trabajan juntos para promover el metabolismo saludable. Pero si los relojes centrales o periféricos son alterados -por ejemplo, comiendo fuera de las horas o habiendo alterado el sueño- puede causar desincronización entre ellos, lo que resulta en problemas metabólicos.

Aunque el descubrimiento de los relojes periféricos es bastante nuevo, el del metabolismo de la glucosa ligado a un ritmo circadiano e influenciado por la sincronización de los alimentos se realizó ya en los años 1970 y 1980 por los médicos que tratan la diabetes, señaló Satchidananda Panda, PhD, Laboratorio de Biología en el Instituto Salk en La Jolla, California. Explicó que algunos pacientes que respondieron mal a un test de tolerancia a la glucosa durante la noche no tenían signos de diabetes cuando se les administró el mismo test en la mañana. Incluso los individuos sanos, observó Panda, procesan el azúcar de las comidas nocturnas más lentamente de lo que procesan las comidas de la mañana aunque sean comparables.

"Esto demostró que hay un hermoso ritmo en el metabolismo de la glucosa", dijo Panda.

Estudios que involucran animales, particularmente ratones, ayudaron a iluminar cómo las interrupciones de los relojes circadianos del cuerpo pueden conducir a la obesidad y a otras condiciones metabólicas. Un estudio seminal realizado en 2005 mostró que los ratones con mutaciones en un gen circadiano llamado Clock se convierten en obesos incluso cuando se alimentan con una dieta típica de ratones y desarrollan signos de síndrome metabólico, incluyendo colesterol alto, glucosa alta y producción insuficiente de insulina. También duermen alrededor de 2 horas menos y alteran los patrones de alimentación. Mientras que los ratones típicos comen principalmente durante sus horas activas por la noche, los ratones mutantes dividen su consumo de alimentos casi igual entre las horas de luz y las horas oscuras. El aumento de peso en los animales mutantes se exacerba cuando se alimentan con una dieta rica en grasas.

Otro estudio mostró que los ratones típicos alimentados con una dieta rica en grasas durante el día, cuando normalmente duermen, ganaban mucho más peso que los ratones alimentados con la misma dieta durante la noche durante sus horas normales de vigilia. Cuando los científicos observaron lo que estaba ocurriendo con los patrones circadianos de expresión génica en los ratones que comían a horas impares del día, encontraron que el SCN permanecía sincronizado al ciclo de 24 horas de día y noche, observó Turek. Pero los cambios en los comportamientos de sueño y alimentación rápidamente interrumpen y “enfrían” los ritmos circadianos de la expresión génica en los órganos periféricos a pesar de que los relojes centrales estén sintonizados. "Cuando los osciladores periféricos no están sincronizados con el oscilador central, el metabolismo trastornado produce aumento de peso y desarrollo de intolerancia a la glucosa", explicó Van Cauter.

Los seres humanos fuera de sincronía

Los seres humanos no son inmunes al tipo de interrupciones del reloj documentado en ratones. Décadas de estudios epidemiológicos muestran que los trabajadores con turnos nocturnos u otros horarios fuera de sincronía con el ciclo de luz y oscuridad tienen un mayor riesgo de aumento de peso y diabetes. Las mutaciones genéticas en los genes del reloj humano se han asociado con la obesidad y la enfermedad metabólica. Por el contrario, una variación en el gen que codifica el receptor de melatonina se ha relacionado con un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2.

Incluso aquellos sin mutaciones genéticas u horarios inusuales pueden estar en riesgo de alteraciones del reloj. Gracias a la contaminación lumínica y al creciente uso nocturno de lámparas y dispositivos electrónicos que emiten las mismas longitudes de onda de luz que el sol, muchas personas, por lo demás sanas, pueden experimentar alteraciones del sueño o perturbaciones circadianas.

"Vivimos en una sociedad donde el sueño no se respeta", dijo Van Cauter. Pero el sueño, los ritmos circadianos y el metabolismo constituyen una "tríada inseparable", observó.

Se ha demostrado que el sueño insuficiente tiene un impacto nocivo en la tolerancia a la glucosa en muchas poblaciones, incluyendo adultos sanos, niños, pacientes hospitalizados y en aquellos con diabetes, señaló. También se ha demostrado que reduce la tasa metabólica en reposo a un grado suficientemente grande que podría traducirse en una ganancia de peso de 5,700 kg en un solo año. La restricción del sueño también aumenta el hambre, señaló Van Cauter. Pero restaurar el sueño normal puede ayudar a revertir estos efectos nocivos. "El trabajo hasta ahora sugiere que estar privado de sueño y pretender perder peso son contradictorios", dijo. "Para optimizar la pérdida de peso, es necesario dormir." Una creciente apreciación de la importancia de la biología circadiana ha llevado a un impulso para comenzar a desarrollar intervenciones clínicas que aprovechan la biología circadiana para restaurar la salud metabólica.

En 2015, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del Riñón (NIDDK) organizó un taller que reunió a los principales investigadores circadianos con investigadores metabólicos. La NIDDK también se han asociado con otros institutos para solicitar propuestas de investigación clínica sobre cómo los ritmos circadianos afectan la obesidad, la diabetes y otras enfermedades. "Estamos tratando de alentar a los investigadores no solo a hacer un trabajo metabólico en profundidad, sino también a probar la terapéutica", dijo Karen Teff, PhD, directora de programa en la división de NIDDK de diabetes, obesidad y metabolismo.

Intervenciones Prácticas

Los médicos pueden estar abrumados por la perspectiva de recopilar información para evaluar si sus pacientes necesitan un ajuste del reloj. Sin embargo, los estudios clínicos preliminares que se están llevando a cabo constituirían herramientas prácticas para la evaluación e intervenciones bastante sencillas. Panda y sus colegas han creado una aplicación de teléfono móvil llamada myCircadianClock que ayuda a las personas a seguir sus patrones de comer, dormir y actividad, así como cuando toman medicamentos o suplementos. Han comenzado a inscribir a los participantes en un estudio de la aplicación con el objetivo de recopilar 2 semanas de datos de alrededor de 10000 personas. Buscarán tendencias en los datos para determinar si pueden crear estándares de referencia que los médicos podrían usar para identificar a los pacientes con disturbios relacionados con el reloj. "Los médicos están acostumbrados a observar la presión arterial y el nivel de azúcar en la sangre en comparación con el nivel de referencia", explicó Panda. "Si se llega a una simple regla de directrices para [los indicadores circadianos como comer o dormir] para los médicos, eso ayudará a los pacientes."

El intervalo entre comidas es uno de los factores que el equipo ha examinado. El equipo descubrió que aproximadamente la mitad de los 156 participantes que usaban la aplicación en un estudio inicial comían durante más de 15 horas al día, con más de un tercio de las calorías consumidas después de las 6 de la tarde. Los estudios realizados con ratones habían demostrado que restringir la alimentación a 8, 9 o 12 horas durante los períodos activos tenía efectos beneficiosos sobre el peso, el metabolismo y los ritmos circadianos, incluso con una dieta rica en grasas. Así que Panda y sus colegas realizaron un estudio piloto de 16 semanas con 8 de los usuarios de la aplicación que tenían un intervalo de comer más de 14 horas. Se pidió a los usuarios que restringieran la comida a un período de 10 a 12 horas al día. Los participantes redujeron sus intervalos alimenticios y, en promedio, perdieron alrededor de 7 libras.

También informaron dormir mejor, tomar menos snacks y volverse menos tolerantes con los alimentos muy dulces. Un participante envió un mensaje por correo electrónico para decir que sentía que la comida con restricciones de tiempo es "la mejor dieta porque no le priva de sus comidas favoritas y sigue perdiendo peso". "Creemos que el tiempo es algo que todo el mundo puede seguir", dijo Panda. Los investigadores planean desarrollar aún más la aplicación para crear un "informe de estilo de vida" que puede ser un punto de partida para las entrevistas médicos con sus pacientes. Por ejemplo, si el informe muestra que un paciente consume una gran cantidad de calorías en forma de alcohol y comida chatarra después de las 8 pm, esa persona puede decidir restringir comer o beber después de las 8 pm.

Aunque se necesita mucho trabajo para verificar el potencial de las comidas con restricciones de tiempo y otras intervenciones circadianas dirigidas, Teff señaló que no comer después de la cena probablemente sea beneficioso.

Los individuos gradualmente deben reducir su ventana horaria de comer.

"Es un consejo dietético y nutricional básico para las personas con diabetes u obesidad, pero potencialmente encaja en la teoría circadiana", dijo Teff.

Panda aconsejó que las personas, particularmente aquellas en riesgo de hipoglucemia, no comiencen ninguna forma de ayuno sin la supervisión del médico. También sugirió que los individuos gradualmente deben reducir su ventana de comer.

Otros esfuerzos buscan cómo los médicos pueden prevenir los trastornos del sueño y los problemas metabólicos relacionados con la interrupción circadiana.

El sueño en los pacientes hospitalizados

El estudio Potenciar el Personal para Actuar (SIESTA) está en curso para evaluar si la formación del personal del hospital para ayudar a los pacientes hospitalizados a dormir mejor en realidad mejorará el sueño de los pacientes. "El hospital en sí es un experimento de restricción del sueño, de privación del sueño y de interrupción del sueño", dijo Van Cauter.

Pero el personal del hospital puede tomar medidas sencillas para ayudar a los pacientes a dormir, dijo. Por ejemplo, pueden intervenir por tandas programadas (horarios de controles) durante el día, hablar en voces más bajas por la noche, o incluso dejar de lado el tiempo cada noche cuando las interrupciones del paciente se minimizan.

Todos los médicos deben pasar unos minutos preguntando a los pacientes acerca de sus hábitos de sueño porque el sueño pobre podría disminuir la eficacia de las terapias, sugirió Van Cauter. Señaló que se dispone de cuestionarios breves y validados sobre los patrones de sueño.

"El sueño debe ser considerado un pilar de la salud junto con la nutrición y el ejercicio", dijo Van Cauter. "Es muy importante examinar la posibilidad de que la optimización del sueño podría ser una intervención de estilo de vida que podría tener más éxito que la restricción dietética o el ejercicio. Es una cosa más que la gente puede hacer".

Resumen audiovisual del artículo