sábado, 8 de junio de 2019

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (PDQ®) 4/12 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil

Se considera que la leucemia ya está diseminada por el sistema hematopoyético en el momento del diagnóstico, incluso en los niños que presentan al inicio leucemia mieloide aguda (LMA) con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos o mieloides). Si estos niños no reciben quimioterapia sistémica, siempre surge una LMA después de meses o años. Es posible que la LMA invada tejidos no hematopoyéticos (extramedulares) como las meninges, el parénquima encefálico, los testículos, los ovarios o la piel (leucemia cutánea). La leucemia extramedular es más frecuente en los lactantes que en los niños grandes con LMA.[1]
La LMA infantil se diagnostica cuando hay más de 20 % de blastocitos en la médula ósea. Los blastocitos tienen las características morfológicas e histoquímicas de uno de los subtipos de LMA de la clasificación French-American-British (FAB). También se puede establecer el diagnóstico con una biopsia de un cloroma. Para efectos del tratamiento, se considera que los pacientes con anomalías citogenéticas clonales que se suelen relacionar con la LMA, como t(8:21)(RUNX1-RUNX1T1), inv(16)(CBFB-MYH11), t(9;11)(MLLT3-KMT2A)) o t(15;17)(PML-RARA), y con menos de 20 % de blastocitos en la médula ósea, tienen LMA en lugar de un síndrome mielodisplásico.[2]
En los Estados Unidos, la remisión completa (RC) se ha definido de forma tradicional mediante criterios morfológicos como los siguientes:
  • Recuentos de sangre periférica (recuento de glóbulos blancos [GB], recuento diferencial [recuento absoluto de neutrófilos >1000/μl] y recuento de plaquetas >100 000/μl) que aumentan y se acercan a los valores normales.
  • Médula moderadamente hipocelular o con celularidad normal de menos de 5 % de blastocitos.
  • No hay signos o síntomas clínicos de enfermedad, incluso en el sistema nervioso central (SNC) ni en otros sitios extramedulares.[3]
Para la LMA se emplean otras definiciones de remisión de acuerdo con las características morfológicas debido a la mielodepresión que causa la quimioterapia intensiva; estas características son la RC con recuperación incompleta de las plaquetas y la RC con recuperación incompleta de la médula (usualmente del recuento absoluto de neutrófilos). Aunque el uso de la recuperación incompleta de las plaquetas se traduce en una respuesta importante desde el punto de vista clínico, la definición tradicional de RC sigue siendo el criterio de referencia porque los pacientes en RC tienen mayor probabilidad de supervivencia prolongada que quienes tienen una recuperación incompleta de las plaquetas.[4]
El logro de una médula ósea hipoplásica (usando criterios morfológicos) suele ser el primer paso para la remisión de la LMA, excepto en el subtipo M3 (leucemia promielocítica aguda [LPA]), pues a menudo no se necesita una fase de médula hipoplásica antes de la remisión de la LPA. Además, la recuperación temprana de la médula en cualquier subtipo de LMA quizá sea difícil de diferenciar de una leucemia persistente, aunque la aplicación de la inmunofenotipificación por citometría de flujo o pruebas citogenéticas o moleculares facilita esta diferenciación. Es imprescindible la correlación de los recuentos de células sanguíneas y el estado clínico antes de emitir el dictamen definitivo de los resultados de las observaciones iniciales en la médula ósea de la LMA.[5] Si se duda de los resultados, se debe repetir la aspiración de la médula ósea al cabo de 1 o 2 semanas.[1]
Además de las características morfológicas, se usan metodologías más precisas (por ejemplo, citometría de flujo multiparamétrica o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [RCP-RT]) con el fin de evaluar la respuesta y se ha observado que tiene mayor importancia pronóstica que las características morfológicas. (Para obtener más información sobre estas metodologías, consultar la sección de este sumario sobre Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil).

Abordaje de tratamiento

La piedra angular del abordaje terapéutico es la administración sistémica de quimioterapia combinada.[6] Se están probando abordajes que incluyen estratificación por grupos de riesgo y terapias dirigidas de tipo biológico con el fin de mejorar el tratamiento antileucémico mientras se evita afectar el tejido sano.[7] El tratamiento óptimo de la LMA exige el control de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del SNC, por lo general con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento de la LMA infantil; no obstante, hasta el momento no se ha observado que contribuya de manera directa a mejorar la supervivencia. Los pacientes no necesitan irradiación del SNC, ni como profilaxis ni para quienes exhiben al inicio leucemia en el líquido cefalorraquídeo que se elimina después de la quimioterapia intratecal o sistémica.
Por lo general, el tratamiento se divide en las dos fases siguientes:
  • Inducción (para inducir la remisión).
  • Consolidación o intensificación posterior a la remisión (para reducir el riesgo de recaída).
Es posible que el tratamiento posterior a la remisión incluya varios ciclos de quimioterapia intensiva o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico. Por ejemplo, en los ensayos en curso del Children’s Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) se utilizan regímenes de quimioterapia similares que constan de 2 ciclos de quimioterapia de inducción seguidos de otros 2 ciclos de quimioterapia de intensificación.[8,9]
La terapia de mantenimiento no se incluye en la mayoría de los protocolos de LMA infantil porque en dos ensayos clínicos aleatorizados no se logró demostrar un beneficio de esta terapia cuando se administra después de una quimioterapia intensiva contemporánea.[10,11] La excepción a esta generalización es la LPA, porque se observó que la terapia de mantenimiento mejora la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) cuando se combinan el ácido transretinoico total (ATRA) con quimioterapia.[12] En algunos estudios de pacientes adultos con LPA, incluso en estudios en los que se usó tratamiento con trióxido de arsénico, no se observó beneficio del mantenimiento.[13,14]
Es fundamental vigilar la presencia de complicaciones agudas y a largo plazo en los niños con LMA. Los abordajes contemporáneos de tratamiento de la LMA por lo general se vinculan con mielodepresión prolongada y grave con complicaciones relacionadas. Los niños con LMA deben recibir una atención dirigida por oncólogos pediatras en centros oncológicos u hospitales con instalaciones apropiadas para brindar cuidados de apoyo (por ejemplo, productos sanguíneos especializados; cuidados intensivos pediátricos; servicios de apoyo emocional y del desarrollo). A medida que se mejoran los cuidados médicos de apoyo, las muertes por causas tóxicas constituyen una proporción menor de los fracasos terapéuticos iniciales en comparación con el pasado.[8] En los ensayos más recientes del COG se notificó una incidencia de 11 a 13 % para el fracaso en obtener una remisión debido a enfermedad resistente al tratamiento y solo 2 a 3 % de muertes por causas tóxicas durante los dos ciclos de inducción.[15,16]
Los niños que reciben tratamiento por una LMA viven más y necesitan una vigilancia minuciosa de los efectos secundarios del tratamiento del cáncer porque estos pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. Las dosis acumuladas altas de antraciclinas requieren vigilancia a largo plazo del funcionamiento cardíaco. El uso de algunas modalidades se ha reducido; entre ellas, la irradiación corporal total con TCMH porque aumenta el riesgo de retraso del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, formación de cataratas y neoplasias malignas secundarias.[17] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Supervivencia y secuelas adversas tardías o el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Factores pronósticos de la leucemia mieloide aguda infantil

Los factores pronósticos de la LMA infantil se clasifican de la siguiente manera:

Factores de riesgo del anfitrión

  • Edad: en varios informes publicados desde el año 2000 se identificó la edad más avanzada como un factor de pronóstico adverso.[9,18-22] El efecto de la edad no es muy grande con respecto a la supervivencia general, pero hay uniformidad en la observación de que los desenlaces adversos que tienen los adolescentes en comparación con los niños pequeños son ante todo producto del aumento en la mortalidad por causas tóxicas.[23]
    Aunque el desenlace para los lactantes con LLA sigue siendo inferior al de los niños mayores, el desenlace para los lactantes con LMA es similar al de los niños mayores cuando se tratan con regímenes de LMA estándar.[18,24-26] Se ha notificado que los lactantes tienen una supervivencia a 5 años de 60 a 70 %, aunque con aumento de la toxicidad relacionada con el tratamiento; en particular, durante la inducción.[18,24-27]
  • Raza o etnia: en los estudios del Children's Cancer Group (CCG) CCG-2891 y COG-2961 (NCT00002798), los niños de origen caucásico tuvieron tasas de SG más altas que los niños afroamericanos e hispanos.[20,28] También se observó una tendencia a tasas de supervivencia más bajas para los niños afroamericanos en comparación con los niños caucásicos entre quienes recibieron tratamiento en los ensayos clínicos de LMA del St. Jude Children’s Research Hospital.[29]
  • Síndrome de Down: por lo general, los niños con síndrome de Down que presentan LMA tienen una supervivencia favorable.[30-32] El pronóstico es particularmente bueno (supervivencia sin complicaciones de más de 80 %) para los niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico, que es el grupo de edad que incluye a la gran mayoría de los pacientes con síndrome de Down que tienen LMA.[33-35]
  • Índice de masa corporal: en el estudio COG-2961 (NCT00002798), la obesidad (índice de masa corporal por encima del percentil 95 según la edad) predijo una supervivencia más corta.[20,36] La mortalidad prematura relacionada con el tratamiento, en su mayoría por complicaciones infecciosas, explicó esta supervivencia más baja.[36] La obesidad se relacionó con una supervivencia más baja en los niños con LMA, sobre todo por una tasa más alta de infecciones mortales durante las frases iniciales del tratamiento.[37]

Factores de riesgo de la leucemia

  • Recuento de glóbulos blancos (GB): se ha observado de manera uniforme que el recuento de GB en el momento del diagnóstico se relaciona de manera inversa con la supervivencia.[9,38-40] Los pacientes que tienen recuentos altos de leucocitos durante la presentación inicial tienen un riesgo más alto de padecer de complicaciones pulmonares y del SNC; además, tienen un riesgo más alto de morir durante la inducción.[41]
    En la LPA, se usa solo el recuento de GB en el momento del diagnóstico inicial para diferenciar la LPA de riesgo estándar y riesgo alto. Un recuento de GB de 10 000 células/μl o más implica riesgo alto, y estos pacientes tienen un riesgo elevado de muerte prematura y recaída.[42]
  • Subtipo FAB: las relaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables.
    • Subtipo M3. El subtipo M3 (LPA) tiene un desenlace favorable en los estudios en los que se usa ATRA en combinación con quimioterapia y consolidación con trióxido de arsénico.[42-45]
    • Subtipo M7. En algunos estudios se indicó que el desenlace es relativamente precario para el subtipo M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes que no tienen síndrome de Down;[30,46] sin embargo, en otros informes se indica un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes cuando se usan abordajes de tratamiento contemporáneos.[8,47,48]
      En un estudio retrospectivo de pacientes con subtipo M7 sin síndrome de Down que tenían muestras disponibles para análisis molecular, la presencia de anomalías genéticas específicas (CBFA2T3-GLIS2 [inv(16)(p13q24) críptica], NUP98-KDM5A4 [JARIDIA], t(11;12)(p15;p13), reordenamientos de KMT2A [MLL] y monosomía 7) se relacionó con un desenlace significativamente más precario que para otros pacientes del subtipo M7.[49,50] Por el contrario, 10 % de los pacientes con LMCA sin síndrome de Down con mutaciones en GATA1 presentan un desenlace favorable si no se encuentran genes de fusión con pronóstico desfavorable, como en los pacientes que exhiben un reordenamiento de HOX.[50]
    • Subtipo M0. El M0, o subtipo con diferenciación mínima, se ha relacionado con un desenlace precario.[51]
  • Enfermedad en el SNC: el compromiso del SNC en el momento del diagnóstico se clasifica según la presencia o ausencia de blastocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), como se explica a continuación:
    • SNC1: LCR sin blastocitos en la citospina, de manera independiente del recuento de GB en el LCR.
    • SNC2: LCR con menos de 5 GB/μl y con blastocitos en la citospina.
    • SNC3: LCR con 5 o más GB/μl y blastocitos en la citospina en una muestra de punción atraumática (<100 GR/μl) o una punción traumática que exhibe una proporción de GB/GR en el LCR igual o superior al doble de la proporción en sangre periférica. La enfermedad SNC3 también abarca a los pacientes con signos clínicos de leucemia en el SNC (por ejemplo, parálisis de un nervio craneal, compromiso encefálico u ocular, indicios radiográficos de cloroma intracraneal o intradural).
      La enfermedad SNC2 se ha observado en cerca de 13 a 16 % de los niños con LMA y la enfermedad SNC3 en 11 a 17 % de los niños con LMA.[52,53] En los estudios, se observó de manera variable que los pacientes con SNC2/SNC3 son más jóvenes, a menudo tienen hiperleucocitosis, y una incidencia más alta de t(9;11), t(8;21) o inv(16).[52,53]
      Si bien el compromiso del SNC (SNC2 o SNC3) en el momento del diagnóstico no se correlaciona con la SG en la mayoría de los estudios, en un análisis del COG con niños de LMA inscritos entre 2003 y 2010 en dos ensayos consecutivos e idénticos sobre el tratamiento de base, se encontró que el compromiso del SNC, en especial, el estado SNC3, se relacionó con desenlaces inferiores; incluso con una tasa de remisión completa, SSC, supervivencia sin enfermedad y aumento del riesgo de recaída con compromiso del SNC.[53] En otro ensayo se observó que se relaciona con un aumento de riesgo de recaída aislada en el SNC.[54] Por último, en el estudio del COG no se encontró un efecto adverso en el desenlace final de las punciones lumbares traumáticas en el momento del diagnóstico.[53]
  • Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares también se relacionan con el pronóstico. (Para obtener información detallada, consultar la subsección de este sumario sobre Evaluación molecular en la sección sobre Evaluación histoquímica, inmunofenotípica y molecular de la leucemia mieloide aguda infantil). Las características citogenéticas y moleculares que ahora se usan en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento son las siguientes:
    • Favorable: inv(16)/t(16;16) y t(8;21), t(15;17) y mutaciones bialélicas en CEBPA y mutaciones en NPM1.
    • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q), anomalías de 3q y FLT3-ITD con proporción alélica alta.[55,56]

Factores de riesgo de la respuesta terapéutica

  • Respuesta al tratamiento o enfermedad residual mínima (ERM): la respuesta temprana a la terapia, que por lo general se evalúa después del primer ciclo de terapia de inducción, es un factor que predice el desenlace y se evalúa mediante un examen morfológico estándar de la médula ósea,[38,57] análisis citogenético,[58] hibridación fluorescente in situ, o técnicas más sofisticadas para identificar la ERM (por ejemplo, citometría de flujo multiparamétrica, RCP-RT cuantitativa).[59-63] En múltiples grupos se observó que el grado de la ERM después de un ciclo de terapia de inducción es un factor independiente que permite predecir el pronóstico.[59,61-65]
    Los abordajes moleculares para evaluar la ERM en la LMA (por ejemplo, el uso de la RCP-RT cuantitativa) han sido difíciles de aplicar debido a la heterogeneidad genómica de la LMA infantil y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. La detección mediante RCP-RT cuantitativa de los transcritos de la fusión RUNX1-RUNX1T1 (AML1-ETO) puede predecir con eficacia una tasa más alta de recaída para los pacientes en remisión clínica.[66-69] Otras alteraciones moleculares, como las mutaciones en NPM1[70] y los transcritos de la fusión CBFB-MYH11, [71] también se han empleado con éxito como marcadores moleculares específicos de la leucemia en los ensayos de ERM; para estas alteraciones, el grado de ERM tiene importancia pronóstica. La presencia de FLT3-ITD mostró ser discordante en el momento del diagnóstico y la recaída, aunque cuando persiste (con frecuencia, en relación con un cociente alélico alto en el momento del diagnóstico) puede ser útil para detectar una leucemia residual.[72]
    En la LPA, la detección de la ERM al final de la terapia de inducción carece de importancia pronóstica; es probable que se relacione con la demora en la eliminación de las células leucémicas en diferenciación destinadas a desparecer después de un tiempo.[73,74] No obstante, el comportamiento cinético de la remisión molecular después de completar la terapia de inducción tiene carácter pronóstico: la persistencia de enfermedad mínima después de tres ciclos de terapia anticipa un mayor riesgo de recaída.[74-76]
    Los métodos de citometría de flujo han resultado útiles para detectar la ERM y sirven para detectar los blastocitos leucémicos a partir de la expresión de antígenos de superficie anómalos que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales. En un estudio del CCG con 252 pacientes pediátricos de LMA en remisión morfológica, se observó en un análisis multivariante que la ERM según la evaluación de citometría de flujo fue el factor pronóstico más sólido para predecir el desenlace.[59] En otros informes se confirmó tanto la utilidad de los métodos citométricos de flujo para la detección de la ERM en el entorno de la LMA infantil como la importancia pronóstica de la ERM en diferentes momentos después de empezar el tratamiento.[61,62,64]

Sistemas de clasificación del riesgo

En los ensayos clínicos de niños con LMA, varios grupos cooperativos han usado la clasificación del riesgo para asignar el tratamiento. En el COG, un abordaje relativamente reciente es clasificar las opciones terapéuticas a partir de los factores de riesgo de los pacientes que no tienen LPA ni síndrome de Down. La clasificación se obtuvo de manera directa de las observaciones de SSC y SG del ensayo MRC AML 10 [57] y se aplicó después de acuerdo con la capacidad del paciente pediátrico para someterse a reinducción y obtener una remisión completa, así como de la SG después de la primera recaída.[77]
A continuación, se presentan los ensayos del COG en los que se usa un sistema de clasificación del riesgo para estratificar las opciones de tratamiento:
  1. En el COG AAML0531 (NCT00372593), el primer ensayo del COG en el que se estratificó el tratamiento según el grupo de riesgo, se estratificó a los pacientes en tres grupos de riesgo según las características citogenéticas en el momento del diagnóstico y la respuesta después de la inducción 1.[16]
    • Los pacientes de riesgo bajo eran aquellos con diagnóstico de LMA con factor de unión nuclear (t(8;21) o inv(16)).
    • Los pacientes de riesgo alto eran quienes exhibían monosomía 7, monosomía 5 o del5q, anomalías del cromosoma 3, o respuesta inadecuada a la terapia de inducción 1, y que presentaban características morfológicas de blastocitos leucémicos en la médula (>15 %).
    • El resto de los pacientes se asignó a la categoría de riesgo intermedio.
    • Esto produjo una distribución de 24 % para el riesgo bajo, 59 % para el riesgo intermedio, y 17 % para el riesgo alto.
  2. En el ensayo posterior del COG, COG-AAML1031 (NCT01371981), los grupos de riesgo se restringieron a dos a partir de la observación de que los pacientes de la categoría de riesgo intermedio se podrían definir de manera más específica y con mayor valor pronóstico si se agregaba la identificación de la ERM por citometría de flujo multiparamétrica.[78]
    • Los pacientes con características citogenéticas o de genética molecular que no otorgaban información importante (es decir, riesgo intermedio tradicional) y que no tenían ERM (<0,1 %) se incluyeron en la categoría de riesgo bajo.
    • Los pacientes con ERM (≥0,1 %) se incluyeron en la categoría de riesgo alto.
  3. En el COG-AAML1031, la estratificación del estudio se basó además en las características citogenéticas, los marcadores moleculares y la ERM durante la recuperación de la médula ósea después de la posinducción 1; se dividió a los pacientes en grupos de riesgo bajo o de riesgo alto de la siguiente manera:
    1. El grupo de riesgo bajo incluyó a cerca de 73 % de los pacientes, tuvo una SG prevista de casi 75 % y se definió de la siguiente manera:
      • inv(16), t(8;21), mutaciones en el gen de la nucleofosmina (NPM) o mutaciones en CEBPA con independencia de la ERM u otras características citogenéticas.
      • Características citogenéticas de riesgo intermedio (definidas como ausencia de características citogenéticas de riesgo bajo o riesgo alto), sin ERM (<0,1 % por citometría de flujo) al final de la inducción 1.
    2. El grupo de riesgo alto incluyó al 27 % de los pacientes restantes, presentó una SG prevista de casi 35 % y se definió de la siguiente manera:
      • Proporción alélica alta de expresión de FLT3-ITD con cualquier estado de ERM.
      • Monosomía 7 con cualquier estado de ERM.
      • Monosomía 5/del(5q) con cualquier estado de ERM.
      • Características citogenéticas de riesgo intermedio con ERM al final de la inducción 1.
      Cuando los factores de riesgo se contradecían entre sí, se usó el siguiente Cuadro basado en datos probatorios (consultar el Cuadro 7).
      Cuadro 7. Evaluación de riesgo en AAML1031a,b
      AMPLIAR
      Evaluación de riesgo:Riesgo bajoRiesgo alto
       Grupo de riesgo bajo 1Grupo de riesgo bajo 2Grupo de riesgo alto 1Grupo de riesgo alto 2Grupo de riesgo alto 3
      aLos grupos se basan en la combinación de factores de riesgo que se encuentran en cualquier paciente individual.
      bLa letra en negrita indica el factor de riesgo dominante en la asignación del grupo de riesgo.
      cNPM1, CEBPA, t(8;21), inv(16).
      dMonosomía 7, monosomía 5, del(5q).
      Proporción alélica de FLT3-ITDBaja/negativaBaja/negativaAltaBaja/negativaBaja/negativa
      Marcadores moleculares de riesgo favorablecPresentesAusentesCualquieraAusentesAusentes
      Marcadores citogenéticos de riesgo desfavorabledCualquieraAusenteCualquieraPresenteAusente
      Enfermedad residual mínimaCualquieraNegativaCualquieraCualquieraPositiva
Al grupo de pacientes de riesgo alto se los dirige a recibir un trasplante del donante más apropiado una vez que alcanzan la primera remisión. A los pacientes del grupo de riesgo bajo se les indica proseguir con un trasplante cuando recaen. Está pendiente el análisis de validación de este abordaje.[62,79]
Los factores de riesgo que se usan para la estratificación varían según los grupos de ensayos cooperativos de niños y adultos; la importancia del efecto sobre el pronóstico de determinado factor de riesgo quizás varíe de acuerdo con la terapia de base que se use. Otros grupos cooperativos pediátricos usan solo algunos factores o usan todos los factores; por lo general, eligen los factores de riesgo que se han podido reproducir en múltiples ensayos clínicos y, a veces, incluyen otros factores de riesgo que ya usaron antes en su propio abordaje de estratificación de grupos de riesgo.
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