Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (PDQ®) 5/12 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil

En esta sección

• Terapia de inducción
  • Quimioterapia
  • Gemtuzumab ozogamicina
  • Cuidados médicos de apoyo
  • Fracaso de la inducción (leucemia mieloide aguda resistente al tratamiento)
  • Sarcoma granulocítico o cloroma
• Profilaxis del sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda
• Terapia de posremisión de la leucemia mieloide aguda
  • Quimioterapia
  • Trasplante de células madre hematopoyéticas
  • Ensayos clínicos en curso
• Leucemia mieloide aguda recidivante o resistente al tratamiento y otras neoplasias malignas mieloides
  • Leucemia mieloide aguda infantil recidivante
  • Leucemia mieloide aguda infantil resistente al tratamiento (fracaso de la inducción)
  • Ensayos clínicos en curso

Los principios generales del tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan a continuación, y se siguen de un análisis más específico del tratamiento de los niños con síndrome de Down y leucemia promielocítica aguda (LPA).

Las tasas de supervivencia general (SG) han mejorado en los últimos 30 años para los niños con LMA, las tasas de supervivencia a 5 años ahora oscilan entre 55 y 65 %.[1-5] Las tasas generales de inducción a la remisión general son de casi 85 a 90 %; las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) desde el momento del diagnóstico oscilan entre 45 y 55 %.[2-5] No obstante, hay un intervalo amplio de desenlaces para los diferentes subtipos biológicos de LMA (para obtener más información consultar, las secciones de este sumario sobre Evaluación molecular y Sistemas de clasificación de riesgo); después de tener en cuenta factores biológicos específicos de la leucemia, el desenlace previsto para cualquier paciente quizá sea mucho mejor o peor que el desenlace general para la población general de niños con LMA.

Terapia de inducción

Los protocolos contemporáneos para la LMA infantil producen tasas de remisión completa (RC) de 85 a 90 %.[6-8] Cerca de 2 a 3 % de los pacientes mueren durante la fase de inducción; la mayoría por complicaciones relacionadas con el tratamiento.[6-9] Para lograr una RC, por lo general se necesita inducir una aplasia pronunciada de la médula ósea (excepto para el subtipo M3 de LPA) con regímenes de quimioterapia combinada. Dado que la quimioterapia de inducción produce una mielodepresión grave, es posible que la morbilidad y la mortalidad por infección o hemorragia durante el periodo de inducción sean significativas.

Las opciones de tratamiento para los niños con LMA durante la fase de inducción son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Gemtuzumab ozogamicina.
3. Cuidados médicos de apoyo.

Quimioterapia

Los dos fármacos más eficaces e imprescindibles que se usan para inducir la remisión en niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de terapia de inducción que se usan con más frecuencia en pediatría incluyen la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos como el etopósido o la tioguanina.[3,10,11]

Datos probatorios (régimen de quimioterapia de inducción):

1. En el ensayo del United Kingdom Medical Research Council (MRC) AML10, se comparó la inducción con citarabina, daunorrubicina y etopósido (ADE) versus citarabina, daunorrubicina y tioguanina (DAT).[12]
   • En los desenlaces, no se observaron diferencias entre los grupos de tioguanina y etopósido en la tasa de remisión o supervivencia sin enfermedad (SSE), aunque el régimen con tioguanina se relacionó con aumento de la toxicidad.
2. En el ensayo MRC AML15 se demostró que la inducción con daunorrubicina y citarabina (DA) produjo tasas de supervivencia equivalentes cuando se la comparó con la inducción con ADE.[13]

La antraciclina que se ha usado con mayor frecuencia en los regímenes de inducción para los niños con LMA es la daunorrubicina,[3,10,11] aunque también se han usado la idarrubicina y la antracenodiona mitoxantrona.[6,14,15] En ensayos clínicos aleatorizados se intentó determinar si cualquier otra antraciclina o antracenodiona es superior a la daunorrubicina como un componente de la terapia de inducción para los niños con LMA. En ausencia de datos convincentes de que otra antraciclina o mitoxantrona produce resultados superiores a la daunorrubicina cuando se administra en una dosis equitóxica, la daunorrubicina continúa siendo la antraciclina que se usa con mayor frecuencia durante la terapia de inducción en niños con LMA en los Estados Unidos.

Datos probatorios (antraciclina):

1. En el estudio AML-BFM 93 del grupo alemán Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se evaluó la citarabina y el etopósido combinadas con la daunorrubicina o la idarrubicina (ADE o AIE).[11,14]
   • Se observaron SSC y SG similares para ambos tratamientos de inducción.
2. En el ensayo clínico MRC-LEUK-AML12 (NCT00002658), se estudió la inducción con citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE) en niños y adultos de LMA comparada con un régimen similar en el que se usó daunorrubicina (ADE).[6,16]
   • Para todos los pacientes, se observó que el régimen MAE redujo el riesgo de recaída, pero el aumento de la tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento de los pacientes que recibieron el régimen MAE llevó a que no se observaran diferencias significativas en la SSE o SG cuando se lo comparó con el régimen ADE.[16]
   • Se observaron resultados similares cuando el análisis se restringió a los pacientes pediátricos.[6]
3. En el ensayo clínico AML-BFM 2004 (NCT00111345), se comparó la daunorrubicina liposomal (L-DNR) con la idarrubicina en una dosis mayor que la dosis equivalente (80 mg/m2 vs. 12 mg/m2 cada día por 3 días) durante la inducción.[17]
   • Las tasas de SG y SSC a 5 años fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
   • La mortalidad relacionada con el tratamiento fue significativamente más baja con L-DNR que con idarrubicina (2 de 257 pacientes vs. 10 de 264 pacientes).

La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. En el estudio CCG-2891, se demostró que la terapia de inducción de programación intensa (ciclos de tratamiento de 4 días separados solo por 6 días) produjo una SSC superior que la terapia de inducción de programación estándar (ciclos de tratamiento de 4 días separados por 2 semanas o más).[18] El MRC intensificó la terapia de inducción al prolongar la duración del tratamiento con citarabina hasta 10 días.[10]

En adultos, otro método para intensificar la terapia de inducción es administrar dosis altas de citarabina. Aunque en los estudios de adultos de edad mediana se indica una ventaja de la terapia de inducción intensificada con dosis alta de citarabina (2–3 g/m2/dosis) en comparación con la dosis estándar de citarabina,[19,20] no se observó un beneficio de usar dosis altas de citarabina en lugar de dosis estándar de citarabina en niños cuando se usó una dosis de citarabina de 1 g/m2 2 veces por día durante 7 días acompañada de daunorrubicina y tioguanina.[21] En otro estudio pediátrico, tampoco se detectó un beneficio de usar dosis altas de citarabina en lugar de las dosis estándar durante la terapia de inducción.[22]

Gemtuzumab ozogamicina

Se han examinado otros abordajes, como el uso de gemtuzumab ozogamicina, debido a que la intensificación adicional de los regímenes de inducción aumenta la toxicidad con poca mejora de la SSC o la SG.

Datos probatorios (gemtuzumab ozogamicina):

1. El Children's Oncology Group (COG) completó una serie de ensayos —un estudio piloto, AAML03P1 (NCT00070174) y un ensayo aleatorizado, AAML0531 (NCT00372593)— en los que se evaluó la incorporación del anticuerpo conjugado anti-CD33 gemtuzumab ozogamicina a la terapia de inducción.[8,9]
   • En el ensayo aleatorizado se encontró una mejora de la SSC, pero no de la SG, cuando se usó gemtuzumab ozogamicina durante el primer ciclo de inducción, en dosis de 3 mg/m2 el día 6; ello obedeció a una reducción en la recaída general después de la remisión y, en especial, en los distintos subgrupos de pacientes. En estos subconjuntos, participaron pacientes con características citogenéticas de riesgo bajo, pacientes con LMA de riesgo intermedio que pasaron a recibir trasplante de células madre (TCM) de un donante emparentado compatible y pacientes con LMA de riesgo alto (proporción alélica alta de FLT3-ITD, >0,4) que, luego, se sometieron a un TCM de cualquier tipo de donante.[23]
   • La intensidad de la expresión de CD33 en las células leucémicas predijo cuáles pacientes se beneficiarían del uso de gemtuzumab ozogamicina en el ensayo clínico COG AAML0531.[24][Grado de comprobación: 1iiD] Los pacientes con intensidad de CD33 que se ubican en los tres cuartiles más altos de la población se beneficiaron del gemtuzumab ozogamicina (mejora del riesgo de recaída, SSE y SSC), mientras que los ubicados en el cuartil más bajo no presentaron una disminución del riesgo de recaída, SSC o SG. Este efecto se observó en los pacientes de los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto.
2. En un análisis retrospectivo del ensayo ALFA-0701 (NCT00927498) con adultos mayores, la expresión alta de CD33 se correspondió con un beneficio más alto del tratamiento gemtuzumab ozogamicina.[25]
3. El receptor de CD33 en las células de la LMA exhibió variación estructural (polimorfismo) que se tradujo en que 51 % de los pacientes expresaba un polimorfismo de un solo nucleótido (PSN) rs12459419 (designado CC); en estos pacientes se produjo una reducción significativa de las recaídas con el uso de gemtuzumab ozogamicina en comparación con los pacientes que no recibieron gemtuzumab ozogamicina (26 vs. 49 %; P < 0,001). La alteración de este PSN produjo una isoforma de CD33 que carece del dominio para la IgV en CD33, sitio al que se une la gemtuzumab ozogamicina y que se usa para el diagnóstico por inmunofenotipificación.[26]
   • Los pacientes con mutación C>T monoalélica o bialélica (fenotipos CT y TT, respectivamente) en este PSN, no presentaron reducción de las recaídas cuando se agregó la terapia con gemtuzumab ozogamicina (incidencia acumulada de recaída a 5 años [IAR], 39 vs. 40 %; P = 0,85).
4. En un metanálisis de cinco ensayos clínicos aleatorizados en los que se evaluó el uso de gemtuzumab ozogamicina para adultos con LMA, se observó lo siguiente:[27]
   • El mayor beneficio de SG se observó en los pacientes con características citogenéticas de riesgo bajo (t(8;21)(q22;q22) e inv(16)(p13;q22)/t(16;16)(p13;q22)).
   • Los pacientes adultos de LMA con características citogenéticas de riesgo intermedio que recibieron gemtuzumab ozogamicina presentaron una mejora significativa, pero más baja, de la SG.
   • No se encontraron datos probatorios de beneficio para los pacientes con características citogenéticas adversas.
   • Hubo discrepancia en los datos probatorios de beneficio para los pacientes con mutaciones FLT3-ITD; en el ensayo francés ALFA-0701 (NCT00927498) se observó tendencia hacia el beneficio, mientras que en el estudio de metanálisis de cinco ensayos no se encontró beneficio.[27,28] En estos ensayos no se evaluaron los desenlaces específicos de la combinación de gemtuzumab ozogamicina seguido de trasplante de células madre que el COG notificó.[23]

Cuidados médicos de apoyo

En los niños con LMA que reciben el tratamiento intensivo contemporáneo, el cálculo de incidencia de las infecciones bacterianas graves es de 50 a 60 %, y el cálculo de incidencia de infecciones fúngicas es de 7,0 a 12,5 %.[29-31] Se han examinado múltiples abordajes en términos de reducción de la morbilidad y mortalidad por infecciones en los niños con LMA.

Factores de crecimiento hematopoyético

En múltiples estudios controlados con placebo se evaluó el uso de los factores de crecimiento hematopoyético como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) durante la terapia de inducción de adultos con LMA con el fin de reducir la toxicidad relacionada con la mielodepresión prolongada.[7,32] En general, en estos estudios se observó una reducción de varios días de la duración de la neutropenia con el uso de G-CSF o GM-CSF [32], pero no se observaron efectos significativos en la mortalidad relacionada con el tratamiento o en la SG.[32] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda en el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos).

No se recomienda el uso profiláctico rutinario de factores de crecimiento hematopoyético para los niños con LMA.

Datos probatorios (factores de crecimiento hematopoyético):

1. En un estudio aleatorizado de niños con LMA en el que se evaluó el G-CSF administrado después de la quimioterapia de inducción, se observó una reducción en la duración de la neutropenia, pero no se observaron diferencias en las complicaciones infecciosas o la mortalidad.[33]
2. Se notificó una tasa de recaída más alta para los niños con LMA que expresan diferenciación defectuosa de la isoforma IV del receptor del G-CSF.[34]

Profilaxis antimicrobiana

En varios estudios se ha respaldado la administración profiláctica de antibacterianos para los niños que se someten a tratamiento de la LMA. En los estudios, incluso en un ensayo aleatorizado prospectivo, se indica un beneficio del uso de profilaxis con antibiótico.

Datos probatorios (profilaxis antimicrobiana):

1. En un estudio retrospectivo del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) con pacientes de LMA, se informó que el uso de cefepima intravenosa (IV) o vancomicina junto con ciprofloxacino oral o una cefalosporina disminuye de manera significativa la incidencia de infecciones bacterianas y sepsis en comparación con los pacientes que solo reciben profilaxis con antibiótico oral o no reciben profilaxis.[35]
2. Los resultados del SJCRH se confirmaron en un estudio posterior.[36]
3. En un estudio retrospectivo del ensayo COG AAML0531 (NCT00372593), se demostraron reducciones significativas de las infecciones bacterianas en sitios estériles y, en particular, de infecciones en sitios estériles con microorganismos grampositivos cuando se usó la profilaxis antibacteriana.[37] En este estudio también se notificó que el uso profiláctico de G-CSF redujo las infecciones bacterianas y por Clostridium difficile.[37]
4. En un estudio en el que se comparó el porcentaje de infecciones sanguíneas o infecciones fúngicas invasivas en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o LMA sometidos a quimioterapia y que recibieron profilaxis con antibacterianos o antifúngicos, se observó una reducción significativa de ambas variables cuando se compararon con un grupo de control histórico que no recibió ningún tipo de profilaxis.[38]
5. En el ensayo prospectivo del COG ACCL0934 para niños que estaban recibiendo quimioterapia intensiva, los pacientes se inscribieron en dos grupos diferentes:pacientes de leucemia aguda (LMA o LLA recidivante) y pacientes sometidos a un trasplante de células madre. Los pacientes con leucemia aguda se asignaron al azar para recibir levofloxacino (n = 96) o no recibir antibiótico profiláctico (n = 99) durante el período de neutropenia en 1 o 2 ciclos de quimioterapia.[39]
   • En un análisis de 195 niños con leucemia aguda se observó una reducción significativa de las bacteriemias (43,4 a 21,9 %, P = 0,001) y de la fiebre neutropénica (82,1 a 71,2 %, P = 0,002) en el grupo de profilaxis con levofloxacino en comparación con el grupo control, sin aumento de las infecciones por hongos, diarrea relacionada con C. difficile o toxicidades osteomusculares.
   • No hubo una disminución significativa de las infecciones graves (3,6 vs. 5,9 %, P= 0,20) y no hubo muertes relacionadas con infecciones bacterianas en ninguno de los dos grupos.
   • La profilaxis con levofloxacino concuerda con las pautas publicadas en 2018 por la American Society of Clinical Oncology y la Infectious Diseases Society of America para pacientes adultos que se consideran en riesgo alto de infección como resultado de una neutropenia (<100 neutrófilos/µl) de más de 7 días.[40]

Profilaxis antifúngica

No se ha estudiado la función de la profilaxis antifúngica en los niños con LMA mediante ensayos aleatorizados prospectivos.

Datos probatorios (profilaxis antifúngica):

1. En dos informes de metanálisis, se indicó que en los pacientes pediátricos con LMA la administración de profilaxis antifúngica durante la neutropenia inducida por el tratamiento o durante el trasplante de médula ósea reduce la frecuencia de las infecciones fúngicas invasivas y, en algunos casos, de la mortalidad no relacionada con recaídas.[41,42]
2. En otro estudio en el que se analizaron 1024 pacientes de LMA tratados en el ensayo clínico del COG AAML0531 (NCT00372593), no se notificó un beneficio de la profilaxis antifúngica en cuanto a las infecciones fúngicas o la mortalidad no relacionada con recaída.[37]
3. No obstante, en múltiples ensayos clínicos aleatorizados de adultos con LMA, se notificaron beneficios significativos del uso de profilaxis antifúngica para reducir las infecciones fúngicas. En dichos estudios, también se compararon los efectos adversos en función del costo; cuando la eficacia de reducir las infecciones fúngicas invasivas se equilibra con estos factores adicionales, el posaconazol, el voriconazol, la caspofungina y la micafungina se consideran opciones aceptables.[38,43-47]

Vigilancia cardíaca

La bacteriemia o septicemia y el uso de antraciclinas se han identificado como importantes factores de riesgo de cardiotoxicidad, que se manifiesta como una reducción de la función ventricular izquierda.[48,49] La vigilancia de la función cardíaca mediante el uso de exámenes seriados durante el tratamiento es un método eficaz para detectar la cardiotoxicidad y ajustar el tratamiento según corresponda. El uso de dexrazoxano cuando se administra una dosis en bolo de antraciclinas puede ser un método efectivo para reducir el riesgo de disfunción cardíaca durante el tratamiento.[50]

Datos probatorios (vigilancia cardiaca):

1. En el ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593), 8,6 % de los pacientes inscritos presentaron una reducción de la función ventricular izquierda durante la terapia del protocolo, con una incidencia acumulativa de la disfunción ventricular izquierda de 12 % dentro de los 5 años de haber completado la terapia.[48]
   • Los factores de riesgo para la disfunción ventricular izquierda durante la terapia incluyeron ser de raza negra, edad avanzada, peso corporal insuficiente y bacteriemia.
   • La disfunción ventricular izquierda afectó de manera desfavorable la SSC a 5 años (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,57; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,16–2,14; P = 0,004) y la SG (CRI, 1,59; IC 95 %, 1,15–2,19; P = 0,005), como resultado sobre todo de la mortalidad no debida a una recaída.
   • Los pacientes que experimentaron disfunción ventricular izquierda durante la terapia, tuvieron un riesgo 12 veces mayor de presentar disfunción ventricular izquierda en los 5 años siguientes a la finalización de la terapia.
2. Se evaluó el uso de dexrazoxano en pacientes inscritos en el ensayo del COG AAML1031 (NCT01371981).[50]
   • Cerca de 10 % de los niños (96 de 1014) recibieron dexrazoxano con cada dosis de antraciclina, en ellos el deterioro de la fracción de eyección fue significativamente más bajo (intervalo de la mediana de cambio absoluto desde el inicio en la fracción de eyección según el curso de tratamiento: 0 a -4,0 versus 0 a -6,4; ambas P < 0,05) y en general disminuyó el riesgo de disfunción sistólica ventricular izquierda temprana (6,3 vs. 19,2 %; riesgo relativo [RR], 0,33; IC 95 %, 0,15–0,72; P = 0,005).
   • Los pacientes que recibieron dexrazoxano obtuvieron una mejoría no significativa de la SSC a 3 años (54,4 vs. 44,2 %, P = 0,070) y de la SG (71,9 vs. 63,0 %, P = 0,093) en comparación con los pacientes que no recibieron dexrazoxano.

Hospitalización

Se ha usado la hospitalización hasta que se logra una recuperación adecuada de los granulocitos (recuento absoluto de neutrófilos o de fagocitos) para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento. El ensayo COG-2961 (NCT00002798) fue el primero en el que se observó una disminución significativa de la mortalidad relacionada con el tratamiento (19 % antes de que se estableciera la hospitalización obligatoria en el ensayo junto con otros cambios de los cuidados de apoyo vs. 12 % después de estos cambios); la SG también mejoró en este ensayo (P <0,001).[3] En otro análisis del efecto de la hospitalización en el que se usó una encuesta de prácticas institucionales rutinarias, se encontró que los pacientes sometidos a hospitalización obligatoria presentaron una disminución no significativa de la mortalidad relacionada con el tratamiento (CRI ajustado, 0,60 [0,26–1,36, P = 0,22]) en comparación con las instituciones que no tienen una política establecida.[37] Aunque no se observó beneficio significativo en este estudio, los autores encontraron limitaciones, como la metodología del estudio (encuesta), la incapacidad de validar los casos y una potencia limitada para detectar diferencias en la mortalidad relacionada con el tratamiento. Para evitar hospitalizaciones prolongadas hasta la recuperación del recuento, en algunas instituciones se usa de manera eficaz la profilaxis con antibióticos IV en pacientes ambulatorios.[36]

Fracaso de la inducción (leucemia mieloide aguda resistente al tratamiento)

El fracaso de la inducción (la presencia morfológica de 5 % o más de blastocitos en la médula ósea al final de todos los ciclos de inducción) se observa en 10 a 15 % de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA). Los desenlaces posteriores para los pacientes con fracaso de la inducción son similares a los de los pacientes con LMA que presentan una recaída temprana (<12 meses después de la remisión).[51,52]

Sarcoma granulocítico o cloroma

El sarcoma granulocítico (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas. Estas acumulaciones pueden ser la única manifestación de una leucemia, aunque esto es infrecuente. En una revisión de tres estudios de LMA dirigidos por el antiguo Children's Cancer Group, menos de 1 % de los pacientes tenían sarcoma granulocítico aislado y 11 % tenían sarcoma granulocítico con enfermedad en la médula ósea en el momento del diagnóstico.[53] Esta incidencia también se observó en el ensayo NOPHO-AML 2004 (NCT00476541).[54]

Se destaca que el paciente que presenta al inicio un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, se debe tratar como si presentara enfermedad sistémica. Los pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben el tratamiento actual para la LMA.[53]

En un estudio de 1459 niños con diagnóstico reciente de LMA, se encontró que la supervivencia de los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario y sarcoma granulocítico en el sistema nervioso central (SNC) fue mejor que la supervivencia de los pacientes con enfermedad en la médula ósea y sarcoma granulocítico en otros sitios, y de los pacientes de LMA sin enfermedad extramedular.[54,55] La mayoría de los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario tienen una anomalía t(8;21), que se ha relacionado con un pronóstico favorable. El uso de la radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes de sarcoma granulocítico que presentan una respuesta completa a la quimioterapia, pero es posible que sea necesaria si el sitio o los sitios del sarcoma granulocítico no muestran respuesta completa a la quimioterapia o para la enfermedad con recidiva local.[53]

Profilaxis del sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda

El compromiso del SNC debido a LMA y su efecto en el pronóstico se planteó antes en la sección de este sumario sobre Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil. La radioterapia o quimioterapia intratecal se han usado para tratar la leucemia del SNC presente en el momento del diagnóstico y para prevenir que aparezca después una leucemia en el SNC. El uso de radiación como profilaxis prácticamente se abandonó porque no se ha documentado beneficio y por sus secuelas a largo plazo.[56] El COG ha usado la citarabina como monoterapia para la profilaxis y el tratamiento en el SNC. En otros grupos se intentó prevenir la recaída en el SNC mediante fármacos adicionales de administración intratecal.

Datos probatorios (profilaxis del sistema nervioso central):

1. En el ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593) se usó citarabina en monoterapia como profilaxis.[57]
   • En los resultados de este abordaje se encontró una incidencia total de recaída en el SNC de 3,9 % en 71 % de los pacientes inscritos que no tenían indicios de leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (SNC1).
   • A los pacientes que tenían manifestaciones mínimas de leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (SNC2 o blastocitos cuando el recuento de GB en el LCR era de <5 células/CGA; 16 % de los pacientes con diagnóstico reciente) se les administró citarabina intratecal 2 veces por semana hasta que se depuró el LCR. De los pacientes con SNC2 en quienes se depuro al inicio su LCR de blastocitos leucémicos (95,8 %), 11,7 % presentaron después manifestaciones de recaída en el SNC.
   • En los pacientes con compromiso SNC3 en el momento del diagnóstico (13 %), para quienes se usó el mismo abordaje de citarabina intratecal adicional 2 veces por semana hasta que se depuró el LCR (con una tasa de éxito de 90,7 %), 17,7 % presentaron después una recaída en el SNC. En estos pacientes con SNC3, incluso después de un análisis multivariante, el riesgo de recaída aislada en el SNC fue significativamente más alto (CRI, 7,82; P = 0,0003).
2. En otras metodologías se incorporan fármacos intratecales adicionales; por ejemplo, la estrategia triple, que es una combinación de citarabina intratecal, hidrocortisona y metotrexato.[58]
   • El SJCRH informó que después de cambiar la estrategia triple (su tratamiento estándar previo) por citarabina en monoterapia, la incidencia de recaída aislada en el SNC aumentó de 0 % (0 de 131 pacientes) a 9 % (3 de 33 pacientes), lo que hizo que se volviera a usar la estrategia triple; con ello, se repitió después la incidencia de recaída en el SNC de 0 % (0 de 79 pacientes).

Terapia de posremisión de la leucemia mieloide aguda

Un problema importante del tratamiento de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es la prolongación de la duración de la remisión inicial con quimioterapia adicional o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Las opciones de tratamiento para los niños con LMA en posremisión son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Trasplante de células madre hematopoyéticas.

Quimioterapia

La quimioterapia posremisión incluye algunos de los fármacos que se utilizan durante la inducción y también se introducen fármacos sin resistencia cruzada y, a menudo, dosis altas de citarabina. En los estudios de adultos con LMA se demostró que la consolidación con un régimen de dosis altas de citarabina mejora los desenlaces en comparación con la consolidación con un régimen de dosis estándar de citarabina; en particular, para los pacientes con los subtipos de LMA con inv(16) y t(8;21).[59,60] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Leucemia mieloide aguda en adultos en remisiónen el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos). Si bien no se han llevado a cabo estudios aleatorizados con niños en los que se evalúe la contribución de las dosis altas de citarabina a la terapia de posremisión, en los estudios en los que se usan controles históricos se indica que la consolidación con un régimen de dosis altas de citarabina mejora el resultado en comparación con terapias de consolidación menos intensivas.[11,61,62]

Todavía no está claro el número óptimo de ciclos de terapia posremisión, pero se sabe que se necesitan por lo menos tres ciclos de terapia intensiva que incluya el ciclo de inducción.[3]

Datos probatorios (número de ciclos de quimioterapia posremisión):

1. En un estudio del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se asignó al azar a pacientes adultos y niños a recibir 4 a 5 ciclos de terapia intensiva. No se observó ventaja en la supervivencia sin recaída ni en la SG al usar 5 ciclos.[6,16][Grado de comprobación: 1iiA]
2. Teniendo en cuenta los datos del MRC, en el ensayo COG AAML1031 (NCT01371981), los pacientes sin riesgo alto tratados sin TCMH durante la primera RC (73 % de todos los pacientes) recibieron cuatro ciclos de quimioterapia (dos ciclos de inducción y dos ciclos de consolidación) en lugar de cinco ciclos (dos ciclos de inducción y tres ciclos de consolidación); los pacientes que no se sometieron a trasplante recibieron cinco ciclos de quimioterapia en los ensayos previos del COG AAML0531 (NCT00372593) y AAML03P1 (NCT00070174).[63]
   • En un análisis retrospectivo, los pacientes tratados sin TCMH en el ensayo COG AAML1031 (4 ciclos de quimioterapia) tuvieron desenlaces significativamente peores que aquellos que recibieron 5 ciclos de quimioterapia en los ensayos AAML0531 o AAML03P1; los desenlaces incluyeron SG más corta (CRI, 1,83; IC 95 %, 1,22–2,74; P = 0,003), SSE más corta (CRI, 1,49; IC 95 %, 1,13–1,97; P = 0,005), y riesgo acumulado de recaída más alto (CRI, 1,42; IC 95 %, 1,08–1,88; P= 0,013).
   • Se encontró una excepción en el subgrupo de riesgo bajo definido según las características citogenéticas o moleculares favorables quienes no tenían enfermedad residual mínima (ERM) al final del ciclo 1 de inducción. Este subconjunto de pacientes presentó desenlaces similares cuando recibieron cuatro ciclos de quimioterapia (AAML1031) o cinco ciclos de quimioterapia (AAML0531 o AAML03P1).
   Un estudio adicional del número de ciclos de intensificación y fármacos específicos permitirá mejorar el abordaje de este problema, aunque estos datos indican que solo se deben administrar cuatro ciclos de quimioterapia al grupo favorable descrito antes, y que todos los otros pacientes que no se sometieron a trasplante deben recibir cinco ciclos de quimioterapia.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Desde finales de la década de 1970 se está evaluando el uso del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) durante la primera remisión; además, se han publicado evaluaciones basadas en datos probatorios sobre las indicaciones para los TCMH autógenos y alogénicos.[64] En ensayos prospectivos de trasplantes en niños con LMA se indica que, en general, 60 a 70 % de los niños se someten a TCMH alogénico porque tienen donantes con compatibilidad de HLA durante su primera remisión gozan de remisiones a largo plazo,[10,65] con la salvedad de que el desenlace después del TCMH alogénico depende del estado de clasificación del riesgo.[66]

En los ensayos prospectivos sobre el TCMH alogénico comparado con la quimioterapia o el TCMH autógeno, se observó una SSE superior en los pacientes adultos y niños asignados a trasplante alogénico de acuerdo con la disponibilidad de un donante emparentado con compatibilidad de HLA 6/6 o 5/6.[10,65,67-71] Sin embargo, no siempre se observó una superioridad del TCMH alogénico en comparación con la quimioterapia.[72] En varios ensayos clínicos grandes de grupos cooperativos con niños de LMA no se encontraron beneficios del TCMH autógeno en comparación con la quimioterapia intensiva.[10,65,67,69]

El uso actual del TCMH alogénico requiere la incorporación de la clasificación de riesgo para determinar si se debe realizar el trasplante durante la primera remisión. Debido a la mejora del desenlace en los pacientes con características de pronóstico favorable (características citogenéticas o mutaciones moleculares de riesgo bajo) tratados con regímenes quimioterapéuticos contemporáneos y la falta de superioridad demostrable del TCMH en esta población de pacientes, este grupo de pacientes por lo general recibe un TCMH de un donante emparentado compatible (DEC) solo después de la primera recaída y en el momento de la segunda RC.[64,66,73,74]

Hay datos probatorios contradictorios sobre la función del TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes con características de riesgo intermedio (sin características citogenéticas o mutaciones moleculares de riesgo bajo o riesgo alto):

Datos probatorios (trasplante alogénico de células madres hematopoyéticas en la primera remisión de pacientes con leucemia mieloide aguda de riesgo intermedio):

1. En un estudio en el que se combinaron los resultados de los ensayos POG-8821, CCG-2891, COG-2961 (NCT00002798) y MRC-AML10, se identificó una ventaja de la SSE y la SG del TCMH alogénico en pacientes con LMA de riesgo intermedio, pero no de riesgo bajo (inv(16) y t(8;21)) ni de riesgo precario (del(5q), monosomía 5 o 7, o más de 15 % de blastocitos después de la primera inducción para los estudios de POG/CCG); en el estudio de MRC, en la categoría de riesgo alto se incluyeron a pacientes con anomalías de 3q y características citogenéticas complejas.[66] Las debilidades de este estudio consisten en el alto porcentaje de pacientes que no se asignaron a un grupo de riesgo y las tasas relativamente bajas de SSC y SG para los pacientes con LMA de riesgo intermedio asignados a quimioterapia en comparación con los resultados observados en ensayos clínicos más recientes.[6,17]
2. En el ensayo clínico AML99 del Japanese Childhood AML Cooperative Study Group, se observó una diferencia significativa en la SSE de los pacientes con riesgo intermedio asignados a TCMH de un DEC, pero no hubo una diferencia significativa en la SG.[75]
3. En el ensayo clínico AML-BFM 99, no se observaron diferencias significativas de la SSE o la SG en los pacientes de riesgo intermedio asignados a TCMH de un DEC versus los asignados a quimioterapia.[72]

Dados los mejores desenlaces para los pacientes con LMA de riesgo intermedio en los ensayos clínicos recientes y la carga de efectos tóxicos agudos y crónicos relacionados con el trasplante alogénico, muchos grupos de tratamiento de LMA infantil (incluso el COG) emplean quimioterapia para los pacientes de riesgo intermedio durante la primera remisión y reservan el TCMH alogénico para usarlo después de una posible recaída.[6,75,76]

Hay información contradictoria en relación con la función del TCMH alogénico durante la primera remisión para los pacientes con enfermedad de riesgo alto, que se complica por las diversas definiciones de riesgo alto que usan los grupos de estudio.

Datos probatorios (trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en la primera remisión para pacientes con leucemia mieloide aguda de riesgo alto):

1. En un análisis retrospectivo del COG y el Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) se comparó la quimioterapia sola con el TCMH de donante emparentado compatible y de donante no emparentado compatible en pacientes de LMA y características citogenéticas de riesgo alto, definidas como monosomía 7/del(7q), monosomía 5/del(5q), anomalías de 3q, t(6;9) o cariotipos complejos.[77]
   • En el análisis no se demostraron diferencias en la SG a 5 años en los 3 grupos de tratamiento.
2. En un estudio de la Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology, se notificó que la terapia de reinducción de cronograma intenso seguida de trasplante del mejor donante disponible para los pacientes con LMA que no respondieron a la terapia de inducción produjo 70 % de supervivencia en el momento de una mediana de seguimiento de 2,6 años.[78][Grado de comprobación: 2A]
3. En un estudio retrospectivo de una sola institución, se incluyó a 36 pacientes consecutivos (edad 0–30 años) de LMA de riesgo alto (FLT3-ITD, reordenamientos de 11q23 KMT2A [MLL], presencia de anomalías de cromosomas 5 o 7, fracaso de la inducción o enfermedad persistente) que estaban en su primera remisión antes del trasplante alogénico.[79]
   • Los investigadores informaron de una SG a 5 años de 72 % y una supervivencia sin leucemia de 69 % (desde el momento del trasplante) con el uso de un régimen de acondicionamiento mielosupresor.
   • También notificaron 17 % de mortalidad relacionada el tratamiento.
   • Estos desenlacen fueron similares en 14 pacientes de LMA de riesgo estándar que recibieron un trasplante durante el mismo período.
4. En un análisis de un subgrupo del ensayo clínico AML-BFM 98, se demostraron mejores tasas de supervivencia en los pacientes con anomalías de 11q23 asignados a TCMH alogénico, pero no en aquellos sin anomalías de 11q23.[72]
5. De los niños que tienen FLT3-ITD (proporción alélica alta), aquellos que recibieron un TCMH de DEC (n = 6) tuvieron una SG más alta que los que recibieron quimioterapia estándar (n = 28); sin embargo, el número de casos estudiados limitó la capacidad de llegar a conclusiones.[80]
6. En un informe retrospectivo posterior de tres ensayos consecutivos de adultos jóvenes con LMA, se encontró que los pacientes con una proporción alélica alta de FLT3-ITD se beneficiaron del TCMH alogénico (P =0,03), pero no los pacientes con proporción alélica baja (P = 0,64).[81]
7. En un análisis de subgrupos de un ensayo de fase 3 del COG, se evaluó el uso de gemtuzumab ozogamicina durante la terapia de inducción en niños con diagnóstico reciente de LMA.[23]
   • En los pacientes con proporción alélica alta de FLT3-ITD sometidos a TCMH se observó una tasa de recaída más baja que en los pacientes que además recibieron gemtuzumab ozogamicina (15 vs. 53 %, P = 0,007).
   • Por el contrario, los pacientes que recibieron gemtuzumab ozogamicina exhibieron más mortalidad relacionada con el tratamiento (19 vs. 7 %, P = 0,08), lo que se tradujo en una mejora general de la SSE (65 vs. 40 %, P = 0,08).

Muchos de los grupos de ensayos clínicos pediátricos, aunque no todos, ordenan el TCMH alogénico para los pacientes de riesgo alto durante la primera remisión.[74] Por ejemplo, en el ensayo clínico del COG sobre el tratamiento de primera línea para la LMA (COG-AAML1031), se ordena el TCMH alogénico durante la primera remisión solo para los pacientes con riesgo alto de fracaso del tratamiento debido a características citogenéticas y moleculares desfavorables así como grados altos de ERM al final de la inducción. Por otra parte, en los ensayos AML-BFM, se restringe el TCMH alogénico para los pacientes en segunda RC y LMA resistente al tratamiento. Esto se basó en los resultados del estudio AML-BFM 98 en el que no se observaron mejoras de la SSE o la SG para los pacientes de riesgo alto sometidos a TCMH alogénico durante la primera RC, así como en el éxito del tratamiento con TCMH para una proporción considerable de pacientes que lograron la segunda RC.[72,82] Además, las secuelas tardías (por ejemplo, cardiomiopatía, anormalidades esqueléticas, y disfunción hepática o cirrosis) aumentaron en los niños sometidos a TCMH alogénico durante la primera remisión en el estudio AML-BFM 98.[72]

Puesto que las definiciones de LMA de riesgo alto, intermedio y bajo continúan en evolución debido a la relación permanente de las características moleculares del tumor con el desenlace (por ejemplo, duplicaciones internas en tándem de FLT3, mutaciones en WT1 y mutaciones en NPM1), y la respuesta al tratamiento (por ejemplo, evaluaciones de la ERM después de la terapia de posinducción), se necesitan más análisis de subpoblaciones de pacientes tratados con TCMH alogénico en ensayos clínicos actuales y futuros.

Si se escoge un trasplante en la primera RC, todavía no se han determinado el régimen preparatorio óptimo ni la fuente ideal de donante de células, aunque se estudian otros tipos de donantes, como los donantes haploidénticos.[71,83,84] Cabe señalar que no hay datos que indiquen que la irradiación corporal total (ICT) es superior a los regímenes mielosupresores con busulfano.[72,73]

Datos probatorios (régimen mielosupresor):

1. En un ensayo aleatorizado en el que se comparó busulfano y fludarabina con busulfano y ciclofosfamida como régimen de preparación para la LMA durante la primera RC, se demostró que el primer régimen se relacionó con menos toxicidad, así como SSE y SG comparables.[85]
2. Además, en un estudio prospectivo numeroso del CIBMTR con cohortes de niños y adultos de LMA, síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemia mielógena crónica (LMC), se observó una supervivencia superior para los pacientes con enfermedad en estadio temprano (LMC en fase crónica, LMA en primera RC y SMD con anemia resistente al tratamiento) cuando se usaron regímenes con busulfano en comparación con la ICT.[86]

Para otros subtipos diferentes a la LPA, no hay datos que demuestren que la terapia de mantenimiento administrada después de la terapia intensiva de posremisión prolongue de manera significativa la duración de la remisión. En dos estudios aleatorizados en los que se usó terapia intensiva de consolidación contemporánea, no se demostró beneficio de la quimioterapia de mantenimiento;[61,87] además, la terapia de mantenimiento con interleucina-2 también fue ineficaz.[3]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Leucemia mieloide aguda recidivante o resistente al tratamiento y otras neoplasias malignas mieloides

El diagnóstico de la leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o en recaída de acuerdo con los criterios del COG es esencialmente el mismo que se indica en los criterios para establecer el diagnóstico de la LMA. Por lo general, se define como pacientes que tienen más de 5 % de blastocitos en la médula ósea que lograron una remisión previa después del tratamiento por un diagnóstico de LMA según los criterios de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[88,89]

A pesar de que se induce una segunda remisión en más de la mitad de los niños con LMA tratados con fármacos similares a los empleados en la primera terapia de inducción, el pronóstico de los niños con LMA recidivante o progresiva suele ser adverso.[51,90]

Leucemia mieloide aguda infantil recidivante

Entre 50 y 60 % de las recaídas se presentan durante el primer año del diagnóstico; la mayoría de las recaídas se presentan al cabo de 4 años del diagnóstico.[90] La vastamayoría de las recaídas se presentan en la médula ósea; las recaídas en el SNC son muy infrecuentes.[90]

Pronóstico y factores pronósticos

Los factores que afectan la capacidad de lograr una segunda remisión son los siguientes:

• Duración de la primera remisión. La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta la capacidad de lograr una segunda remisión; los niños con una primera remisión de menos de 1 año tienen tasas mucho más bajas de segunda remisión (50–60 %) que los niños cuya primera remisión dura más de 1 año (70–90 %).[51,91,92] La supervivencia de los niños que tienen primeras remisiones cortas también es mucho más baja (cerca de 10 %) que la de los niños con una primera remisión que supera 1 año (cerca de 40 %).[51,91-93] El Therapeutic Advances in Childhood Leucemia and Lymphoma Consortium también identificó la duración de la remisión anterior como un factor pronóstico potente, con tasas de SG a 5 años de 54 ± 10 % para pacientes con una duración de la primera remisión superior a 12 meses y de 19 ± 6 % para pacientes con períodos más cortos de la primera remisión.[94] En este mismo análisis, los desenlaces, sobre todo en los pacientes con recaída temprana, se deterioraron con cada intento de reinducir la remisión (56 ± 5 %, 25 ± 8 %, y 17 ± 7 % para cada intento consecutivo).
• Alteraciones moleculares. Además, se notificó que determinadas alteraciones moleculares en el momento de la recaída afectan la supervivencia posterior. Por ejemplo, las mutaciones en WT1 o las mutaciones tipo FLT3-ITD en el momento de la primera recaída se relacionaron, como factores independientes de riesgo, con una SG más precaria en los pacientes que alcanzaron una segunda remisión.[95]

En los estudios que se mencionan a continuación se identificaron factores pronósticos adicionales:

• En un informe de 379 niños con LMA que recidivaron luego del tratamiento inicial en los protocolos del grupo alemán BFM, la tasa de segunda remisión completa fue de 63 % y la de SG fue de 23 %.[96][Grado de comprobación: 3iiiA] Los factores pronósticos más importantes relacionados con un desenlace favorable luego de la recaída fueron el logro de una segunda remisión completa, una recaída de más de 12 meses después del diagnóstico inicial, la ausencia de trasplante alogénico de médula ósea durante la primera remisión y la presencia de características citogenéticas favorables (t(8;21), t(15;17) e inv(16)).
• En el ensayo internacional Relapsed AML 2001/01 (NCT00186966), también se observó que la remisión temprana obtenida mediante terapia de rescate tuvo gran importancia pronóstica.[97][Grado de comprobación: 3iiD]
• En un estudio retrospectivo de Japón con 71 pacientes de LMA en recaída, se notificó una tasa de SG a 5 años de 37 %. Los pacientes que presentaron una recaída temprana tuvieron una tasa de segunda remisión de 27 %, en comparación con 88 % en los pacientes que presentaron una recaída tardía. La SG a 5 años fue más alta en los pacientes que sometidos a un TCMH después de alcanzar una segunda remisión completa (66 %) que en los pacientes sin remisión (17 %).[93]
• Se analizó la supervivencia de los pacientes en recaída de dos ensayos AML consecutivos de la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) llevados a cabo entre 1993 y 2012 (208 pacientes recayeron entre 543 niños tratados originalmente). De estos niños, 146 (70 %) obtuvieron segundas remisiones después de una variedad de regímenes de reinducción. La SG a 5 años fue de 39 %. Los factores de pronóstico favorable fueron la recaída tardía (≥1 año desde el diagnóstico), ausencia de TCMH durante la primera remisión, y un subtipo de LMA con factor de unión nuclear. Para los niños en segunda remisión sometidos a TCMH, la SG a 5 años fue de 61 %, en contraste a la SG a 5 años de 18 % para aquellos que no recibieron un TCMH como parte de su tratamiento (P < 0,001).[98]

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante

Las opciones de tratamiento para los niños con LMA recidivante son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Trasplante de células madre hematopoyéticas.

Los regímenes que se han usado con éxito para inducir la remisión en niños con LMA recidivante por lo común incluyen dosis altas de citarabina administradas en combinación con los siguientes fármacos:

• Mitoxantrona.[51]
• Fludarabina e idarrubicina.[99-101]
• L-asparaginasa.[102]
• Etopósido.
• Daunorrubicina liposomal. En un estudio del grupo internacional BFM, se compararon la fludarabina, la citarabina y el G-CSF (FLAG) con FLAG junto con daunorrubicina liposomal. La SG a 4 años fue de 38 %, sin diferencia en la supervivencia para todo el grupo; sin embargo, la adición de la daunorrubicina liposomal aumentó la probabilidad de lograr una remisión y condujo a una mejora significativa de la SG en los pacientes con mutaciones del factor de unión nuclear (82 %, FLAG con daunorrubicina liposomal vs. 58 %, FLAG; P = 0,04).[103][Grado de comprobación: 1iiA]

También se han usado regímenes con clofarabina;[104-106][Grado de comprobación: 2Div] así como regímenes con 2-cloroadenosina.[107] En el ensayo del COG AAML0523 (NCT00372619), se evaluó la combinación de clofarabina y dosis altas de citarabina para pacientes con recaída de LMA; la tasa de respuesta fue de 48 % y la tasa de SG fue de 46 %, teniendo en cuenta que 21 de los 23 pacientes que respondieron se sometieron a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La ERM antes del TCMH fue un fuerte factor pronóstico de la supervivencia.[108][Grado de comprobación: 2Di]

Los regímenes de dosis estándar de citarabina usados en el estudio United Kingdom MRC AML10 de niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina y daunorrubicina con etopósido o tioguanina) produjeron tasas similares de remisión a las tasas de los regímenes de dosis altas de citarabina cuando se usan en caso de recaída.[92] En un estudio de fase II del COG, la adición de bortezomib a idarrubicina con dosis bajas de citarabina produjo una tasa general de RC de 57 %; cuando se agregó bortezomib al etopósido y dosis altas de citarabina, se produjo una tasa general de RC de 48 %.[109]

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión completa depende del tratamiento previo, así como de consideraciones individuales. De manera clásica, se recomienda la quimioterapia de consolidación seguida de TCMH, aunque no hay datos prospectivos controlados sobre la contribución de ciclos adicionales de terapia una vez que se logra la segunda remisión completa.[90]

Datos probatorios (trasplante de células madre hematopoyéticas después de una segunda remisión completa):

1. Se notificó que los TCMH de donante no emparentado para pacientes de LMA resultan en probabilidades de supervivencia sin leucemia a 5 años de 45, 20 y 12 % en los pacientes de LMA que recibieron trasplante durante la segunda remisión completa, una recaída manifiesta y un fracaso de la inducción primaria, respectivamente.[110][Grado de comprobación: 3iiA]
2. En varios estudios, incluso en un estudio prospectivo numeroso del CIBMTR de cohortes de niños y adultos con enfermedades mieloides, se observó una supervivencia similar o superior con regímenes de busulfano comparados con la ICT.[86,111,112]
3. El trasplante de donante fraterno compatible por lo general produjo los mejores desenlaces, pero el empleo de donantes emparentados con incompatibilidad de un solo antígeno o donantes no emparentados compatibles produce una supervivencia similar a expensas de tasas elevadas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y mortalidad no relacionada con una recaída.[113] El cordón umbilical produce desenlaces similares a otro tipo de donante no emparentado, pero cuando la compatibilidad de los pacientes se determina como mínimo en 7/8 alelos (HLA A, B, C, DRB1) se obtiene una mortalidad no relacionada con una recaída más baja.[114] Los abordajes haploidénticos se usan cada vez más y producen desenlaces comparables a otras fuentes de células madre en el ámbito pediátrico.[115] No se han hecho comparaciones directas de donantes haploidénticos y otros donantes no emparentados en el ámbito pediátrico, pero en los estudios de adultos se observaron desenlaces similares.[116]
4. Los abordajes de intensidad reducida se han usado con éxito en el entorno pediátrico, sobre todo en niños que no son aptos para someterse a abordajes mielosupresores.[117] En un ensayo aleatorizado de adultos, se observaron desenlaces superiores con los abordajes mielosupresores en comparación con los regímenes de intensidad reducida.[118]

Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante por una recaída después de un primer trasplante mielosupresor. La supervivencia se relacionó con respuesta tardía (>6 meses desde el primer trasplante), logro de una respuesta completa antes del segundo procedimiento, y uso de un régimen de ICT (después de recibir un régimen sin ICT como primer procedimiento).[119,120] En un gran estudio prospectivo numeroso de cohortes que incluyó a niños y adultos con enfermedades mieloides, se observaron desenlaces comparables o superiores con regímenes con busulfano en comparación con la ICT.[86]

Recaída en el sistema nervioso central

La recaída aislada en el SNC se presenta en 3 a 6 % de los pacientes con LMA infantil.[57,121,122] Los factores relacionados con aumento del riesgo de recaída aislada en el SNC son los siguientes:[121]

• Edad menor de 2 años en el momento del diagnóstico inicial.
• Leucemia M5.
• Anomalías 11q23.
• Compromiso SNC2 o SNC3 en el momento del diagnóstico inicial.[57]

El riesgo de recaída en el SNC aumenta a medida que aumenta el compromiso leucémico del SNC en el momento del diagnóstico inicial de la LMA (SNC1: 0,6 %, SNC2: 2,6 %, SNC3: 5,8 % de incidencia de recaída aislada en el SNC, P < 0,001; CRI multivariante de SNC3: 7,82, P = 0,0003).[57] Cuando se trata igual que una recaída sistémica, el resultado de la recaída aislada en el SNC es similar al de la recaída en la médula ósea. En un estudio, la SG a 8 años para una cohorte de niños con recaída aislada en el SNC fue de 26 ± 16 %.[121] Es posible que también se presente recaída en el SNC cuando ya hay recaída en la médula ósea, y la probabilidad aumenta si hay compromiso del SNC en el momento del diagnóstico (SNC1: 2,7 %, SNC2: 8,5 %, SNC3: 9,2 % de incidencia de recaída simultánea en el SNC, P < 0,001).[57]

Leucemia mieloide aguda infantil resistente al tratamiento (fracaso de la inducción)

Las opciones de tratamiento para los niños con LMA resistente al tratamiento son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Gemtuzumab ozogamicina.

Al igual que los pacientes con recaída de una LMA, los pacientes cuya inducción fracasa por lo general se derivan a un TCMH cuando logran la remisión porque en los estudios se indica una mejor SSC que para los pacientes tratados con quimioterapia sola (31,2 vs. 5 %, P < 0,0001). El logro de una RC morfológica en estos pacientes es un factor pronóstico significativo de SSE después de un TCMH (46 vs. 0 %; P = 0,02), con un fracaso que resulta en primer lugar de una recaída (riesgo de recaída, 53,9 vs. 88,9 %; P = 0,02).[123]

Datos probatorios (tratamiento con gemtuzumab ozogamicina de la leucemia mieloide aguda infantil resistente al tratamiento):

1. En el ensayo del SJCRH AML02 (NCT00136084), se administró gemtuzumab ozogamicina solo (n = 17), por lo general cuando la ERM era baja pero detectable (0,1–5,6 %), o en combinación con quimioterapia (n = 29) para pacientes con ERM alta (1–97 %) después del primer ciclo de inducción.[124]
   • Cuando el fármaco se administró solo, en 13 de 17 pacientes desapareció la ERM.
   • Cuando se administró en combinación con quimioterapia, en 13 de 29 pacientes desapareció la ERM y en 28 de 29 pacientes se redujo la ERM.
   • En una comparación con una cohorte no aleatorizada de pacientes con 1–25 % de ERM después de la inducción 1, se encontró que agregar gemtuzumab ozogamicina a la quimioterapia versus usar la quimioterapia sola produjo diferencias significativas en la ERM (P = 0,03); la ERM desapareció o se redujo en todos los pacientes que recibieron gemtuzumab ozogamicina versus solo 82 % de los pacientes que no recibieron el fármaco. Esto se observó a pesar de grados de ERM más altos después de la inducción 1 en la cohorte que recibió gemtuzumab ozogamicina (mediana, 9,5 vs. 2,9 % en el grupo sin gemtuzumab ozogamicina, P < 0,01). Se produjo una mejora sin significación estadística en la SG a 5 años (55 ± 13,9 % vs. 36,4 ± 9,7 %, P = 0,28) y en la SSC (50 ± 9,3 % vs. 31,8 ± 13,4 %, P = 0,28).
   • No se observó efecto del TCMH en la mortalidad relacionada con el tratamiento.
2. En un ensayo de fase II de gemtuzumab ozogamicina sola para niños con LMA en recaída o resistente al tratamiento que no reaccionaron bien a intentos de reinducción previos, 11 de 30 pacientes lograron una RC o RC parcial, y se obtuvo una SG a 3 años de 27 versus 0 % (P = 0,001) para quienes respondieron al tratamiento versus los que no respondieron.[125]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

1. NCT03071276 (Selinexor, Fludarabine Phosphate, and Cytarabine in Treating Younger Patients with Refractory or Relapsed AML, ALL, or MDS): es un ensayo de fase II de un solo grupo sin anonimato patrocinado por el SJCRH en el que se examina si la adición de un inhibidor selectivo de exportación nuclear, el selinexor, a un régimen común de tratamiento de base para reinducir la LMA mejora el criterio de valoración del estudio: la respuesta completa.
2. NCT02538965 (A Study of Lenalidomide in Pediatric Subjects With Relapsed or Refractory AML): este estudio conjunto de la industria farmacéutica/COG, AAML1522, es un ensayo de fase II de un solo grupo sin anonimato en el que se evalúa como resultado primario la actividad, la inocuidad y el comportamiento farmacocinético de la lenalidomida en monoterapia para los niños con LMA en recaída o resistente al tratamiento con respuesta completa al cabo de un máximo de cuatro ciclos.
3. NCT02642965 (Liposomal Cytarabine-Daunorubicin CPX-351, Fludarabine Phosphate, Cytarabine, and Filgrastim in Treating Younger Patients with Relapsed or Refractory AML): en este ensayo del COG de fase I/II, AAML1421, con niños en la primera recaída de una LMA, se usa una preparación novedosa de liposomas de dos fármacos (citarabina y daunomicina en una concentración molar fija de 5:1) durante el ciclo 1; en el estudio también se evalúa si este método de formulación de estos dos fármacos tradicionales para la LMA es menos tóxico y más eficaz de acuerdo con los resultados primarios de toxicidad y respuesta general.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2007. Also available online. Last accessed April 11, 2019.
2. Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, et al.: Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 19 (12): 2130-8, 2005. [PUBMED Abstract]
3. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008. [PUBMED Abstract]
4. Creutzig U, Büchner T, Sauerland MC, et al.: Significance of age in acute myeloid leukemia patients younger than 30 years: a common analysis of the pediatric trials AML-BFM 93/98 and the adult trials AMLCG 92/99 and AMLSG HD93/98A. Cancer 112 (3): 562-71, 2008. [PUBMED Abstract]
5. Kaspers GJ, Creutzig U: Pediatric acute myeloid leukemia: international progress and future directions. Leukemia 19 (12): 2025-9, 2005. [PUBMED Abstract]
6. Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, et al.: Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial. Br J Haematol 155 (3): 366-76, 2011. [PUBMED Abstract]
7. Creutzig U, Zimmermann M, Lehrnbecher T, et al.: Less toxicity by optimizing chemotherapy, but not by addition of granulocyte colony-stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid leukemia: results of AML-BFM 98. J Clin Oncol 24 (27): 4499-506, 2006. [PUBMED Abstract]
8. Cooper TM, Franklin J, Gerbing RB, et al.: AAML03P1, a pilot study of the safety of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for newly diagnosed childhood acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 118 (3): 761-9, 2012. [PUBMED Abstract]
9. Gamis AS, Alonzo TA, Meshinchi S, et al.: Gemtuzumab ozogamicin in children and adolescents with de novo acute myeloid leukemia improves event-free survival by reducing relapse risk: results from the randomized phase III Children’s Oncology Group trial AAML0531. J Clin Oncol 32 (27): 3021-32, 2014. [PUBMED Abstract]
10. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998. [PUBMED Abstract]
11. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 19 (10): 2705-13, 2001. [PUBMED Abstract]
12. Hann IM, Stevens RF, Goldstone AH, et al.: Randomized comparison of DAT versus ADE as induction chemotherapy in children and younger adults with acute myeloid leukemia. Results of the Medical Research Council's 10th AML trial (MRC AML10). Adult and Childhood Leukaemia Working Parties of the Medical Research Council. Blood 89 (7): 2311-8, 1997. [PUBMED Abstract]
13. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, et al.: Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: results of the medical research council AML15 trial. J Clin Oncol 31 (27): 3360-8, 2013. [PUBMED Abstract]
14. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Idarubicin improves blast cell clearance during induction therapy in children with AML: results of study AML-BFM 93. AML-BFM Study Group. Leukemia 15 (3): 348-54, 2001. [PUBMED Abstract]
15. Pession A, Masetti R, Rizzari C, et al.: Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 122 (2): 170-8, 2013. [PUBMED Abstract]
16. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW, et al.: Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial. J Clin Oncol 28 (4): 586-95, 2010. [PUBMED Abstract]
17. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: results from Study AML-BFM 2004. Blood 122 (1): 37-43, 2013. [PUBMED Abstract]
18. Woods WG, Kobrinsky N, Buckley JD, et al.: Timed-sequential induction therapy improves postremission outcome in acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 87 (12): 4979-89, 1996. [PUBMED Abstract]
19. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al.: A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 88 (8): 2841-51, 1996. [PUBMED Abstract]
20. Bishop JF, Matthews JP, Young GA, et al.: A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood 87 (5): 1710-7, 1996. [PUBMED Abstract]
21. Becton D, Dahl GV, Ravindranath Y, et al.: Randomized use of cyclosporin A (CsA) to modulate P-glycoprotein in children with AML in remission: Pediatric Oncology Group Study 9421. Blood 107 (4): 1315-24, 2006. [PUBMED Abstract]
22. Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, et al.: Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 11 (6): 543-52, 2010. [PUBMED Abstract]
23. Tarlock K, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Gemtuzumab Ozogamicin Reduces Relapse Risk in FLT3/ITD Acute Myeloid Leukemia: A Report from the Children's Oncology Group. Clin Cancer Res 22 (8): 1951-7, 2016. [PUBMED Abstract]
24. Pollard JA, Loken M, Gerbing RB, et al.: CD33 Expression and Its Association With Gemtuzumab Ozogamicin Response: Results From the Randomized Phase III Children's Oncology Group Trial AAML0531. J Clin Oncol 34 (7): 747-55, 2016. [PUBMED Abstract]
25. Olombel G, Guerin E, Guy J, et al.: The level of blast CD33 expression positively impacts the effect of gemtuzumab ozogamicin in patients with acute myeloid leukemia. Blood 127 (17): 2157-60, 2016. [PUBMED Abstract]
26. Lamba JK, Chauhan L, Shin M, et al.: CD33 Splicing Polymorphism Determines Gemtuzumab Ozogamicin Response in De Novo Acute Myeloid Leukemia: Report From Randomized Phase III Children's Oncology Group Trial AAML0531. J Clin Oncol 35 (23): 2674-2682, 2017. [PUBMED Abstract]
27. Hills RK, Castaigne S, Appelbaum FR, et al.: Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet Oncol 15 (9): 986-96, 2014. [PUBMED Abstract]
28. Castaigne S, Pautas C, Terré C, et al.: Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 379 (9825): 1508-16, 2012. [PUBMED Abstract]
29. Sung L, Gamis A, Alonzo TA, et al.: Infections and association with different intensity of chemotherapy in children with acute myeloid leukemia. Cancer 115 (5): 1100-8, 2009. [PUBMED Abstract]
30. Kaya Z, Gursel T, Kocak U, et al.: Invasive fungal infections in pediatric leukemia patients receiving fluconazole prophylaxis. Pediatr Blood Cancer 52 (4): 470-5, 2009. [PUBMED Abstract]
31. Kobayashi R, Kaneda M, Sato T, et al.: The clinical feature of invasive fungal infection in pediatric patients with hematologic and malignant diseases: a 10-year analysis at a single institution at Japan. J Pediatr Hematol Oncol 30 (12): 886-90, 2008. [PUBMED Abstract]
32. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al.: 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18 (20): 3558-85, 2000. [PUBMED Abstract]
33. Lehrnbecher T, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Prophylactic human granulocyte colony-stimulating factor after induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 109 (3): 936-43, 2007. [PUBMED Abstract]
34. Ehlers S, Herbst C, Zimmermann M, et al.: Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) treatment of childhood acute myeloid leukemias that overexpress the differentiation-defective G-CSF receptor isoform IV is associated with a higher incidence of relapse. J Clin Oncol 28 (15): 2591-7, 2010. [PUBMED Abstract]
35. Kurt B, Flynn P, Shenep JL, et al.: Prophylactic antibiotics reduce morbidity due to septicemia during intensive treatment for pediatric acute myeloid leukemia. Cancer 113 (2): 376-82, 2008. [PUBMED Abstract]
36. Inaba H, Gaur AH, Cao X, et al.: Feasibility, efficacy, and adverse effects of outpatient antibacterial prophylaxis in children with acute myeloid leukemia. Cancer 120 (13): 1985-92, 2014. [PUBMED Abstract]
37. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA, et al.: Effectiveness of supportive care measures to reduce infections in pediatric AML: a report from the Children's Oncology Group. Blood 121 (18): 3573-7, 2013. [PUBMED Abstract]
38. Yeh TC, Liu HC, Hou JY, et al.: Severe infections in children with acute leukemia undergoing intensive chemotherapy can successfully be prevented by ciprofloxacin, voriconazole, or micafungin prophylaxis. Cancer 120 (8): 1255-62, 2014. [PUBMED Abstract]
39. Alexander S, Fisher BT, Gaur AH, et al.: Effect of Levofloxacin Prophylaxis on Bacteremia in Children With Acute Leukemia or Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Randomized Clinical Trial. JAMA 320 (10): 995-1004, 2018. [PUBMED Abstract]
40. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al.: Antimicrobial Prophylaxis for Adult Patients With Cancer-Related Immunosuppression: ASCO and IDSA Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol : JCO1800374, 2018. [PUBMED Abstract]
41. Ethier MC, Science M, Beyene J, et al.: Mould-active compared with fluconazole prophylaxis to prevent invasive fungal diseases in cancer patients receiving chemotherapy or haematopoietic stem-cell transplantation: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Cancer 106 (10): 1626-37, 2012. [PUBMED Abstract]
42. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, et al.: Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or hematopoietic stem-cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 25 (34): 5471-89, 2007. [PUBMED Abstract]
43. Mandhaniya S, Swaroop C, Thulkar S, et al.: Oral voriconazole versus intravenous low dose amphotericin B for primary antifungal prophylaxis in pediatric acute leukemia induction: a prospective, randomized, clinical study. J Pediatr Hematol Oncol 33 (8): e333-41, 2011. [PUBMED Abstract]
44. Mattiuzzi GN, Kantarjian H, Faderl S, et al.: Amphotericin B lipid complex as prophylaxis of invasive fungal infections in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome undergoing induction chemotherapy. Cancer 100 (3): 581-9, 2004. [PUBMED Abstract]
45. Mattiuzzi GN, Kantarjian H, O'Brien S, et al.: Intravenous itraconazole for prophylaxis of systemic fungal infections in patients with acute myelogenous leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome undergoing induction chemotherapy. Cancer 100 (3): 568-73, 2004. [PUBMED Abstract]
46. Tacke D, Buchheidt D, Karthaus M, et al.: Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematologic malignancies. 2014 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Oncology. Ann Hematol 93 (9): 1449-56, 2014. [PUBMED Abstract]
47. Grau S, de la Cámara R, Sabater FJ, et al.: Cost-effectiveness of posaconazole versus fluconazole or itraconazole in the prevention of invasive fungal infections among high-risk neutropenic patients in Spain. BMC Infect Dis 12: 83, 2012. [PUBMED Abstract]
48. Getz KD, Sung L, Ky B, et al.: Occurrence of Treatment-Related Cardiotoxicity and Its Impact on Outcomes Among Children Treated in the AAML0531 Clinical Trial: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 37 (1): 12-21, 2019. [PUBMED Abstract]
49. Feijen EAM, Leisenring WM, Stratton KL, et al.: Derivation of Anthracycline and Anthraquinone Equivalence Ratios to Doxorubicin for Late-Onset Cardiotoxicity. JAMA Oncol : , 2019. [PUBMED Abstract]
50. Getz KD, Sung L, Leger K, et al.: Effect of dexrazoxane on left ventricular function and treatment outcomes in patients with acute myeloid leukemia: a Children’s Oncology Group report. [Abstract] J Clin Oncol 36 (Suppl 18): A-10501, 2018. Also available onlineNotificación de salida. Last accessed April 08, 2019.
51. Wells RJ, Adams MT, Alonzo TA, et al.: Mitoxantrone and cytarabine induction, high-dose cytarabine, and etoposide intensification for pediatric patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 2951. J Clin Oncol 21 (15): 2940-7, 2003. [PUBMED Abstract]
52. Aplenc R, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Safety and efficacy of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for pediatric acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 26 (14): 2390-3295, 2008. [PUBMED Abstract]
53. Dusenbery KE, Howells WB, Arthur DC, et al.: Extramedullary leukemia in children with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 25 (10): 760-8, 2003. [PUBMED Abstract]
54. Støve HK, Sandahl JD, Abrahamsson J, et al.: Extramedullary leukemia in children with acute myeloid leukemia: A population-based cohort study from the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Pediatr Blood Cancer 64 (12): , 2017. [PUBMED Abstract]
55. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Superior outcome of pediatric acute myeloid leukemia patients with orbital and CNS myeloid sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 58 (4): 519-24, 2012. [PUBMED Abstract]
56. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: CNS irradiation in pediatric acute myleoid leukemia: equal results by 12 or 18 Gy in studies AML-BFM98 and 2004. Pediatr Blood Cancer 57 (6): 986-92, 2011. [PUBMED Abstract]
57. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Central nervous system disease in pediatric acute myeloid leukemia: A report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 64 (12): , 2017. [PUBMED Abstract]
58. Pui CH, Howard SC: Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol 9 (3): 257-68, 2008. [PUBMED Abstract]
59. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 331 (14): 896-903, 1994. [PUBMED Abstract]
60. Cassileth PA, Lynch E, Hines JD, et al.: Varying intensity of postremission therapy in acute myeloid leukemia. Blood 79 (8): 1924-30, 1992. [PUBMED Abstract]
61. Wells RJ, Woods WG, Buckley JD, et al.: Treatment of newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: a Childrens Cancer Group study. J Clin Oncol 12 (11): 2367-77, 1994. [PUBMED Abstract]
62. Wells RJ, Woods WG, Lampkin BC, et al.: Impact of high-dose cytarabine and asparaginase intensification on childhood acute myeloid leukemia: a report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 11 (3): 538-45, 1993. [PUBMED Abstract]
63. Getz KD, Alonzo TA, Sung L, et al.: Four versus five chemotherapy courses in patients with low risk acute myeloid leukemia: a Children’s Oncology Group report. [Abstract] J Clin Oncol 35 (Suppl 15): A-10515, 2017. Also available onlineNotificación de salida. Last accessed April 11, 2019.
64. Oliansky DM, Rizzo JD, Aplan PD, et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute myeloid leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 13 (1): 1-25, 2007. [PUBMED Abstract]
65. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001. [PUBMED Abstract]
66. Horan JT, Alonzo TA, Lyman GH, et al.: Impact of disease risk on efficacy of matched related bone marrow transplantation for pediatric acute myeloid leukemia: the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 26 (35): 5797-801, 2008. [PUBMED Abstract]
67. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN, et al.: Autologous bone marrow transplantation versus intensive consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. Pediatric Oncology Group. N Engl J Med 334 (22): 1428-34, 1996. [PUBMED Abstract]
68. Feig SA, Lampkin B, Nesbit ME, et al.: Outcome of BMT during first complete remission of AML: a comparison of two sequential studies by the Children's Cancer Group. Bone Marrow Transplant 12 (1): 65-71, 1993. [PUBMED Abstract]
69. Amadori S, Testi AM, Aricò M, et al.: Prospective comparative study of bone marrow transplantation and postremission chemotherapy for childhood acute myelogenous leukemia. The Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Group. J Clin Oncol 11 (6): 1046-54, 1993. [PUBMED Abstract]
70. Bleakley M, Lau L, Shaw PJ, et al.: Bone marrow transplantation for paediatric AML in first remission: a systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant 29 (10): 843-52, 2002. [PUBMED Abstract]
71. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 301 (22): 2349-61, 2009. [PUBMED Abstract]
72. Klusmann JH, Reinhardt D, Zimmermann M, et al.: The role of matched sibling donor allogeneic stem cell transplantation in pediatric high-risk acute myeloid leukemia: results from the AML-BFM 98 study. Haematologica 97 (1): 21-9, 2012. [PUBMED Abstract]
73. Creutzig U, Reinhardt D: Current controversies: which patients with acute myeloid leukaemia should receive a bone marrow transplantation?--a European view. Br J Haematol 118 (2): 365-77, 2002. [PUBMED Abstract]
74. Niewerth D, Creutzig U, Bierings MB, et al.: A review on allogeneic stem cell transplantation for newly diagnosed pediatric acute myeloid leukemia. Blood 116 (13): 2205-14, 2010. [PUBMED Abstract]
75. Tsukimoto I, Tawa A, Horibe K, et al.: Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia: the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 27 (24): 4007-13, 2009. [PUBMED Abstract]
76. Abrahamsson J, Forestier E, Heldrup J, et al.: Response-guided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. J Clin Oncol 29 (3): 310-5, 2011. [PUBMED Abstract]
77. Kelly MJ, Horan JT, Alonzo TA, et al.: Comparable survival for pediatric acute myeloid leukemia with poor-risk cytogenetics following chemotherapy, matched related donor, or unrelated donor transplantation. Pediatr Blood Cancer 61 (2): 269-75, 2014. [PUBMED Abstract]
78. Wareham NE, Heilmann C, Abrahamsson J, et al.: Outcome of poor response paediatric AML using early SCT. Eur J Haematol 90 (3): 187-94, 2013. [PUBMED Abstract]
79. Burke MJ, Wagner JE, Cao Q, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation in first remission abrogates poor outcomes associated with high-risk pediatric acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 19 (7): 1021-5, 2013. [PUBMED Abstract]
80. Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, et al.: Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 108 (12): 3654-61, 2006. [PUBMED Abstract]
81. Schlenk RF, Kayser S, Bullinger L, et al.: Differential impact of allelic ratio and insertion site in FLT3-ITD-positive AML with respect to allogeneic transplantation. Blood 124 (23): 3441-9, 2014. [PUBMED Abstract]
82. Beier R, Albert MH, Bader P, et al.: Allo-SCT using BU, CY and melphalan for children with AML in second CR. Bone Marrow Transplant 48 (5): 651-6, 2013. [PUBMED Abstract]
83. Liu DH, Xu LP, Liu KY, et al.: Long-term outcomes of unmanipulated haploidentical HSCT for paediatric patients with acute leukaemia. Bone Marrow Transplant 48 (12): 1519-24, 2013. [PUBMED Abstract]
84. Locatelli F, Masetti R, Rondelli R, et al.: Outcome of children with high-risk acute myeloid leukemia given autologous or allogeneic hematopoietic cell transplantation in the aieop AML-2002/01 study. Bone Marrow Transplant 50 (2): 181-8, 2015. [PUBMED Abstract]
85. Liu H, Zhai X, Song Z, et al.: Busulfan plus fludarabine as a myeloablative conditioning regimen compared with busulfan plus cyclophosphamide for acute myeloid leukemia in first complete remission undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective and multicenter study. J Hematol Oncol 6: 15, 2013. [PUBMED Abstract]
86. Bredeson C, LeRademacher J, Kato K, et al.: Prospective cohort study comparing intravenous busulfan to total body irradiation in hematopoietic cell transplantation. Blood 122 (24): 3871-8, 2013. [PUBMED Abstract]
87. Perel Y, Auvrignon A, Leblanc T, et al.: Treatment of childhood acute myeloblastic leukemia: dose intensification improves outcome and maintenance therapy is of no benefit--multicenter studies of the French LAME (Leucémie Aiguë Myéloblastique Enfant) Cooperative Group. Leukemia 19 (12): 2082-9, 2005. [PUBMED Abstract]
88. Arber DA, Vardiman JW, Brunning RD: Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 110-23.
89. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127 (20): 2391-405, 2016. [PUBMED Abstract]
90. Webb DK: Management of relapsed acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 106 (4): 851-9, 1999. [PUBMED Abstract]
91. Stahnke K, Boos J, Bender-Götze C, et al.: Duration of first remission predicts remission rates and long-term survival in children with relapsed acute myelogenous leukemia. Leukemia 12 (10): 1534-8, 1998. [PUBMED Abstract]
92. Webb DK, Wheatley K, Harrison G, et al.: Outcome for children with relapsed acute myeloid leukaemia following initial therapy in the Medical Research Council (MRC) AML 10 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Leukemia 13 (1): 25-31, 1999. [PUBMED Abstract]
93. Nakayama H, Tabuchi K, Tawa A, et al.: Outcome of children with relapsed acute myeloid leukemia following initial therapy under the AML99 protocol. Int J Hematol 100 (2): 171-9, 2014. [PUBMED Abstract]
94. Gorman MF, Ji L, Ko RH, et al.: Outcome for children treated for relapsed or refractory acute myelogenous leukemia (rAML): a Therapeutic Advances in Childhood Leukemia (TACL) Consortium study. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 421-9, 2010. [PUBMED Abstract]
95. Bachas C, Schuurhuis GJ, Reinhardt D, et al.: Clinical relevance of molecular aberrations in paediatric acute myeloid leukaemia at first relapse. Br J Haematol 166 (6): 902-10, 2014. [PUBMED Abstract]
96. Sander A, Zimmermann M, Dworzak M, et al.: Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials. Leukemia 24 (8): 1422-8, 2010. [PUBMED Abstract]
97. Creutzig U, Zimmermann M, Dworzak MN, et al.: The prognostic significance of early treatment response in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: results of the international study Relapsed AML 2001/01. Haematologica 99 (9): 1472-8, 2014. [PUBMED Abstract]
98. Karlsson L, Forestier E, Hasle H, et al.: Outcome after intensive reinduction therapy and allogeneic stem cell transplant in paediatric relapsed acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 178 (4): 592-602, 2017. [PUBMED Abstract]
99. Dinndorf PA, Avramis VI, Wiersma S, et al.: Phase I/II study of idarubicin given with continuous infusion fludarabine followed by continuous infusion cytarabine in children with acute leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 15 (8): 2780-5, 1997. [PUBMED Abstract]
100. Fleischhack G, Hasan C, Graf N, et al.: IDA-FLAG (idarubicin, fludarabine, cytarabine, G-CSF), an effective remission-induction therapy for poor-prognosis AML of childhood prior to allogeneic or autologous bone marrow transplantation: experiences of a phase II trial. Br J Haematol 102 (3): 647-55, 1998. [PUBMED Abstract]
101. Tavil B, Aytac S, Balci YI, et al.: Fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor, and idarubicin (FLAG-IDA) for the treatment of children with poor-prognosis acute leukemia: the Hacettepe experience. Pediatr Hematol Oncol 27 (7): 517-28, 2010. [PUBMED Abstract]
102. Capizzi RL, Davis R, Powell B, et al.: Synergy between high-dose cytarabine and asparaginase in the treatment of adults with refractory and relapsed acute myelogenous leukemia--a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 6 (3): 499-508, 1988. [PUBMED Abstract]
103. Kaspers GJ, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Improved outcome in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: results of a randomized trial on liposomal daunorubicin by the International BFM Study Group. J Clin Oncol 31 (5): 599-607, 2013. [PUBMED Abstract]
104. Hijiya N, Gaynon P, Barry E, et al.: A multi-center phase I study of clofarabine, etoposide and cyclophosphamide in combination in pediatric patients with refractory or relapsed acute leukemia. Leukemia 23 (12): 2259-64, 2009. [PUBMED Abstract]
105. Jeha S, Razzouk B, Rytting M, et al.: Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 27 (26): 4392-7, 2009. [PUBMED Abstract]
106. Shukla N, Kobos R, Renaud T, et al.: Phase II trial of clofarabine with topotecan, vinorelbine, and thiotepa in pediatric patients with relapsed or refractory acute leukemia. Pediatr Blood Cancer 61 (3): 431-5, 2014. [PUBMED Abstract]
107. Chaleff S, Hurwitz CA, Chang M, et al.: Phase II study of 2-chlorodeoxyadenosine plus idarubicin for children with acute myeloid leukaemia in first relapse: a paediatric oncology group study. Br J Haematol 156 (5): 649-55, 2012. [PUBMED Abstract]
108. Cooper TM, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: AAML0523: a report from the Children's Oncology Group on the efficacy of clofarabine in combination with cytarabine in pediatric patients with recurrent acute myeloid leukemia. Cancer 120 (16): 2482-9, 2014. [PUBMED Abstract]
109. Horton TM, Perentesis JP, Gamis AS, et al.: A Phase 2 study of bortezomib combined with either idarubicin/cytarabine or cytarabine/etoposide in children with relapsed, refractory or secondary acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 61 (10): 1754-60, 2014. [PUBMED Abstract]
110. Bunin NJ, Davies SM, Aplenc R, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for children with acute myeloid leukemia beyond first remission or refractory to chemotherapy. J Clin Oncol 26 (26): 4326-32, 2008. [PUBMED Abstract]
111. Woodard P, Carpenter PA, Davies SM, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome in children. Biol Blood Marrow Transplant 17 (5): 723-8, 2011. [PUBMED Abstract]
112. Uberti JP, Agovi MA, Tarima S, et al.: Comparative analysis of BU and CY versus CY and TBI in full intensity unrelated marrow donor transplantation for AML, CML and myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 46 (1): 34-43, 2011. [PUBMED Abstract]
113. Shaw PJ, Kan F, Woo Ahn K, et al.: Outcomes of pediatric bone marrow transplantation for leukemia and myelodysplasia using matched sibling, mismatched related, or matched unrelated donors. Blood 116 (19): 4007-15, 2010. [PUBMED Abstract]
114. Eapen M, Klein JP, Ruggeri A, et al.: Impact of allele-level HLA matching on outcomes after myeloablative single unit umbilical cord blood transplantation for hematologic malignancy. Blood 123 (1): 133-40, 2014. [PUBMED Abstract]
115. Locatelli F, Merli P, Pagliara D, et al.: Outcome of children with acute leukemia given HLA-haploidentical HSCT after αβ T-cell and B-cell depletion. Blood 130 (5): 677-685, 2017. [PUBMED Abstract]
116. Rashidi A, DiPersio JF, Westervelt P, et al.: Comparison of Outcomes after Peripheral Blood Haploidentical versus Matched Unrelated Donor Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Acute Myeloid Leukemia: A Retrospective Single-Center Review. Biol Blood Marrow Transplant 22 (9): 1696-1701, 2016. [PUBMED Abstract]
117. Pulsipher MA, Boucher KM, Wall D, et al.: Reduced-intensity allogeneic transplantation in pediatric patients ineligible for myeloablative therapy: results of the Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium Study ONC0313. Blood 114 (7): 1429-36, 2009. [PUBMED Abstract]
118. Scott BL, Pasquini MC, Logan BR, et al.: Myeloablative Versus Reduced-Intensity Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol 35 (11): 1154-1161, 2017. [PUBMED Abstract]
119. Meshinchi S, Leisenring WM, Carpenter PA, et al.: Survival after second hematopoietic stem cell transplantation for recurrent pediatric acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 9 (11): 706-13, 2003. [PUBMED Abstract]
120. Nishikawa T, Inagaki J, Nagatoshi Y, et al.: The second therapeutic trial for children with hematological malignancies who relapsed after their first allogeneic SCT: long-term outcomes. Pediatr Transplant 16 (7): 722-8, 2012. [PUBMED Abstract]
121. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Risk factors and therapy for isolated central nervous system relapse of pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 23 (36): 9172-8, 2005. [PUBMED Abstract]
122. Abbott BL, Rubnitz JE, Tong X, et al.: Clinical significance of central nervous system involvement at diagnosis of pediatric acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia 17 (11): 2090-6, 2003. [PUBMED Abstract]
123. Quarello P, Fagioli F, Basso G, et al.: Outcome of children with acute myeloid leukaemia (AML) experiencing primary induction failure in the AIEOP AML 2002/01 clinical trial. Br J Haematol 171 (4): 566-73, 2015. [PUBMED Abstract]
124. O'Hear C, Inaba H, Pounds S, et al.: Gemtuzumab ozogamicin can reduce minimal residual disease in patients with childhood acute myeloid leukemia. Cancer 119 (22): 4036-43, 2013. [PUBMED Abstract]
125. Zwaan CM, Reinhardt D, Zimmerman M, et al.: Salvage treatment for children with refractory first or second relapse of acute myeloid leukaemia with gemtuzumab ozogamicin: results of a phase II study. Br J Haematol 148 (5): 768-76, 2010. [PUBMED Abstract]