sábado, 8 de junio de 2019

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (PDQ®) 6/12 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Leucemia promielocítica aguda

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA) diferenciado por múltiples factores, como los siguientes:
  • Cuadro clínico inicial de coagulopatía universal (coagulación intravascular diseminada) y características morfológicas únicas (French-American-British [FAB] M3 o sus variantes).
  • Características etiológicas moleculares únicas por compromiso del oncogén RARA.
  • Sensibilidad única al diferenciador ácido transretinoico total (ATRA) y al proapoptótico trióxido de arsénico.[1]
Estas características únicas de la LPA exigen un índice alto de sospecha en el momento del diagnóstico para que se puedan iniciar las medidas de atención complementaria apropiadas con el fin de evitar complicaciones por coagulopatía durante los primeros días del tratamiento. También es importante instituir un régimen de inducción diferente con el fin de reducir el riesgo de complicaciones por coagulopatía y ofrecer mejoras de la supervivencia sin recaída a largo plazo y la supervivencia general (SG) en comparación con las mejoras obtenidas con los abordajes previos para la LPA, que son comparables con los desenlaces para los pacientes con otras formas de LMA.[2,3]

Anomalías moleculares

La anomalía cromosómica característica relacionada con la LPA es t(15;17). Esta translocación afecta un punto de ruptura que incluye el receptor del ácido retinoico y lleva a la producción de la proteína de fusión de la leucemia promielocítica (PML)–receptor de ácido retinoico (RARA).[1]
Se confirma el diagnóstico de los pacientes en quienes se sospecha una LPA cuando se detecta la fusión PML-RARA (por ejemplo, mediante hibridación fluorescente in situ [HFIS], reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [RCP-RT] o análisis citogenéticos convencionales). Se puede establecer con rapidez la presencia de la proteína de fusión PML-RARA usando un método de inmunofluorescencia con un anticuerpo monoclonal anti-PML porque se analiza el patrón de distribución característico de la PML en presencia de la proteína de fusión.[4-6]

Cuadro clínico inicial

Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por coagulopatía grave que a menudo se presenta en el momento del diagnóstico.[7] Esta coagulopatía por lo general se manifiesta con trombocitopenia, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial prolongados, aumento de los dímeros D e hipofibrinogenemia.[8] La mortalidad durante la inducción (en particular, con citotóxicos solos) debida a complicaciones hemorrágicas es más común en este subtipo que en otros tipos de las clasificaciones FAB o de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[9,10] En un análisis de un grupo de cooperación múltiple de niños con LPA tratados con ATRA y quimioterapia, se informó que, de 683 niños, se presentaron 25 (3,7 %) muertes por coagulopatía durante la inducción: 23 muertes por hemorragia (19 SNC, 4 pulmonar) y 2 por trombosis de SNC.[11] No se debe hacer una punción lumbar en el momento del diagnóstico hasta que se resuelva cualquier indicio de coagulopatía.
La terapia con ATRA se inicia tan pronto como se sospeche LPA a partir de las manifestaciones clínicas y morfológicas iniciales,[2,12] porque se demostró que el ATRA mitiga el riesgo de hemorragia en los pacientes de LPA.[13] En un análisis retrospectivo se identificó aumento de la mortalidad temprana por hemorragia en los pacientes de LPA en quienes se demoró el inicio del ATRA.[8] Además, es fundamental comenzar con las medidas complementarias, como las transfusiones de reposición orientadas a corregir la coagulopatía durante los primeros días del diagnóstico y el tratamiento. Los pacientes con el riesgo más alto de complicaciones por coagulopatías son los que exhiben al inicio recuentos de glóbulos blancos (GB) altos, índice de masa corporal alto, hipofibrinogenemia, variantes moleculares de LPA y mutaciones FLT3-ITD.[8,11]
En general, la LPA en niños es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia más alta de hiperleucocitosis (definida como un recuento de GB mayor de 10 × 109/l) y mayor incidencia del subtipo morfológico microgranular.[14-17] Como en los adultos, los niños con recuento de GB inferiores a 10 × 109/l en el momento del diagnóstico tienen desenlaces significativamente mejores que los pacientes con recuento de GB más altos.[15,16,18]

Clasificación de riesgo para la estratificación del tratamiento

La importancia pronóstica del recuento de GB sirve para definir las poblaciones de riesgo alto y riesgo bajo, y asignar el tratamiento posinducción: los pacientes de riesgo alto se definen de manera más común por un GB de 10 × 109/l o más alto.[19,20] Se observan mutaciones en FLT3 (ya sea por duplicaciones internas en tándem o mutaciones del dominio cinasa) en 40 a 50 % de los casos de LPA, la presencia de las mutaciones en FLT3 se correlaciona con un recuento de GB más alto y con el subtipo de variante microgranular (M3v).[21-25] La mutación en FLT3 se relacionó con aumento del riesgo de muerte durante la inducción y, en algunos informes, riesgo elevado de fracaso del tratamiento.[21-27]
En el ensayo del COG AAML0631 (NCT00866918), que incluyó el uso de terapia contemporánea con quimioterapia, ATRA y trióxido de arsénico, la clasificación de riesgo definió principalmente el riesgo de muerte prematura más que el riesgo de recaída (riesgo estándar, 0 de 66 pacientes vs. riesgo alto, 4 de 35 pacientes). El riesgo de recaída después de la inducción de la remisión fue en general de 4 %: 1 recaída en un niño de riesgo estándar y 2 recaídas en niños de riesgo alto. En este ensayo, los pacientes de riesgo alto recibieron más temprano la idarrubicina: las primeras dosis en el día 1 en lugar del día 3, con el fin de disminuir la carga leucémica de manera más rápida; también recibieron un ciclo de quimioterapia de consolidación adicional (dosis altas de citarabina e idarrubicina) y un ciclo de ATRA.[28]

El sistema nervioso central y la leucemia promielocítica aguda

En la mayoría de los pacientes de leucemia promielocítica aguda (LPA) no se corrobora el compromiso del sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico debido a una coagulación intravascular diseminada. En el ensayo COG AAML0631 (NCT00866918), se identificó que solo 28 de 101 niños inscritos contaban con exámenes del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el momento del diagnóstico y, en 7 de esos niños, se identificaron blastocitos en punciones atraumáticas.[28] Ninguno de los pacientes padeció de una recaída en el SNC cuando se usó terapia intratecal durante la inducción y dosis profilácticas durante el tratamiento.
En general, las recaídas en el SNC son infrecuentes para los pacientes con LPA; en particular, quienes tienen un recuento de GB inferior a 10 × 109/l.[29,30] En dos ensayos clínicos en los que se inscribieron más de 1400 adultos con LPA que no recibieron profilaxis en el SNC, la incidencia acumulada de recaída en el SNC fue de menos de 1 % para los pacientes con recuento de GB inferior a 10 × 109/l, mientras que fue de casi 5 % para los que tenían un recuento de GB de 10 × 109/l o mayor.[29,30] Además del recuento de GB elevado en el momento del diagnóstico, la hemorragia en el SNC durante la inducción también es un factor de riesgo de recaída en el SNC.[30] En una revisión de casos publicados de LPA infantil, también se observaron tasas más bajas de recaída en el SNC. Debido a la incidencia baja de recaída en el SNC en los niños con LPA que presentan al inicio un recuento de GB de menos de 10 × 109/l, es posible que no se necesite vigilancia ni profilaxis en el SNC para este grupo de pacientes,[31] aunque no hay consenso sobre este tema.[32]

Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda

Los programas de tratamiento contemporáneos para la LPA se basan en la sensibilidad de las células leucémicas de los pacientes con LPA a los efectos de inducción de diferenciación, y los efectos apoptóticos del ATRA y el trióxido de arsénico. La adición del ATRA a la quimioterapia fue la primera diferencia del tratamiento de la terapia de LPA en relación con el tratamiento de otros subtipos de LMA diferentes a la LPA.
Las opciones de tratamiento para los niños con LPA son las siguientes:
  1. Quimioterapia.
  2. ATRA.
  3. Trióxido de arsénico.
  4. Cuidados médicos de apoyo.
El abordaje estándar de tratamiento de la LPA infantil se basa en los resultados de los ensayos clínicos con adultos y comienza con la terapia de inducción con ATRA combinada con una antraciclina administrada con citarabina o sin esta. La gran eficacia del ATRA para el tratamiento de la LPA obedece a la capacidad de las dosis farmacológicas de ATRA de superar la represión de la señalización provocada por la proteína de fusión PML-RARA cuando hay concentraciones fisiológicas de ATRA. La restitución de la señalización produce diferenciación de las células de la LPA y luego apoptosis posmaduración.[33] La mayoría de los pacientes de LPA logran una remisión completa (RC) cuando se tratan con ATRA, aunque la monoterapia con ATRA por lo general no es curativa.[34,35]
En un conjunto de ensayos clínicos aleatorizados, se definió el beneficio de combinar ATRA con quimioterapia durante la terapia de inducción y la utilidad de usar ATRA como terapia de mantenimiento.[36-38] En un régimen se combina ATRA con dosis estándar de citarabina y daunorrubicina,[14,39] mientras que en otros se emplean idarrubicina y ATRA sin citarabina para inducir la remisión.[15,16] Casi todos los niños con LPA tratados con uno de estos abordajes logran una RC sin mortalidad relacionada con coagulopatía.[15,16,39-41]
La evaluación de la respuesta a la terapia de inducción durante el primer mes de tratamiento usando criterios morfológicos y moleculares tal vez produzca resultados engañosos por la persistencia de células leucémicas en diferenciación que se pueden encontrar en pacientes que a la larga lograrán una RC.[2,3] No es apropiado modificar el plan de tratamiento a partir de estas observaciones tempranas porque la resistencia a los regímenes de tratamiento de LPA con ATRA y una antraciclina es muy poco frecuente.[20,42]
El tratamiento de consolidación típico incluye la administración de ATRA con una antraciclina, con citarabina o sin esta. La función de la citarabina en los regímenes de consolidación es polémica. En un ensayo aleatorizado en el que se investigó la contribución de la citarabina a un régimen de daunorrubicina con ATRA en adultos con LPA de riesgo bajo, se observó un beneficio de la adición de citarabina;[43] los regímenes de dosis altas de antraciclinas producen resultados tan buenos o incluso mejores en los pacientes de riesgo bajo.[44] Para los pacientes de riesgo alto (recuento de GB ≥10 × 109/l), se hizo una comparación histórica del ensayo Programa para el Tratamiento de Hemopatías Malignas (PETHEMA) LPA 2005 (NCT00408278) con el ensayo previo LPA 99 (NCT00465933) en la que se indicó que la adición de citarabina a las combinaciones de antraciclinas con ATRA logra disminuir la tasa de recaída.[42] Con los resultados del ensayo AIDA 2000 (NCT00180128), se confirmó que la incidencia acumulada de recaída en los pacientes adultos con enfermedad de riesgo alto se puede reducir a cerca de 10 % con regímenes de consolidación que contienen ATRA, antraciclinas y citarabina.[20] En los estudios en los que se emplea trióxido de arsénico para la consolidación, se demostró una supervivencia excelente sin consolidación con citarabina.[26,45,46]
La terapia de mantenimiento incluye ATRA con mercaptopurina y metotrexato, esta combinación demostró beneficios desiguales: en algunos ensayos aleatorizados de adultos con LPA se observó ventaja sobre el ATRA solo, [36,47] pero en otros estudios no se observó beneficio.[46,48,49] No obstante, la utilidad de la terapia de mantenimiento para la LPA tal vez dependa de factores múltiples (por ejemplo, grupo de riesgo, el tipo de antraciclina que se usa durante la inducción, el uso de trióxido de arsénico y la intensidad de la terapia de inducción y consolidación).
En este momento, la terapia de mantenimiento todavía es estándar para los niños con LPA. Debido a los resultados favorables observados con quimioterapia y ATRA (tasas de supervivencia sin complicaciones [SSC] de 70 a 90 %), no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas en la primera RC.
El trióxido de arsénico es el fármaco más activo para el tratamiento de la LPA, y, aunque antes solo se usaba para la LPA recidivante, ahora se incorporó en el tratamiento de pacientes con diagnóstico nuevo. Los datos que respaldan el uso de trióxido de arsénico al inicio surgieron de ensayos en los que solo participaron pacientes adultos; sin embargo, pero de manera más reciente, se observó su eficacia en ensayos que incluyeron niños y adultos o que solo incluyeron niños.
Datos probatorios (terapia con trióxido de arsénico):
  1. En los adultos con diagnóstico reciente de LPA tratados en el ensayo CALGB-C9710 (NCT00003934), se encontró que la adición de dos ciclos de consolidación con trióxido de arsénico al régimen de tratamiento estándar de la LPA produjo los siguientes resultados:[45]
    • Una mejora significativa de la SSC (80 vs. 63 % a los 3 años; P < 0,0001) y supervivencia sin enfermedad (SSE) (90 vs. 70 % a los 3 años; P < 0,0001), aunque el desenlace de los pacientes que no recibieron trióxido de arsénico fue inferior a los resultados de los ensayos del Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto (GIMEMA) o PETHEMA.
  2. En los niños y adolescentes con diagnóstico reciente de LPA tratados en el ensayo del COG AAML0631 (NCT00866918), se incorporaron dos ciclos de consolidación de trióxido de arsénico al régimen de quimioterapia con dosis acumuladas de antraciclinas más bajas en comparación con los controles históricos.[28]
    • La SG a 3 años fue de 94 % y la SSC fue de 91 %.
    • Los pacientes con LPA de riesgo estándar presentaron una SG de 98 % y una SSC de 95 %.
    • Los pacientes de riesgo alto tuvieron una SG de 86 % y una SSC de 83 %. Las muertes prematuras fueron la causa principal de esta supervivencia más baja en comparación con los pacientes de riesgo estándar.
    • El riesgo de recaída después de la consolidación con trióxido de arsénico fue de 4 %, similar que para la LPA de riesgo estándar y riesgo alto.
  3. El uso simultáneo de trióxido de arsénico y ATRA en pacientes con diagnóstico nuevo de LPA produjo tasas más altas de RC.[50-52] En las experiencias iniciales en niños con diagnóstico nuevo de LPA también se observaron tasas altas de RC al trióxido de arsénico, como monoterapia o combinado con ATRA.[53][Grado de comprobación: 3iiA]
    • En los resultados de un metanálisis de siete estudios publicados de adultos con LPA, se indicó que la combinación de trióxido de arsénico y ATRA quizá sea más eficaz que el trióxido de arsénico solo para inducir una RC.[54]
    • El efecto de la inducción con arsénico (solo o con ATRA) en la SSC y la SG no se ha caracterizado bien en niños, aunque los resultados preliminares son prometedores.[53,55,56]
  4. El trióxido de arsénico se evaluó como un componente de la terapia de inducción con idarrubicina y ATRA en el ensayo clínico APML4, en el que se inscribieron niños y adultos (N = 124 pacientes evaluables).[26] Los pacientes recibieron dos ciclos de terapia de consolidación con trióxido de arsénico y ATRA (sin una antraciclina) y terapia de mantenimiento con ATRA, mercaptopurina y metotrexato.[57]
    • La tasa de ausencia de recaída a 2 años fue de 97,5 %, la supervivencia sin fracaso (SSF) fue de 88,1 % y la SG fue de 93,2 %.
    • Estos resultados son superiores para la ausencia de recaída, la SSE, la SSC y la SG cuando se compararon con los resultados del ensayo clínico precedente (APML3) en el que no se usó trióxido de arsénico.
  5. En un ensayo clínico alemán e italiano de fase III (APL0406 [NCT00482833]), se comparó ATRA y quimioterapia con ATRA y trióxido de arsénico en adultos con LPA clasificados como de riesgo bajo e intermedio (recuento de GB ≤10 × 109/l).[46] Los pacientes se asignaron al azar para recibir ATRA con trióxido de arsénico durante la terapia de inducción y consolidación, o terapia de inducción estándar con ATRA e idarrubicina seguida de tres ciclos de terapia de consolidación con ATRA y quimioterapia y terapia de mantenimiento con dosis bajas de quimioterapia y ATRA.
    • Todos los pacientes que recibieron ATRA y trióxido de arsénico (n = 77) alcanzaron una RC al final de la terapia de inducción, mientras que 95 % de los pacientes que recibieron ATRA más quimioterapia (n = 79) alcanzaron la RC.
    • Las tasas de SSC fueron de 97 % en el grupo de ATRA y trióxido de arsénico en comparación con 86 % en el grupo de ATRA y quimioterapia (P = 0,02).
    • La probabilidad de SG a 2 años fue de 99 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 96–100 %) en el grupo de ATRA y trióxido de arsénico, y de 91 % (IC 95 %, 85–97 %) en el grupo de ATRA y quimioterapia (P = 0,02).
    • En un análisis actualizado de largo plazo se demostró que, a los 50 meses, el grupo de ATRA y trióxido de arsénico presentó una superioridad incluso mayor, con tasas de SG de 97 versus 80 % (P < 0,001).[46,58]
    • Estos resultados indican que la LPA de riesgo bajo a intermedio es curable en un porcentaje alto de pacientes sin quimioterapia convencional.
En numerosos ensayos se observó que, en los niños con LPA, las tasas de supervivencia de 80 % ahora se pueden lograr usando programas de tratamiento con inicio rápido de ATRA y medidas de atención complementaria apropiadas;[2,14-16,19,20,40,41] se demostró una tasa de más de 90 % en un solo ensayo en el que se agregó trióxido de arsénico al régimen de tratamiento.[28] Para los pacientes con RC durante más de 5 años, la recaída es muy infrecuente.[59][Grado de comprobación: 1iiDi]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  1. COG AAML1331 (NCT02339740) (Tretinoin and Arsenic Trioxide in Treating Patients with Untreated APL): este es un ensayo de un solo grupo en el que la estratificación de riesgo determina la terapia de ATRA y trióxido de arsénico solo para los pacientes con LMA de riesgo estándar (recuento de GB <10 000/µl) o la misma inducción con dosis adicionales bajas de idarrubicina durante la inducción para los pacientes con LPA de riesgo alto (recuento de GB ≥10 000/µl). Este ensayo se basa en los ensayos de LPA en adultos en donde se eliminó la quimioterapia tradicional sin deterioro de los desenlaces. Además, en este ensayo se elimina la terapia de mantenimiento y, por lo tanto, se reduce la duración total del tratamiento de 30 a 8 meses. Los resultados se compararán de manera histórica con los del ensayo COG-AAML0631.

Complicaciones exclusivas del tratamiento de la leucemia promielocítica aguda

Además de la mencionada presencia universal de coagulopatía en los pacientes con diagnóstico reciente de LPA, los médicos deben saber que hay otras complicaciones que solo se presentan en los pacientes de LPA. Estas son dos afecciones relacionadas con ATRA, el pseudotumor cerebral y el síndrome de diferenciación (también llamado síndrome del ácido retinoico), y una complicación relacionada con el trióxido de arsénico, la prolongación del intervalo QT.
  • Pseudotumor cerebral. El pseudotumor cerebral por lo general se manifiesta con cefalea, papiledema, parálisis del sexto nervio craneal, deterioro de los campos visuales e imágenes intracraneales normales a pesar de una presión de apertura elevada en la punción lumbar (infrecuente en pacientes con LPA). Se sabe que el pseudotumor cerebral se relaciona con el uso de ATRA y se presume que tiene el mismo mecanismo que la toxicidad por vitamina A que aumenta la producción de líquido cefalorraquídeo.
    En tres ensayos pediátricos se notificó una incidencia de pseudotumor cerebral tan baja como de 1,7 % cuando se usan definiciones precisas de la complicación y tan alta como de 6 a 16 %.[14,15,28,60] Se piensa que el pseudotumor cerebral es más prevalente en los niños que reciben ATRA, lo que lleva a que se reduzca la dosis en los ensayos clínicos de LPA infantil contemporáneos.[14] El pseudotumor cerebral se presenta de manera más frecuente durante la inducción al cabo de una mediana de 15 días (intervalo, 1–35 días) después de comenzar el ATRA, pero se sabe que también se presenta en otras fases del tratamiento.[60] Es posible que la incidencia y gravedad del pseudotumor cerebral aumente con el uso simultáneo de azoles debido a la inhibición del metabolismo de ATRA mediado por el citocromo P450.
    Cuando se sospecha un diagnóstico de pseudotumor cerebral, se interrumpe la administración de ATRA hasta que los síntomas se resuelven, y luego el fármaco se aumenta hasta lograr la dosis completa según la tolerabilidad.[60]
  • Síndrome de diferenciación. El síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome del ácido retinoico o síndrome del ATRA) es un síndrome potencialmente mortal que se piensa que está mediado por una respuesta inflamatoria que se manifiesta por ganancia de peso, fiebre, edema, infiltrados pulmonares, derrames pleurales y pericárdicos, hipotensión y en los casos más graves, insuficiencia renal aguda.[61] En el estudio contemporáneo del COG AAML0631 (NCT00866918), 20 % de los pacientes presentaron este síndrome durante la inducción, y la prevalencia fue mayor en los niños de riesgo alto (31 %) que en los niños de riesgo bajo (13 %); este factor de riesgo también se observó en adultos de LPA.[28,62] Este síndrome presenta una incidencia máxima bimodal durante la primera y tercera semanas de la terapia de inducción.
    Debido al aumento en la incidencia en pacientes de riesgo alto, se administra dexametasona con ATRA o terapia de arsénico para prevenir esta complicación en este subconjunto de pacientes.[61] También se administra profilaxis con dexametasona e hidroxiurea (para citoreducción) en los pacientes de riesgo estándar si su recuento de GB se eleva hasta más de 10 000/ul después del inicio de ATRA o arsénico. Si se presenta síndrome de diferenciación, primero se puede aumentar la dosis de dexametasona, en lugar de interrumpir el ATRA o el arsénico. Si con esto no se logra resolver los síntomas o si los síntomas son potencialmente mortales, se debe detener la administración del ATRA o el arsénico y, al igual que sucede con el pseudotumor cerebral, se reinician después a dosis más bajas con el objetivo de aumentar la dosis según la tolerabilidad.
  • Prolongación del intervalo QT. El trióxido de arsénico se relaciona con una prolongación del intervalo QT que a veces produce arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, torsades de pointes).[63] es fundamental vigilar de cerca los electrolitos en los pacientes que reciben trióxido de arsénico con el fin de mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de intervalos normales, además se debe conocer que hay otros fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT.[64]

Vigilancia de la enfermedad mínima

En la actualidad, las terapias de inducción y consolidación que se usan producen remisión molecular medida por RCP-RT para PML-RARA en la mayoría de los pacientes con LPA; se encuentran indicios de enfermedad molecular en 1 % o menos al final de la terapia de consolidación.[20,42] Si bien dos análisis de RCP-RT con resultados negativos después de finalizar la terapia se relacionan con una remisión a largo plazo,[65] la transformación de un resultado negativo de la RCP-RT en uno positivo tiene una capacidad potente para predecir una recaída hematológica posterior.[66]
Los pacientes con enfermedad persistente o en recaída según la medición por RCP-RT de PML-RARA quizá obtengan beneficio de una intervención con terapias para recaídas [67,68] (para obtener más información, consultar la subsección sobre Leucemia promielocítica aguda recidivante de la sección de este sumario sobre Leucemia mieloide aguda recidivante y otras neoplasias malignas mieloides).

Variantes moleculares de la leucemia promielocítica aguda además de PML-RARA y su efecto sobre el tratamiento

Las variantes moleculares poco frecuentes de LPA producen proteínas de fusión que unen parejas de genes específicos (por ejemplo, PLZF, NPM, STAT5B, y NuMA) con RARA.[69,70] Es importante reconocer estas variantes poco comunes porque difieren en su sensibilidad al ATRA y el trióxido de arsénico.[71]
  • Variante PLZF-RARA. La variante PLZF-RARA, caracterizada por t(11;17)(q23;q21), representa cerca de 0,8 % de los casos de LPA, expresa CD56 de superficie, y tiene gránulos diminutos en comparación con la LPA que tiene t(15;17).[72-74] La LPA con PLZF-RARA se relacionó con un pronóstico precario y no suele responder al ATRA o el trióxido de arsénico.[71-74]
  • Variantes NPM-RARA o NuMA-RARA. Es posible que las variantes infrecuentes de LPA que tienen las translocaciones NPM-RARA (t(5;17)(q35;q21)) o NuMA-RARA (t(11;17)(q13;q21)) respondan bien al ATRA.[71,75-78]

Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda recidivante

Tradicionalmente, 10 a 20 % de los pacientes con LPA recaen; no obstante, en más estudios vigentes en los que se incorpora la terapia con trióxido de arsénico se observa una incidencia acumulada de recaída de menos de 5 %.[28,58]
En los pacientes que al inicio reciben tratamientos con quimioterapia, la duración de la primera remisión constituye un factor pronóstico en la LPA: los pacientes que recaen en el transcurso de 12 a 18 meses del diagnóstico inicial tienen el desenlace más precario.[79-81]
Un tema importante en los niños que recaen es la exposición previa a las antraciclinas, que oscila entre 400 mg/m2 y 750 mg/m2.[2] Por lo tanto, los regímenes que contienen antraciclinas a menudo no son óptimos para los niños con LPA que sufren una recaída.
Las opciones de tratamiento para los niños con LPA recidivante son las siguientes:
  1. Trióxido de arsénico o ATRA.
  2. Gemtuzumab ozogamicina.
  3. Trasplante de células madre hematopoyéticas.

Trióxido de arsénico

Para los niños con LPA recidivante, se deberá considerar el uso de trióxido de arsénico en monoterapia o regímenes con ATRA, según la terapia administrada durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es un ingrediente activo para los pacientes con LPA recidivante: cerca de 85 % de los pacientes logran una remisión después del tratamiento con este fármaco.[48,50,82-84] El trióxido de arsénico incluso logra inducir remisiones en los pacientes que recaen después de recibir trióxido de arsénico durante la terapia inicial.[85] Sin embargo, las células de LPA tal vez se vuelvan resistentes al trióxido de arsénico por mecanismos como la mutación del dominio PML del oncogén de fusión PML-RARA.[86]
En los adultos con recaída de LPA, cerca de 85 % logra la remisión morfológica después del tratamiento con trióxido de arsénico.[83,84,87] Los datos son limitados en cuanto al uso de trióxido de arsénico en niños, aunque en los informes publicados se indica que los niños con recaída de la LPA tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[82,84,88] Los niños con LPA recidivante toleran bien el trióxido de arsénico. El perfil de toxicidad y las tasas de respuesta en niños son similares a los observados en los adultos.[82]
Debido a que el trióxido de arsénico causa prolongación del intervalo QT que puede producir arritmias potencialmente mortales,[63] es fundamental vigilar de cerca los electrolitos en los pacientes que lo reciben con el fin de mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de intervalos normales.[64]

Gemtuzumab ozogamicina

El uso de gemtuzumab ozogamicina, un anticuerpo monoclonal anti-CD33/caliqueamicina, como monoterapia produjo una remisión molecular en 91 % (9 de 11 pacientes) después de 2 dosis y produjo una remisión molecular en 100 % (13 de 13 pacientes) después de 3 dosis; por lo tanto, se demostró una actividad excelente de este fármaco para la recaída de la LPA.[89]

Trasplante de células madre hematopoyéticas

En estudios retrospectivos del ámbito pediátrico se notificaron tasas semejantes de SSC a 5 años después de abordajes de trasplante autógeno o alogénico, de casi 70 %.[90,91]
Datos probatorios (trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas):
  1. En relación con el trasplante autógeno, en un estudio de adultos se mejoró la SSC a 7 años (77 vs. 50 %) cuando se determinó un resultado negativo de expresión del transcrito de la fusión de leucemia promielocítica/receptor de ácido retinoico en una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (remisión molecular) realizada antes del trasplante.[92]
  2. En otro estudio, se demostró que de 7 pacientes sometidos a TCMH autógeno con expresión en sus células de enfermedad residual mínima (ERM), todos recayeron menos de 9 meses después del trasplante; sin embargo, solo recayó 1 paciente de los 8 que tenían células de un donante autógeno sin expresión de ERM.[93]
  3. En otro informe, se demostró que la SSC a 5 años fue de 83,3 % para los pacientes sometidos a TCMH autógeno durante la segunda remisión molecular y fue de 34,5 % para los pacientes que solo recibieron terapia de mantenimiento.[94]
Estos datos respaldan el uso del trasplante autógeno en los pacientes que no expresan ERM durante la segunda RC y que tienen donantes alogénicos con insuficiente compatibilidad.
Es probable que no sea viable realizar ensayos clínicos con el fin de comparar abordajes de tratamiento para la LPA recidivante porque esta enfermedad es muy infrecuente en niños y tiene un desenlace favorable. No obstante, un grupo internacional de expertos emitió recomendaciones para el tratamiento de las recaídas de la LPA a partir de informes de la experiencia con niños y adultos.[95]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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