Una compleja enfermedad multisistémica
editado a expresa solicitud
¿Qué se sabe sobre Fibrosis Quística?
Desde el tratamiento de los síntomas hasta la corrección del defecto de base.
Dres. Proesmans M, Vermeulen F, De Boeck K.
Eur J Pediatr. 2008;168: 839-849.
Introducción
En la década de 1950, el pronóstico de los niños con diagnóstico de Fibrosis Quística (FQ) era muy sombrío, la mayoría de ellos morían antes de los 5 años de vida. El primer hito del tratamiento fue la terapia de reemplazo con enzimas pancreáticas, lo que prevenía la muerte por desnutrición debido a insuficiencia pancreática. La infección bacteriana por Staphylococcus aureus y/o Pseudomonas aeruginosa (Pa), sin embargo, limitaba la sobrevida y los niños morían por insuficiencia respiratoria.
Un mejor entendimiento de la enfermedad y el mejor tratamiento de los síntomas digestivos y de las enfermedades respiratorias han aumentado la sobrevida substancialmente. El descubrimiento del defecto en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) en 1989 creó una nueva esperanza para el tratamiento curativo. Sin embargo, las terapias actuales permanecen aún restringidas a aliviar los síntomas de la enfermedad. Los niños nacidos hoy en día con diagnóstico de FQ aún tienen una vida limitada, pero la enfermedad se considera primariamente como una enfermedad crónica. Los cuidados de estos pacientes son complejos y la carga de la terapia es muy alta.
El objetivo de este artículo es repasar los recientes avances que han tenido lugar en el área de los cuidados respiratorios de la FQ y discutir algunas de las opciones futuras de tratamiento.
¿Qué se sabe sobre FQ?
Genética
El gen CFTR está localizado en el brazo largo del cromosoma 7. La proteína correspondiente tiene como función principal la de canal de cloro mediado por AMPc que regula el balance de cloro y agua a través del epitelio. La ausencia de CFTR funcionante resulta en una viscosidad aumentada de las secreciones exócrinas, llevando a una disfunción ciliar, impactación de moco e infección bronquial crónica.
Se han identificado más de 1000 mutaciones, pero el número de mutaciones causantes de enfermedad puede ser mucho menor, La mutación más común es la ΔF508, que da cuenta del 70% de todos los alelos CFTR mutados, mientras que las 10-20 mutaciones menos comunes representan entre el 10-15% de todos los alelos mutados, la frecuencia depende de los antecedentes étnicos del paciente.
Las mutaciones han sido agrupadas en 5 clases.
La presencia de mutaciones con grandes deleciones y detenciones del codón (categorizada como clase I) resulta en un CFTR incompleto y no funcional.
La mutación clase II (incluyendo la ΔF508) conduce a una proteína CFTR anormalmente plegada que es reconocida por los mecanismos de control de calidad celular y degradada, dando lugar a la ausencia de la proteína CFTR madura en la membrana celular.
Las mutaciones clase III logran la correcta incorporación de la proteína CFTR a la membrana celular, pero hay un defecto en la regulación y la proteína no funciona de manera adecuada. Estas tres clases usualmente presentan un fenotipo típico de FQ con insuficiencia pancreática, aunque la severidad de la enfermedad pulmonar es altamente variable.
Las mutaciones que conducen a un defecto en la conductancia del cloro se agrupan en la clase IV.
La clase V incluye alteraciones en la regulación de la transcripción, resultando en una disminución de la CFTR normal total. Estas dos últimas clases a menudo se asocian a fenotipos más leves y con suficiencia pancreática.
Patogénesis de la enfermedad de la vía aérea en la FQ
El clearence de moco normal está mediado por dos niveles del líquido de superficie de la vía aérea (LSVA). La fase superior es un gel generado por la secreción de mucinas (capa de mucus), y la fase inferior es conocida como líquido periciliar (LPC), una capa acuosa polianiónica.
En el pulmón normal, la altura del LPC está regulada por mecanismos homeostáticos. Esto incluye el mantenimiento de la altura de LPC de 7 μm por las actividades coordinadas de diferentes canales iónicos, la absorción de sodio por la membrana apical del epitelio y la secreción activa de cloro por la CFTR y los canales de cloro activados por calcio.
En ausencia de la función de la CFTR ocurre una absorción ilimitada de sodio junto con una falla de la secreción activa de cloro, lo que lleva a la disminución del volumen de LSVA. Si no existiese un mecanismo compensatorio, el clearence mucociliar podría colapsar en menos de 48 horas. Sin embargo, una disminución en la altura del LSVA lleva a la liberación de ATP. Esto activa receptores (por ejemplo el P2Y2) que inhiben la absorción de sodio y activa la secreción de cloro mediado por calcio. Este mecanismo de escape compensa parcialmente la pérdida de altura del LSVA, pero en casos de injuria (por ejemplo una infección viral) el pulmón con FQ es vulnerable a un rápido colapso del LSVA.
Los virus como el Virus Sincicial Respiratorio (VSR) estimulan el consumo de ATP, agravando la disminución de volumen del líquido de superficie. Esto coincide con la observación clínica de que lo niños con FQ sufren infecciones severas por VSR.
Los bebés nacen con pulmones estériles, pero en los primeros años de vida sufren un estado de infección persistente. Los gérmenes se adhieren a la superficie deshidratada de la vía aérea y esto puede ser el primer paso en la enfermedad pulmonar. Al fallar el clearence de los gérmenes patógenos resulta en una infección crónica, principalmente por Staphylococcus aureus y Pseudomona aeruginosa (Pa).
Pronóstico actual
La FQ no es exclusivamente una enfermedad de los niños. Cerca del 50% de los pacientes con esta enfermedad superan actualmente los 18 años de edad en algunos países. En las próximas décadas la mayoría de las personas con FQ serán adultos. En EEUU, la media en la sobrevida es de 36,5 años, con más del 90% de mortalidad debido a enfermedad pulmonar progresiva.
Aunque en la actualidad no existe tratamiento curativo, varios estudios han mostrado que un comienzo temprano de las terapias de apoyo mejora la calidad de vida y el pronóstico.
Tratamientos oportunos
Cuidados centralizados
La FQ es una compleja enfermedad multisistémica. En centros especializados los pacientes pueden recibir la atención adecuada de un equipo coordinado de médicos especialistas y especialistas en enfermería, nutrición, psicólogos, kinesiólogos, trabajadores sociales y personal administrativo. El seguimiento y tratamiento por expertos juega un rol importante en la sobrevida.
Nuevos antimicrobianos
Las bacterias aisladas con mayor frecuencia de las vías aéreas de los niños con FQ son Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae. El riesgo de infección por Pa aumenta con la edad, y virtualmente todos los pacientes se infectarán en el transcurso de su vida. El comienzo temprano y crónico de la infección con este tipo de patógeno tardío conduce a una declinación más veloz de la función pulmonar, y generalmente con un peor pronóstico. Si se detecta tempranamente, la Pa puede ser eliminada de la vía aérea con tratamiento antibiótico, pero es inevitable la reinfección.
Actualmente su utilizan varios regimenes de erradicación, por ejemplo la combinación por 3 meses de tratamiento oral con ciprofloxacina y tratamiento inhalado con colistin y/o tobramicina. Una vez establecida la infección crónica con Pa es frecuente la utilización prolongada de tratamiento antibióticos por diferentes vías (oral, endovenoso, inhalado) para endentecer la progresión de la enfermedad pulmonar. Los datos epidemiológicos confirman que el tratamiento endovenoso se asocia con mejor pronóstico. La terapia endovenosa en el domicilio ha comenzado a ser una opción para la mayoría de los centros de FQ, y mejora la calidad de vida del paciente.
Las fórmulas de tratamiento inhaladas se estudian con el objetivo de optimizar el depósito en la vía aérea, previniendo el desarrollo de resistencia bacteriana y minimizar el riesgo de broncoespasmo. Con la terapia nebulizada aumenta sustancialmente el costo del tratamiento.
Vacunación contra Pseudomona
La idea de desarrollar una vacuna contra Pa para prevenir la infección no es nueva. Hace años que se estudia esta posibilidad y se ha observado una disminución en la colonización por este germen.
Tratamiento final
El transplante cardiopulmonar fue introducido exitosamente para los pacientes terminales con FQ en 1985. En los años siguientes, el transplante pulmonar único se instaló como la técnica preferida.
Los avances en transplantes mejoró la sobrevida post-quirúrgica. Datos recientes revelan una tasa de sobrevida a los 5-7 años post-transplante del 60-70%.
La contribución relativa del transplante pulmonar a las estadísticas de sobrevida de los pacientes con FQ están actualmente bajo discusión.
Mucolíticos
Si bien la N-acetilcisteína y el mesna fueron utilizados durante muchos años, actualmente el mucolítico más usado es la ADNasa (Pulmozyme). Reduce la viscosidad en los pulmones y promueve la limpieza de las secreciones. La inhalación diaria de este agente endentece el deterioro pulmonar y disminuye la frecuencia de exacerbaciones respiratorias. También disminuye la inflamación dada por los neutrófilos.
Terapia antiinflamatoria
Drogas antiinflamatorias esteroides y no esteroides
Los corticoides sistémicos y el ibuprofeno en altas dosis fueron las dos primeras drogas antiinflamatorias estudiadas en FQ. Si bien se demostraron los beneficios clínicos, los efectos adveross muchas veces limitan su uso. Los corticoides inhalados se comenzaron a prescribir en muchos pacientes con FQ, aunque su eficacia aún se discute.
Macrólidos
Además de mejorar levemente la función pulmonar, el tratamiento mantenido con azitromicina (tres veces a la semana) mejora el estado nutricional y disminuye las infecciones respiratorias.
Drogas antioxidantes y antiproteasas
La FQ presenta una liberación excesiva de agentes oxidantes por los neutrófilos de la vía aérea, lo que aumenta la necesidad de antioxidantes que no pueden obtenerse por la malabsorción presente en la enfermedad. Además, el gen CFTR mutado no permite el flujo de glutatión (el antioxidante celular más abundante). Se sabe que la N-acetilcisteína (una pro-droga del glutatión) fue utilizada como mucolítico. Actualmente se estudia su administración oral por sus características antioxidantes.
Rehidratación de la vía aérea
Se siguen dos estrategias para restaurar la hidratación normal de la vía aérea: 1) sustancias osmósticamente activas inhaladas que atraen agua a la superficie de la vía aérea o 2) sustancias farmacológicas que inhiben la absorción y secreción anormal de iones.
Para crear un gradiente osmótico
Algunos estudios reportan que la solución salina hipertónica 7% inhalada dos veces por día reduce las exacerbaciones pulmonares y mejora levemente la función pulmonar cuando se indica en pacientes con FQ mayores de 6 años.
Los agentes no iónicos, como el manitol, también comenzaron a estudiarse.
Ambos agentes tienen como efecto adverso la broncoconstricción.
Agentes farmacológicos
Una acción terapéutica posible es mejorar los disturbios en el transporte de iones de cloro y sodio presentes en la FQ, activando canales de color no-CFTR o bloqueando la absorción de sodio.
El amiloride es un bloqueante efectivo de los canales de sodio, pero de vida media muy corta. Se comenzaron a estudiar bloqueantes selectivos, como el PS552, administrado por vía inhalatoria.
MOLI 1901 estimula los canales de cloro, el tratamiento inhalado por 5 días mejora la función pulmonar.
Muchos estimular los receptores activados por ATP (P2Y2) con nucleótidos sintéticos. Esto tiene la ventaja de activar los canales de cloro activados por calcio e inhibir los canales de sodio. Por ejemplo, el denufosol administrado tres veces por día por 28 días es bien tolerado y parece mejorar la función pulmonar.
Tratamiento del defecto de base
Terapia génica
Desde el descubrimiento del gen CFTR en 1989, la FQ ha sido considerada una candidata para la terapia génica. Sin embargo la llegada del gen normal comprende varios desafíos, incluyendo la identificación de un vector aceptable. Además, la respuesta inmune del huésped generada contra el vector o incluso la proteína CFTR terapéutica puede ser un problema.
Reparación específica de la proteína, restauración parcial de la función CFTR
Varios estudios en células de la mucosa nasal en humanos tanto in vivo como in vitro indican que impulsar la actividad funcional del CFTR desde un 1% a un 5% de los niveles normales puede reducir la severidad de la enfermedad o incluso eliminar sus principales manifestaciones. Una estrategia alternativa a la terapia génica es, además, mejorar (con “potenciadotes”) el canal de cloro o corregir la función del CFTR.
La presencia de una interrupción prematura del codón resulta en una proteína truncada y a menudo no funcional. Esto da cuenta del 30% de las enfermedades genéticas en general y entre el 5 y 10% de las mutaciones que causan la FQ.
Un tratamiento potencial sería incluir agentes que modifiquen la función del ribosoma para lograr una translación y evitar la interrupción prematura del codón. En algunos estudios, las altas dosis de aminoglucósidos han mostrado lograr esta translación y mejorar la función de la proteína. La potencial toxicidad renal y la ototoxicidad son limitaciones para su uso. Otro candidato es el PTC124, un nuevo compuesto químico que permite que el ribosoma continúe con la lectura del codón. Este compuesto fue estudiado en el contexto de la enfermedad de Duchenne y la FQ.
Otra posibilidad es eliminar la degradación de la proteína defectuosa del gen CFTR por chaperones y al incluirse en la membrana lograr una función residual. El sodio-4-penilbutirato (PBA) es un ejemplo de esto., aumenta la expresión del CFTR. Un compuesto quinazolínico (VTX-325) también fue reconocido como un potente corrector de la proteína. El sildenafil (Viagra) actúa in vitro como un potenciador del tráfico del ΔF508. Otros potenciadotes son el CPX y Genistein.
Conclusión
En las últimas décadas los conocimientos sobre los defectos genéticos y la fisiopatología de la FQ ha progresado ampliamente. Los avances en el tratamiento de los síntomas han logrado un aumento en la expectativa y la calidad de vida del paciente con FQ. Los desarrollos científicos recientes crean grandes esperanzas para tratar el defecto de base de esta enfermedad.
Comentario
Gracias a los avances científicos en la terapia génica, a la detección temprana de la enfermedad y al inicio oportuno del tratamiento de los síntomas se ha logrado aumentar la calidad de vida de los pacientes con FQ. Es imprescindible su atención en centros especializados, donde cuenten con un espacio multidisciplinario para un correcto seguimiento y una detección precoz de los diferentes signos y síntomas para tratar adecuadamente cada uno de ellos.
Los pacientes con FQ han mejorado su expectativa de vida. Cada vez hay más adultos en el mundo con esta patología. Debemos lograr un manejo adecuado para permitir que esto continúe sucediendo mientras se llega a la solución del problema de base a través de la terapia génica.
♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Adrián M. Cutri
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