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06 SEP 10 | Importancia de su tratamiento
Hiperglucemia posprandial
El control de la glucemia posprandial es un objetivo importante en el manejo de la diabetes tipo 2.

Dr. Timothy S. Reid, MD
May 2010 · Vol. 59, No. 05 Suppl: S9-S14

Nota del Blog: para ver el documento completo, con sus cuadros y tablas, por favor acceder al original (pié)

Presentación de un caso

Hombre de raza blanca de 56 años, diabético tipo 2 diagnosticado hace 8 años y tratado desde entonces con modificaciones del estilo de vida y una sulfonilurea (después de optar por la metformina como tratamiento de primera línea). En las visitas de control se intensificó el tratamiento con glimepirida 4 mg, 1 vez/día; metformina 1.000 mg, 2 veces/día y pioglitazona, 45 mg, 1 vez/día. El paciente visita a un educador diabetológico cada 3-4 meses y hace ejercicios de intensidad moderada, 3-4 veces/semana. A pesar de las modificaciones del estilo de vida y la triple medicación, el paciente continúa teniendo una HbA1c por encima de 7%. De hecho, desde su diagnóstico, nunca tuvo la HbA1c deseada. El clearance de creatinina es 58 mL/min y en el fondo de ojo presenta un engrosamiento arteriovenoso grado 1. La glucemia en ayunas (GA), registrada en su hogar 3 veces/semana, osciló en el último mes entre 109 y 141 mg/dL, mientras que la Glucemia Postpandrial (GPP), después de la cena, osciló entre 178 y 234 mg/dL. El perfil lipídico se mantiene dentro de los límites normales.

Objetivo glucémico

Para los pacientes con diabetes mellitus 2, la American Diabetes Association (ADA) recomienda un objetivo de HbA1c <7.0% y una glucemia en ayunas entre 70 y 130 mg/dL.

La GPP recomendada, medida 1-2 horas después de haber comenzado a comer, es <180 mg/dL. De acuerdo con la ADA, hay que personalizar el objetivo glucémico teniendo en cuenta la antigüedad de la diabetes, la edad y la expectativa de vida del paciente, las comorbilidades, especialmente la enfermedad cardiovascular y las complicaciones microvasculares, el desconocimiento de la hipoglucemia y las características personales de cada paciente. A veces, la gluecemia en ayunas (GA) del paciente presentado está por encima de la glucemia objetivo de 70 a 130 mg/dL pero su GPP es más elevada que el objetivo propuesto de 180 mg/dL. Muchos médicos de atención primaria consideran que el tratamiento de la GPP es difícil y se resisten a intensificar el tratamiento con insulina prandial.

Importancia de la glucemia posprandial

Debido a que la diabetes suele ser diagnosticada cuando el paciente tiene HbA1c ≥8-9%, el objetivo terapéutico es la GPP. La investigación ha comprobado que con niveles ≥8,5%, el nivel de HbA1c está determinado más por la GA que por la GPP. Sin embargo, la GPP comienza a ser el determinante más importante del nivel de HbA1 c
cuando este es menor a 8,5%. En efecto, cuando el nivel de HbA1c cae a <7,3%, se calcula que la GPP contribuye aproximadamente en un 70% con la magnitud del nivel de HbA1c.

Otros datos muestran la relación de la glucemia posprandial con el riesgo de aterosclerosis. Un metaanálisis de grandes estudios clínicos prospectivos que analizaron la asociación entre niveles elevados de glucemia entre individuos no diabéticos y el riesgo de muerte y comprobó que los hombres en el 20% superior de la distribución de la GPP (≥88 mg/dL y ≥140 mg/dL, en dos estudios diferentes o, ≥113 mg/dL en un tercer estudio]) tuvieron un riesgo significativamente mayor de mortalidad por todas las causas que el 80% en el nivel de distribución más bajo. Por el contrario, solamente los hombres en el 2,5% superior de la distribución de la GPP (>100 mg/dL; >169 mg/dL o >132 mg/dL) tenían un riesgo aumentado de mortalidad por todas las causas.

En términos de muerte por enfermedad cardiovascular y cardíaca coronaria, los hombres en el 2,5% superior de la distribución de la GPP y de la GA tenían un riesgo similar. En el Chicago Heart Association Detection Project in Industry Study y el Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) se observaron personas con o sin diagnóstico de diabetes tipo 2 y se evaluó el riesgo de muerte en relación con la categoría de la glucosa.

De 13 estudios prospectivos de cohorte con más de 25.000 adultos de ≥30 años, el análisis mostró que dentro de cada categoría de GA (normal, intolerancia a la glucosa o diabetes), la mortalidad aumentó en paralelo con las concentraciones elevadas de la glucemia medida 2 horas después de comer. Sin embargo, para los grupos de GPP (<140, 141-198, o >198 mg/dL), la mortalidad aumentó con el aumento de la GA solamente en el grupo con tolerancia a la glucosa normal.

Estos resultados indican que las concentraciones de la GA solas no identifican a los individuos con mayor riesgo de hiperglucemia y que la GPP brinda información adicional para identificar a aquellos con mayor riesgo de muerte por hiperglucemia. Estos estudios epidemiológicos indican que la GPP descontrolada es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular. Según la evidencia obtenida, además de su contribución al riesgo aterogénico, la GPP también puede ser importante en la función cardiovascular ya que ésta mejora cuando la GPP es más baja.

Los diabéticos tipo 2 tratados con 1,5 a 12 mg/día de repaglinida alcanzaron un descenso significativo de la GPP a los 12 meses de tratamiento, comparado con el tratamiento con 5 a 20 mg/día de gliburida, a pesar de una reducción similar de los niveles de HbA1c (0,9%).

Por otra parte, el engrosamiento medio de la íntima carotídea disminuyó 0,29 mm en los pacientes tratados con repaglinida, comparados con los pacientes que recibieron gliburida, en quienes la disminución fue 0,005 mm. Otra investigación comprobó que 8 meses después de una intervención coronaria exitosa por un cuadro coronario agudo y después de recibir la información y recomendaciones alimentarias, los pacientes que alcanzaron un nivel de GPP <140 mg/dL después de 75 g de glucosa oral experimentaron una mejoría importante del flujo epicárdico en la arteria afectada. Sin embargo, en los pacientes cuya GPP permaneció elevada, el flujo epicárdico no mejoró significativamente.

Se requiere más investigación al respecto, en estudios clínicos aleatorizados. Se desconocen los mecanismos por los cuales la GPP ejerce efectos sobre la aterogénesis, pero puede ser a través del impacto negativo sobre la función endotelial. Sin embargo, debido a su relación con los niveles de la glucemia y la HbA1c, como así con la aterogénesis, la importancia de alcanzar un objetivo en la GPP es clara.

Intervenciones sobre el estilo de vida para reducir la GPP

Las intervenciones en el estilo de vida siguen siendo la piedra fundamental del tratamiento para descender la GPP en la diabetes tipo 2. Se realizó un estudio aleatorizado y controlado de 3 años de duración en personas con GA <140 mg/dL y GPP entre 140 y 225 mg/dL, en quienes se analizó el efecto de las modificaciones del estilo de vida (dieta, ejercicio, descenso del 5 al 7% de peso corporal).

Luego de 1er. año. Los niveles de GPP disminuyeron 11 mg/dL en el grupo intervenido y aumentaron 7 mg/dL en el grupo control, mientras que la HbA1c disminuyó 0,2% y 0,19%, respectivamente. En el grupo intervenido también se redujeron otros parámetros de control glucémico (insulinemia en ayunas, evaluación del modelo homeostásico de la resistencia a la insulina) como así los niveles de los ácidos grasos libres, Al cabo de los 3 años, la reducción de la GPP se mantuvo pero solo en el 72% de los que completaron los 3 años del estudio.

La elevación sostenida del nivel de GPP en el paciente del caso presentado, a pesar de las modificaciones del estilo de vida, la terapia oral triple y alguna evidencia de complicaciones vasculares tempranas, indica que el tratamiento debe ser modificado. Debido a que se ha demostrado que la combinación de pioglitazona más metformina es más efectiva para descender la GPP que cualquier agente solo, o la combinación de glimepirida más metformina, es razonable suspender la glimepirida. Entonces surge el interrogante: ¿Cómo debería tratarse? Para contestar esta pregunta, hay que considerar otros factores. Como el efecto sobre el peso corporal, los efectos colaterales, la tolerancia, la aceptación del paciente y los costos.

Opciones farmacológicas para reducir la glucemia posprandial

Existen varias opciones farmacológicas para reducir la GPP. El paciente presentado está recibiendo glimepirida, metformina y pioglitazona y dado que no se recomienda el agregado de otro agente terapéutico, la opción es cambiar los medicamentos orales o agregar insulina. Debido a que los agentes orales existentes no han sido comparados directamente en el espectro de pacientes con diabetes tipo 2 (sin tratamiento farmacológico previo, con intolerancia a la metformina, no obesos vs. obesos o, con HbA1c >10% vs. > 8%, etc) es difícil determinar cuál es el agente oral que debe interrumpirse y cuál el agente oral nuevo que puede agregarse. Cada uno de los tres agentes que el paciente presentado está recibiendo reduce la GPP. Por ejemplo, la reducción de la GPP con la metformina ha demostrado ser comparable a la gliburida, mediante una dosis promedio diaria de 1.796 mg y 7,6 mg, respectivamente (n = 315).

Desde un nivel de referencia de GPP de 232 y 251 mg / dL, al cabo de 16 semanas la misma se redujo 70 mg/dL con metformina y 63 mg/dL con gliburida. Del mismo modo, en un estudio de pacientes diabéticos tipo 2 (N = 96), no obesos, sin tratamiento previo, se comprobó que 1.000 mg de metformina, 2 veces/día proporcionaron una reducción similar de la GPP, al ser comparada con la repaglinida, 2 mg, 3 veces/día. Después de 1 mes de tratamiento, con cada tratamiento la GPP disminuyó aproximadamente 55 mg/dL, después de una comida estándar.

Los inhibidores de la a glucosidasa son efectivos para descender la GPP porque retardan la absorción de los carbohidratos. Estos agentes poseen una ventaja adicional y es que son de peso neutro; sin embargo, los efectos colaterales gastrointestinales suelen limitar la aceptación d el paciente.

Otra opción es el grupo de las glinidas, la que comparada con la gliburida, redujo mejor la GPP al cabo de 14 semanas de tratamiento, como se demostró en 195 pacientes diabéticos. En comparación con 2 mg, 1 vez/día, de glimepirida, la administración de 1 mg, 2 veces/día, de repaglinida consiguió una reducción más significativa de la GPP, luego de una comida estándar. Un efecto similar se observó con 120 mg, 3 veces/día, de nateglinida y 10 mg, 1 vez/día, de gliburida, luego de una comida estándar. La comparación entre la repaglinida y la nateglinida muestra un efecto similar en la reducción de la GPP. En un estudio de 12 semanas, 1 mg de repaglinida, 3 veces/día, redujo la GPP 72 mg/dL mientras que con 90 mg de nateglinida, 3 veces/día, la reducción fue 69 mg/dL, luego de una comida estándar.

Otras opciones son los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 por vía oral, como la sitagliptina y la saxagliptina. Por otra parte, los agentes inyectables también son efectivos para disminuir la GPP, como la exenatida y la liraglutida, agonistas del péptido-1 símil glucagón; un análogo del amylin, la pramilintida y la insulina prandial. Una ventaja de los agonistas del péptido-1 símil glucagón es que promueven el descenso de peso. La pramlintida está aprobada solo para ser utilizada junto con la insulina prandial.

Como se destacó anteriormente, en el caso del paciente presentado, una alternativa terapéutica al cambio de los agentes orales es la administración de insulina prandial. La insulina es el agente más efectivo disponible para descender tanto la GA como GPP. La insulina basal suele ser más efectiva para reducir la GA mientras que la insulina prandialo es más efectiva para reducir la GPP. Las insulinas basales incluyen la protamina neutral Hagedorn y los análogos de la insulina, la insulina detemir de acción prolongada y la insulina glargina. Las insulinas prandiales incluyen la insulina humana corriente y los análogos de la insulina de acción rápida aspart, glulilsina y lispro. Un estudio de 3 años de duración separó en 3 grupos a 708 pacientes con control subóptimo de la glucemia (HbA1c ≥8.5%) tratados con metformina y sulfonilurea. Cada grupo recibió insulina bifásica aspart, 2 veces/día; insulina aspart prandial, 3 veces/día e insulina basal detemir, 1-2 veces/día y las dosis medias fueron 0,78; 0,94 y 1.03 UI/kg/d, respectivamente. Al final del estudio, los niveles de HbA1c fueron 7,1%; 6,% y 6.9%, respectivamente. Sin embargo, la disminución de la GPP fue significativamente superior en el grupo que recibió insulina prandial. Desde un punto de referencia de 227 mg/dL, la GPP se redujo en un 61,85 mg/dL y 67 mg/dL, en los grupos de insulina bifásica, prandial y basal, respectivamente. Los índices de hipoglucemias de grado 2 o 3 fueron 3,0; 5,7 y 1,7 por paciente año.

Este estudio demostró que la mayor tasa de hipoglucemia ocurrió en el grupo prandial lo que enfatiza la importancia de balancear la necesidad de descender la glucosa, el riesgo de hipoglucemia y la ganancia de peso, cuando se utiliza insulina. Además de la insulina, hay otros factores que favorecen la hipoglucemia y la ganancia de peso, como la fisiología, la ingesta de alimentos y la actividad física.


Siguiendo las recomendaciones de la ADA de 2.009, el médico del paciente presentado indicó insulina. Debido a que el médico había conversado con él sobre el papel y la importancia de la insulina, el paciente acordó iniciar la insulinoterapia con una educación apropiada. ¿Cómo debe ser iniciada la terapia con insulina?

¿Cómo se inicia el tratamiento con insulina?

Es mejor iniciar el tratamiento insulínico en un servicio diabetológico. El éxito del tratamiento dependerá del paciente, del médico de atención primaria, el educador diabetológico y la nutricionista. La mayoría de las comunidades posee un programa de educación diabetológica, ya sea en el hospital local o en centros comunitarios. La estrecha relación médico-paciente se importante para el buen resultado del programa.

Se puede iniciar la insulina en forma basal, 1-2 veces/día, insulina prandial en 1 o más comidas o, insulina bifásica 1 o más veces por día. Si el plan es disminuir tanto la GPP como la GA y reemplazar la pioglitazona en unos pocos meses, lo mejor es comenzar con insulina basal. Sin embargo, se debe tener en cuenta que el control de la GPP es más difícil con la insulina basal que con la insulina prandial.

Desde el punto de vista fisiológico, si el plan es alcanzar el objetivo propuesto para la GPP, la mejor elección es la insulina prandial y la continuidad de los agentes orales (metformina y pioglitazona). Cuando se indica la insulina prandial se debe suspender la sulfonilurea (glimepirida). Sin embargo, la insulina prandial suele usarse combinada con la insulina basal. Finalmente, para controlar la GA y la GPP se debe iniciar una combinación de insulina basal e insulina prandial, con el objetivo de suspender la pioglitazona.

Por las mismas razones, se puede comenzar la insulina bifásica, aunque con este enfoque es difícil modificar la dosis para lograr el control de la GA y la GPP al mismo tiempo. Para la mayoría de los pacientes, la dosis promedio diaria de insulina es 0,6 a 0,7 UI/kg/día o ~40-50 UI/día para una persona de 70 kg, aunque está sujeta a muchos factores como el grado de resistencia a la insulina, la glucemia basal y la antigüedad de la diabetes. Aproximadamente la mitad del requerimiento diario de insulina es para la GA y la otra mitad es para la GPP. Por lo tanto, para el control glucémico serán necesarias aproximadamente 20-25 unidades de insulina basal y 20-25 unidades de insulina prandial.

Aunque existen varios regímenes que pueden usarse para determinar la dosis inicial de insulina, es aconsejable comenzar con dosis bajas y evaluar. Para la insulina prandial, se aconseja comenzar con 0,05-0,1 UI/kg/comida, aunque se puede aplicar 1 UI/kg en la comida principal. Se puede comenzar la insulina basal con 0,15-0,2 UI/kg/día o, 10 UI, 1-2 veces/día. Los pacientes con GA <126 mg/dL o que tienen un índice de masa corporal <26 kg/m2 se podría comenzar con 6 UI de insulina basal, 2 veces/día siendo necesario un estrecho control de la glucemia, con titulación de la insulina prandial. También puede ser necesario el ajuste de los otros agentes antihiperglucémicos.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna



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