Los agonistas de LXR recuperan la sensibilidad a la insulina

Margarita Lorenzo

Diariomedico.com
ESPAÑA
INHIBEN LA ACTIVACIÓN DE JNK1/2
Los agonistas de LXR recuperan la sensibilidad a la insulina
El factor TNF-alfa produce resistencia a insulina sobre el transporte de glucosa en adipocitos, según ha determinado el grupo de Margarita Lorenzo, de la Universidad Complutense de Madrid. El trabajo señala a los agonistas de LXR como recuperadores de sensibilidad insulínica.

José A. Plaza - Miércoles, 29 de Julio de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

llaves conceptuales:
1. TNF-alfa causa resistencia insulínica sobre el transporte de glucosa en adipocitos viscerales
2. Los agonistas de los LXR inhiben la activación de JNK1/2 por TNF-alfa, recuperando la sensibilidad a insulina



La visión biomédica del tejido adiposo como mero almacén de energía se está perdiendo, y la obesidad ya se considera como un estado crónico de inflamación de baja intensidad causado por adipocitos y macrófagos que aumentan la secreción de citocinas proinflamatorias.

Cada vez son más los estudios que demuestran una disfuncionalidad del adipocito del obeso. Desde hace años, el grupo de Margarita Lorenzo, de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid, estudia la relación entre la obesidad, la inflamación y la resistencia a insulina. En su última publicación, que aparece en Journal of Clinical Endocrinology Metabolism, se revelan diferencias entre el modelo murino y el humano en los efectos del TNF-alfa en la captación de glucosa y la función endocrina de los adipocitos. Además, señalan nuevas propiedades antiinflamatorias de los agonistas de los receptores nucleares

LXR.Visceral, no subcutáneo
Sonia Fernández-Veledo, del grupo de Lorenzo, ha explicado a Diario Médico que "por primera vez demostramos una respuesta diferencial de adipocitos humanos a citocinas proinflamatorias en función de su origen". Los resultados señalan que el TNF-alfa produce resistencia a insulina sobre el transporte de glucosa en adipocitos de origen visceral, pero no subcutáneo.

Se trata de un proceso complejo. El TNF-alfa inhibe la cascada de señalización de la insulina a nivel de las moléculas IRS1/AKT en adipocitos humanos viscerales. El equipo de Lorenzo revela que esta respuesta diferencial se debe a la activación, únicamente en este tipo de adipocitos, de la cinasa proinflamatoria JNK1/2, "responsable de la fosforilación en serina del IRS1 y de la consecuente inhibición de la señalización de la insulina que conlleva la captación de glucosa".

Fernández-Veledo, que como el resto del equipo también pertenece al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Metabólicas (Ciberdem), asegura que estos resultados "demuestran diferencias significativas de los adipocitos humanos en función de su origen y apoyan la hipótesis de la relación clínica existente entre obesidad visceral y resistencia a insulina".

De esta forma, una de las conclusiones más relevantes del estudio confirma la existencia de diferencias significativas entre el efecto de citocinas proinflamatorias, como el TNF-alfa, en células humanas con respecto a los datos publicados con células murinas.

A pesar de que en adipocitos humanos viscerales, al igual que lo descrito en células murinas, esta citocina produce resistencia, "los efectos sobre la captación basal de glucosa y los mecanismos moleculares implicados son muy diferentes", concreta la investigadora.

De ratones y hombres
Según se ha comprobado, en células murinas el TNF-alfa aumenta el transporte basal de glucosa al potenciar la expresión del transportador de glucosa ubicuo GLUT1, mientras que en células adiposas humanas "este efecto viene, en cambio, mediado por una activación de la translocación del transportador sensible a insulina GLUT4 a través de la ruta AMPK/AS160, que es independiente de la presencia de insulina".

El trabajo también aborda la visión clínica de estos procesos, concretamente mediante la utilización de agonistas de receptores nucleares como aproximación terapéutica para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Fernández-Veledo recuerda que en la práctica clínica actual "ya se están utilizando tiazolidindionas como la rosiglitazona, un agonista de PPAR-gamma, para el tratamiento de estas enfermedades, pero presentan algunos efectos secundarios y su mecanismo de acción no se conoce con exactitud".

Agonistas de LXR
En este sentido, la investigación del grupo de Lorenzo abre la posibilidad de nuevos tratamientos, como los agonistas de los receptores X hepáticos (LXR, por sus siglas en inglés), cuyas propiedades antiinflamatorias y efecto beneficioso sobre el metabolismo glucídico han quedado demostradas. Tras profundizar en su mecanismo de acción, se ha podido comprobar que estos agonistas inhiben la activación de JNK1/2 por TNF-alfa, recuperando la sensibilidad a la insulina.

Ya que la diabetes de tipo 2 es una enfermedad metabólica donde se encuentra alterado no sólo el metabolismo glucídico sino también el lipídico, y que en trabajos previos ya se ha demostrado que las tiazolidindionas mejoran el metabolismo lipídico, la publicación del equipo de la UCM "apoya la utilización de terapias combinadas para alcanzar una mejora a nivel sistémico".


Un estudio base en 2008: insulina para alterar adipocitos
Para llevar a cabo el estudio, el equipo de Margarita Lorenzo ha utilizado cultivos primarios de adipocitos humanos de origen visceral y subcutáneo, así como una línea celular humana de origen visceral con elevada capacidad de diferenciación. La utilidad de esta línea como modelo celular de adipocito humano ya había sido demostrada previamente por su grupo de investigación (el trabajo apareció publicado en julio de 2008 en la misma revista, Journal of Clinical Endocrinology Metabolism). En esta investigación, que ha sido galardonada este año con el premio Sergio Vidal por la Universidad de Santiago de Compostela, se comprobó que el tratamiento prolongado con insulina, estado que mimetiza la hiperinsulinemia compensadora característica en los estadios iniciales de la diabetes de tipo 2, altera la función secretora del adipocito: "Esta desregulación en la funcionalidad del adipocito produce un estado de resistencia a insulina no solamente en el adipocito sino también en células musculares". Además, según ha comentado Sonia Fernández-Veledo, en este trabajo también se comprobó "que el uso de agonistas de receptores nucleares mejora la resistencia a insulina inducida por el tratamiento prolongado con la hormona". A partir de ahora se analizarán los mecanismos de acción de diversos agonistas de receptores nucleares, y se valorará la eficacia de otros compuestos, con el fin de mejorar las aproximaciones terapéuticas existentes.