La regeneración endógena, una posible alternativa a las células madre e iPS

Revelado en colores
Para identificar las células que se regeneraban en el miocardio del pez cebra, el grupo de Izpisúa lo manipuló genéticamente para que expresara cardiomiocitos con genes que codifican proteínas fluorescentes que brillan bajo el microscopio en color verde (GFP) o rojo (RFG), como se aprecia en la imagen superior. Después, los científicos rebanaron el 20 por ciento del ventrículo del pez; esperaron dos semanas y vieron que la regeneración del corazón se produjo con células que también expresaban las citadas proteínas fluorescentes (se observa en el corazón regenerado y en un fragmento ampliado de éste), lo que indica la escasa desdiferenciación de las células. (DM)

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La regeneración endógena, una posible alternativa a las células madre e iPS

¿Y si el corazón pudiera repararse por sí mismo sin necesidad de injertos celulares? En realidad, eso es posible en animales como el pez cebra. Pero, ¿cómo lo consiguen? O más interesante aún, ¿por qué no existe esa regeneración endógena en el ser humano? Dos trabajos en Nature intentan responder a estas preguntas clave en la medicina regenerativa.

Sonia Moreno - Jueves, 25 de Marzo de 2010 - Actualizado a las 00:00h.

llaves conceptuales:
1. El motivo de investigar la regeneración en el corazón se debe a que su falta en este órgano hace de la enfermedad cardiovascular una gran causa de muerte
2. Quizás lo más fácil sea al final tratar de imitar lo que hace la madre naturaleza, en lugar de inventar complejos métodos de reprogramación celular

Dos estudios que publica hoy Nature aportan nuevos datos sobre cómo los cardiomiocitos del pez cebra logran que el corazón dañado se regenere de forma endógena. Estos trabajos sitúan el foco de atención sobre una vía alternativa en la terapia celular, diferente de la que usa células madre y pluripotenciales inducidas (iPS), tan en boga en la investigación actual.Uno de los trabajos está firmado por científicos del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB) y del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk, en La Jolla, ambos dirigidos por Juan Carlos Izpisúa.

El científico español expone que "para obtener células con utilidad terapéutica la mayoría de los laboratorios en todo el mundo se han centrado en los últimos años en las células madre y sus hermanas, las iPS. No obstante, aunque seguro que algún día esas investigaciones darán su fruto y se trasladarán a la clínica, no hay que olvidar que al fin y al cabo son un artefacto creado en el laboratorio. Entre otras, ésa fue una de las razones por la que consideramos que era importante ver cómo ocurría en la naturaleza, es decir, cómo restauran/regeneran normalmente sus órganos los animales".

Izpisúa se ha servido del corazón del pez cebra como modelo experimental. "Desde un punto de vista terapéutico, el motivo de elegir el corazón se debe a que la falta de regeneración de este órgano es un factor fundamental que hace de las enfermedades cardiovasculares una de las mayores causas de mortalidad en el ser humano".En lugar de dar marcha atrás y generar células madre, o usar un potencial reservorio de dichas células, el pez, durante la regeneración del corazón, daba un mínimo paso hacia atrás -ni tan siquiera llega a generar células progenitoras del corazón-, se desdiferencia muy poco y a continuación induce la división de cardiomiocitos hasta que se sustituye todo el tejido amputado; esa división se detiene cuando se recupera el tamaño inicial del órgano: "Ni células madre ni nada que se le asemeje".

Aún se desconoce mucho sobre las vías moleculares implicadas en este proceso de regeneración endógena, pero en la investigación se desvela que para que tenga lugar es necesaria la activación de genes implicados en el ciclo celular tales como el polo-like kinase 1. "Precisamente estamos estudiando si la activación de estos factores también ocurre en otros órganos, pues ello implicaría la conservación de un mecanismo evolutivo que permite la regeneración de órganos".

Además, estudian mamíferos que no se regeneran: "Quizás al final será mucho mas fácil tratar de imitar lo que hace la madre naturaleza que inventarnos métodos tan complicados como reprogramar, educar a la célula reprogramada para obtener la célula de interés, trasplantarla al paciente, etcétera, con todos los riesgos de no hacer una reprogramación perfecta y de generar cáncer. El objetivo es inducir regeneración sin necesidad de trasplantes exógenos". Otra conclusión importante de este trabajo es que la primera fase de regeneración que se observa en el corazón del pez parece muy similar en cuanto a las alteraciones estructurales de la célula a la que se aprecia en mamíferos.

Cuando el corazón humano sufre un infarto, los cardiomiocitos entran en un estado de hibernación, por el que no se contraen para preservarse del daño, y en el que se han apreciado similitudes con esa primera fase en el pez. Chris Jopling, del CMRB y primer autor del trabajo, sugiere que "quizá la hibernación de los cardiomiocitos mamíferos sea un intento de la célula para proliferar".

No obstante, la segunda fase de proliferación celular, que es la que completa la regeneración, no se ha hallado en los mamíferos.Estas conclusiones se ven refrendadas en el otro trabajo que publica Nature, realizado por el grupo de Kenneth Poss, de la Universidad de Duke (Durham); también en el pez cebra ha constatado que los cardiomiocitos que expresan el gen gata4 entran en el área dañada, donde proliferan y regeneran el tejido lesionado del miocardio.

(Nature 2010; 464: 601-605/606-609).

EN POS DE UNA IDEA
Estimular la diferenciación de los cardiomiocitos y su posterior proliferación para regenerar el tejido dañado, eludiendo así el empleo de células madre, es una idea acariciada por los científicos desde hace tiempo. Recientemente, la revista Cell publicó un trabajo de Bernhard Kühn y Kevin Bersell en el que se mostraba que el factor de crecimiento neurorregulina 1 (NRG-1) podía estimular el crecimiento muscular en el corazón y recuperar la función cardiaca perdida. Ese mismo grupo descubrió en 2007 que el miocardio cuenta con una capacidad latente de regeneración. En la misma línea trabaja el español Bernardo Nadal-Ginard, actualmente director de Coretherapix.