La Red de Investigación Cardiovascular (RIC) presenta varios avances pioneros para las fases iniciales del aneurisma de aorta

 La Red de Investigación Cardiovascular (RIC) presenta varios avances pioneros para las fases iniciales del aneurisma de aorta

Investigadores de la Red de Investigación Cardiovascular (RIC) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III, presentarán varios avances pioneros para el aneurisma de la aorta abdominal (AAA), patología en la que la pared aórtica sufre una alteración de su estructura que provoca la progresiva y permanente dilatación de este vaso hasta superar en más del 50% su diámetro original.

El AAA es una patología indolente por la escasez de síntomas y virulenta por la elevada mortandad de los cuadros catastróficos que aparecen en su fase final. Afecta al 5%- 9% de la población mayor de 65 años y ocasiona hasta el 2% de la mortalidad en los países desarrollados.

El diagnóstico precoz y el tratamiento de los pacientes durante la fase inicial es de tal importancia, que el riesgo vital de un paciente puede llegar a multiplicarse por más de 15 cuando se opera en la fase final en comparación con el riesgo que tendría intervenido en la fase inicial.

Durante la “Reunión Conjunta de los Grupos de Trabajo de Patología de la Aorta” que se celebra en el Hospital Marqués de Valdecilla de Santander el 14 de junio, el Dr. Juan Francisco Nistal señalará que obtener tejido aórtico de pacientes en las fases iniciales de la enfermedad no es una opción viable en investigación por causas éticas y que los tejidos procedentes de muestras obtenidas durante la cirugía para el tratamiento del aneurisma presentan cambios muy avanzados, por lo que proporcionan una información demasiado limitada sobre las alteraciones precoces que preceden al deterioro final de la pared aórtica.

Por todo esto, para Nistal “juegan un papel fundamental en la investigación los modelos experimentales, como los modelos basados en el ratón que cuentan con la ventaja de la relativa homología genética de estos animales y la posibilidad de silenciar o sobre-expresar genes concretos. Esto facilita entender el proceso de desarrollo de los aneurimas siguiendo un modelo mecanístico, es decir, basándose en que un sistema complejo puede comprenderse examinando el funcionamiento de sus partes y la manera en que estas interaccionan. Además permite la reproducción de mutaciones que en humanos se asocian a la aparición de aneurismas, facilitando así el análisis de posibles causas de las fases iniciales de la enfermedad”.

La Dra. Cristina Rodríguez Sinovas, del Centro de Investigación Cardiovascular (CSIC-ICCC, Barcelona) expondrá cómo el AAA es una patología caracterizada por un intenso remodelado de la matriz extracelular (entramado de moléculas, proteínas y carbohidratos que ocupan el espacio existente entre las células), la presencia de un importante infiltrado inflamatorio (células blancas que migran a un tejido para combatir algo en específico) y una elevada tasa de suicidio o  muerte programada de células vasculares (apoptosis vascular). Estos factores contribuyen a la dilatación progresiva de la aorta y a la degeneración de la pared vascular  propia de esta patología.

Diferentes proteínas de la matriz llamadas metaloproteinasas (MMPs) están implicadas en la destrucción tisular que acompaña al desarrollo de esta enfermedad.  Por eso la inhibición de la actividad metaloproteinasa mediante un inhibidor general como la doxiciclina, ha sido una de las estrategias evaluadas por los investigadores de la RIC para limitar la expansión del aneurisma.

Frenar el remodelado de la matriz extraceular hasta lograr su estabilización, requiere además la acción coordinada de múltiples proteínas, entre las que destacan enzimas de la familia de la lisil oxidasa (LOX y LOX-likes) y la Fibulina-5 (FBLN5). Existen evidencias experimentales que muestran que deficiencias en estas proteínas podrían contribuir al desarrollo del AAA. “Esto las convierte en muy interesantes como posibles nuevas dianas terapéuticas. Asimismo, receptores nucleares pertenecientes a la familia NR4A pueden jugar un papel relevante en el desarrollo de esta enfermedad, a través de su capacidad para regular la síntesis de componentes de matriz, la supervivencia de las células vasculares y la respuesta inflamatoria”, afirma Rodríguez Sinovas.

También el equipo del Dr. Martin-Ventura de la Fundación Jiménez Díaz-UAM ha centrado su trabajo en la búsqueda de biomarcadores. Los niveles de proteína antioxidante catalasa están disminuidos tanto en neutrófilos (glóbulos blancos) como en plasma de pacientes con AAA. Estos investigadores de la RIC han demostrado que la administración de catalasa es capaz de prevenir la formación de AAA.

Estudios de proteómica realizados por el mismo equipo de la RIC, revelan un incremento de los niveles de distintas proteínas del sistema del complemento, sugiriendo su posible activación. También han demostrado que los niveles del complemento C3 y su activación están disminuidos en pacientes con AAA y que la activación de C3 en el trombo favorece el reclutamiento y activación de neutrófilos, sugiriendo que la modulación de C3 podría tener un efecto beneficioso en el tratamiento de AAA. Los científicos de la RIC han observado además, mediante estudios proteómicos, la disminución de la proteína ApoA1 en pacientes con estadios avanzados de AAA. Esta ApoA1 es la principal proteína presente en las HDL (lipoproteínas de alta densidad que transportan el colesterol desde los tejidos del cuerpo hasta el hígado).

El Dr. Juan Miguel Redondo, investigador de la RIC que desarrolla su trabajo en el Centro Nacional de Investigación Cardiovascular (CNIC), explicará la influencia de la ruta de señalización de Calcineurina en el remodelado vascular patológico. Su equipo ha identificado por primera vez que un componente de esta ruta, la proteína RCAN1, media enfermedades como el AAA. La identificación de RCAN1 como proteína mediadora del daño vascular abre la vía para el desarrollo de nuevos fármacos contra esta patología.

La investigación que va a presentar se desarrolló en ratones modificados genéticamente deficientes en Rcan1, donde se demuestra la resistencia al desarrollo de aneurismas que la ausencia de este gen confiere. También se han utilizado abordajes basados en terapia génica mediante vectores lentivirales que codifican para péptidos inhibidores de la ruta de Calcineurina y cuya inyección en animales de experimentación les protege del desarrollo de aneurisma aórtico abdominal.  Una línea de trabajo de investigación de este grupo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares consiste en la búsqueda de inhibidores farmacológicos de RCAN1. Redondo además presentará la gran potencialidad de estos inhibidores para la revascularización de las arterias coronarias y periféricas en la cardiopatía isquémica y la arteriopatía periférica.  

Foto: Investigadores de la RIC: Francisco Nistal, Juan Miguel Redondo, J.L. Martin-Ventura, Cristina Rodríguez Sinovas.

 

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